專利名稱：前列腺素組合物和治療男性勃起機(jī)能障礙的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適于治療勃起機(jī)能障礙的組合物和方法，并且更具體地涉及適于對病人舟狀窩進(jìn)行舟狀骨內(nèi)給藥的方法和藥物組合物。
背景技術(shù)：
術(shù)語″陽萎″用于表征男性無力達(dá)到和保持進(jìn)行滿意性交的陰莖充分勃起。術(shù)語″勃起功能障礙″被建議作為更準(zhǔn)確的術(shù)語″表示男性無力完成陰莖勃起，這一作為整個(gè)男性性功能多層面方法的部分?！錎roller，M.J.等.Impotence.Consensus Development Conference Statement，National Institutes of Health(1993)。
勃起功能障礙產(chǎn)生的原因可能是心理原因(心理性勃起功能障礙)或者器官原因或者兩者皆有。器官原因包括生理學(xué)、神經(jīng)、血管和激素病理學(xué)或者它們的組合。
勃起的正常生理學(xué)包括向確定肌肉發(fā)信號松弛的神經(jīng)沖動(dòng)。這些肌肉，緊縮時(shí)，限制陰莖內(nèi)流經(jīng)動(dòng)脈的血流。松弛時(shí)，肌肉允許血流顯著增加。增加的血流以血使陰莖內(nèi)三組勃起組織充血，陰莖松弛減少。陰莖充血的勃起組織和肌肉結(jié)構(gòu)壓低鄰近的血管，限制血液流出陰莖。對血液流出陰莖的限制增加和維持了勃起。
一些激素的不足，例如睪丸激素，或者其它類激素的上升，例如催乳激素，都能夠引起勃起功能障礙。許多藥物，如利尿劑、抗高血壓藥、抗驚厥藥、麻醉藥、酒精和治療精神病的藥物，其副作用可能引起勃起功能障礙。Murray，F(xiàn).T.等.Amer.J.Medical Sci.30999-109(1995)。
神經(jīng)和血管的損傷也能夠提供勃起功能障礙的器官原因。病變包括幾方面。例如，引起神經(jīng)和血管損傷的糖尿病，能夠引起勃起功能障礙。顯著百分比的糖尿病人會(huì)患勃起功能障礙。
建議治療勃起功能障礙的方法包括外部設(shè)備、性治療、內(nèi)部假體的外科移植、藥物直接注射入陰莖和局部應(yīng)用的藥療法。這些方法中沒有一項(xiàng)是完全有效的。
外部設(shè)備包括壓脈器(參見美國專利No.2,818,855)和外部應(yīng)用的真空勃起助具。雖然一些臨床醫(yī)生認(rèn)為外部作用的勃起助具是治療的首選，一些病人不愿使用這類設(shè)備。O’Keefe，M.，等.Medical Clinics ofNorth America 79415-434(1995)。
最初Masters和Johnson發(fā)現(xiàn)癥狀性治療是有效的，但是后來的研究并未顯示為給人印象深刻的結(jié)果。弗洛伊德療法未顯示出是病人有吸引力的選擇。Vickers，M.A.，等.J.Urology 1491258-1261(1993)。
外科移植的機(jī)械器具，例如鉸鏈或?qū)嵭陌艉统錃獾摹椈沈?qū)動(dòng)或者水壓假體已經(jīng)使用了一些時(shí)間。
LaTorre等的美國專利4127118教導(dǎo)了勃起實(shí)現(xiàn)和增強(qiáng)藥物的給藥方法。這項(xiàng)專利教導(dǎo)了通過對陰莖注射適當(dāng)?shù)难軘U(kuò)張劑，尤其是實(shí)現(xiàn)和增強(qiáng)勃起的類腎上腺素阻斷劑或平滑肌松弛劑，治療男性陽萎的方法。
更近的是，Voss等的美國專利4,801,587教導(dǎo)了使用軟膏緩解陽萎的應(yīng)用。該軟膏包括血管擴(kuò)張劑罌粟堿、肼苯噠嗪(hydralazine)、硝普酸鈉、苯氧苯扎明或者酚妥拉明和有助于原始藥劑經(jīng)皮膚吸收的載體。El-Rashidy的美國專利No.5,256,652教導(dǎo)了血管擴(kuò)張劑含水局部組合物的使用，例如罌粟堿和羥丙基-β-環(huán)糊精。
前列腺素E1是前列腺烷酸，即20-碳原子脂肪酸的衍生物，化學(xué)式如下表示 并且商業(yè)上可得到，例如Chinoin Pharmaceutical and Chemical WorksLtd.(Budapest，Hungary)的名為″前列地爾USP″，Phamacia & Upjohn的名為″Caverject″和Upjohn Company(Kalamazoo，Michigan)的名為″Prostin VR″。
前列腺素E1是用于維持開放血管的血管擴(kuò)張劑，因此用于其它的小病中治療外周血管疾病。人們很久以前已經(jīng)意識到前列腺素E1經(jīng)表皮輸送的潛在優(yōu)點(diǎn)的同時(shí)，但發(fā)展適于前列腺素輸送的局部組合物的在先努力并不是完全成功的。
在一種商業(yè)上可利用的形式(MUSE，Vivus，Menlo Park CA)，前列地爾采用具有3.2cm長和3.5mm直徑空管的施藥器對置于尿道的小球給藥(Padma-Nathan，H.，等，N.Engl.J.Med.，3361-7(1997)，尤其參見

圖1)。在Padma-Nathan等研究的家庭治療部分，接受MUSE病人的32.7％(給藥的10.8％)抱怨陰莖疼痛，5.1％經(jīng)歷較小的尿道損傷，而接受安慰劑治療的病人的對照比例分別是3.3％和1.0％。這些副作用發(fā)生的報(bào)道頻率在隨后的研究中已經(jīng)改變MUSE在7-23.6％的給藥中，產(chǎn)生陰莖疼痛，而安慰劑對照比例是1.7％，4.8％的病人匯報(bào)較小的尿道出血(Peterson，C.A.，等，J.Urol.，1591523-1528(1998))。對歐洲人群的研究中，31％MUSE病人報(bào)告陰莖疼痛或燒灼感，4.8％報(bào)告尿道出血，2.9％報(bào)告嚴(yán)重的睪丸疼痛(Porst，H.，Int.J.Impot.Res.，9187-192(1997))。病人對MUSE治療起反應(yīng)的百分比，其定義為具有至少一種被認(rèn)為充分適于性交的勃起，是43％(Porst，1997)，65.9％(Padma Nathan等，1997)和70.5％(Peterson等，1998)，盡管出版的編輯評語已經(jīng)建議后兩項(xiàng)研究病人起反應(yīng)的百分比更恰當(dāng)?shù)貓?bào)道為30-40％(Benson，G.，.J.Urol.，1591527-1528(1998)。
尤其，目前尚無使用時(shí)不需要如貼、粘合帶等支承裝置的局部半固體制劑的商業(yè)來源。例如，Wendel等的美國專利No.5,380,760所涉及到包括聚異丁烯壓敏膠粘片的前列腺素局部制劑。
大多數(shù)藥物的單獨(dú)作用，包括前列腺素制劑，不會(huì)充分地滲入皮膚以提供與其它藥物輸送途徑所得的相當(dāng)?shù)乃幬餄舛人健榱丝朔@個(gè)問題，局部藥物制劑通常包括皮膚滲透增強(qiáng)劑。皮膚滲透增強(qiáng)劑也可稱為吸收增強(qiáng)劑、促進(jìn)劑、助劑、增溶劑、吸附作用促進(jìn)劑，等。無論名字如何，這類試劑有助于改善藥物經(jīng)過皮膚的吸收。理想的滲透增強(qiáng)劑不僅增強(qiáng)藥物經(jīng)過皮膚的流動(dòng)，而且穿透皮膚時(shí)不會(huì)刺激、致敏和損傷皮膚。此外，理想的滲透增強(qiáng)劑不會(huì)對可利用劑型(例如膏或凝膠)的物理性質(zhì)，或者對局部組合物的美容質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。
人們評估了大量化合物在增強(qiáng)藥物經(jīng)過皮膚滲透速率中的效果。參見，例如，Percutaneous Penetration Enhancers，Maibach H.I.andSmith H.E.(eds.)，CRC Press，Inc.，Boca Raton，F(xiàn).L.(1995)，其綜述了各種皮膚滲透增強(qiáng)劑的用途和試驗(yàn)，以及Büyüktimkin等，Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement inTransdermal and Topical Drug Delivery Systems，Gosh T.K.，PfisterW.R.，Yum S.I.(Eds.)，Interpharm Press Inc.，Buffalo Grove，I.L.(1997)。
人們并未識別出完全良好的前列腺素E1局部或透膜制劑，且這類制劑在商業(yè)上不可獲得。不幸的是，前列腺素E1通過重整和其它反應(yīng)易于轉(zhuǎn)化。這種相對不穩(wěn)定性使人們對配制適于舟狀骨內(nèi)輸送的組合物的努力復(fù)雜化。
本發(fā)明通過提供一種適于舟狀骨內(nèi)輸送的方法和組合物解決這些問題，該組合物是半固體、抗分離和化學(xué)穩(wěn)定的組合物，適于血管擴(kuò)張劑(優(yōu)選前列腺素E1)較快和持續(xù)的輸送。
發(fā)明概述本發(fā)明通過向哺乳動(dòng)物陰莖舟狀骨內(nèi)施用藥物組合物，提供適于勃起功能障礙治療的方法和組合物。
本發(fā)明提供治療勃起功能障礙的方法，其包括在病人的舟狀窩內(nèi)放置誘導(dǎo)勃起有效量的前列腺素E1半固體稠度組合物的步驟。這種組合物包括血管擴(kuò)張劑(優(yōu)選前列腺素E1)，滲透增強(qiáng)劑，多糖樹膠，親脂性化合物和酸性緩沖體系。滲透增強(qiáng)劑是烷基-2-(N，N-二取代氨基)-鏈烷酸酯，(N，N-二取代氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯，或其混合物。親脂性化合物可為脂族C1至C8醇，脂族C2至C30酯，脂族C8至C30酯或其混合物。該組合物包括能夠?yàn)樗鼋M合物提供約3至約7.4范圍的緩沖pH值的緩沖體系。
本發(fā)明血管擴(kuò)張劑組合物的舟狀骨內(nèi)給藥，即在舟狀窩內(nèi)給藥，具有大量優(yōu)于在陰莖皮膚表面放置這些組合物或者在更多鄰近的尿道″海綿體部″部分內(nèi)放置組合物的優(yōu)點(diǎn)。舟狀窩是天然展開的腔，恰好適合于接受和保留半固體藥劑。半固體藥劑，例如本發(fā)明的組合物，放置于窩內(nèi)時(shí)，對在該腔、口和尿道的狹窄出口流動(dòng)具有較高的阻抗。流動(dòng)的阻抗與信道橫截面積和信道長度的乘積成比例。
舟狀窩的襯是非角質(zhì)化層狀的鱗片狀扁平上皮，因此，與陰莖外表面皮膚的角質(zhì)化上皮相比，具有增強(qiáng)的可滲透性。
使用在舟狀窩的解剖學(xué)界限內(nèi)結(jié)束的具有尖端的短施藥器，與使用較長的施藥器穿線幾個(gè)厘米直至(或接近)進(jìn)入陰莖尿道本體相比，前者侵襲性較小。優(yōu)選地，施藥器包括含誘導(dǎo)勃起量的前列腺素E1組合物的半固體貯器。更優(yōu)選地，施藥器是一次使用器械，并含有單次量的前列腺素E1組合物。施藥器通常與指示說明一起包裝以便使用，指示說明位于以下的全部或某些上在包裝施藥器的包裝物上，在包裝插入物和在施藥器本身的外表面上。
舟狀窩內(nèi)高含量糖原和菌落導(dǎo)致腔內(nèi)天然較低的pH值，這樣使得提供高溶解性前列腺素E1的較低pH的組合物能夠更容易地被忍受，不會(huì)過度刺激組織。
與尿道本體鄰近部分海綿體區(qū)域相比，舟狀窩也是免疫學(xué)上更受保護(hù)的位置。在舟狀窩解剖學(xué)界限內(nèi)放置施藥器的尖端，如此減少了人工轉(zhuǎn)運(yùn)污染物引起的疾病繞過天然障礙的風(fēng)險(xiǎn)，例如，從陰莖表面直接進(jìn)入尿道本體。
適于舟狀骨內(nèi)施用的藥物組合物包括前列腺素E1、滲透增強(qiáng)劑、多糖樹膠、親脂性化合物和酸性緩沖體系。滲透增強(qiáng)劑是烷基-2-(N，N二取代氨基)-鏈烷酸酯，(N，N-二取代氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯，或其混合物。親脂性化合物是脂族C1至C8醇，脂族C8至C30酯或其混合物。該組合物包括能夠?yàn)樗鼋M合物提供約3至約7.4范圍的緩沖pH值的緩沖體系。如果需要的話，也可含有穩(wěn)定劑、防腐劑和乳化劑。
本發(fā)明的組合物可采用適于舟狀骨內(nèi)施用的半固體形式。在作為舟狀骨內(nèi)藥劑的用途中，這些組合物顯示較高的前列腺素滲透性和生物可利用率，而不需要浪費(fèi)的過載的前列腺素濃度。該組合物進(jìn)一步顯示出局部組織刺激、致敏性和損傷減少。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該組合物采用適當(dāng)?shù)膯蝿┝渴┧幤鬏斔椭林蹱罡C。
由本說明書和附上的權(quán)利要求書，本發(fā)明其它的和進(jìn)一步的目標(biāo)、目的、特征、優(yōu)點(diǎn)、實(shí)施方案等對于本領(lǐng)域那些熟練人員是明顯的。
附圖簡要說明在附圖中，圖1是人類陰莖縱切面視圖的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)圖；圖2是人類陰莖遠(yuǎn)側(cè)部縱切面視圖的解剖學(xué)詳圖；圖3是根據(jù)本發(fā)明制備的七種前列腺素E1組合物穿透脫落蛇皮時(shí)前列腺素E1累積滲透量的曲線圖；和圖4是根據(jù)本發(fā)明制備的兩種前列腺素E1組合物和兩種對照物穿透脫落蛇皮時(shí)前列腺素E1累積滲透量的比較曲線圖。
優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)說明人們意想不到地發(fā)現(xiàn)適于治療勃起功能障礙的半固體前列腺素E1組合物可有益地置于直接鄰近于陰莖口、舟狀窩的自然擴(kuò)展的腔內(nèi)。
舟狀窩適于施用藥物組合物的理想部位是有限的。這種腔內(nèi)的襯是非角質(zhì)化層狀的鱗片狀扁平上皮，因此區(qū)分于覆蓋于龜頭和剩余陰莖的表皮以及尿道本身襯里的層化柱狀上皮。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明組合物的舟狀窩給藥具有意想不到的高效和局部副作用的低發(fā)生率。
舟狀窩具有適于藥物組合物施用和保留的天然腔。半固體藥劑，例如本發(fā)明的組合物，當(dāng)置于窩內(nèi)時(shí)具有更高的對在該腔、該口和尿道的狹窄出口流動(dòng)的阻抗。因此，適當(dāng)選定粘度的半固體藥劑自然地留存于窩內(nèi)，促進(jìn)如血管擴(kuò)張劑的活性劑的吸收。
舟狀窩是保護(hù)身體抗感染的天然防御系統(tǒng)的一部分。與陰莖尿道本體鄰近部分海綿體部區(qū)域相比，舟狀窩是免疫學(xué)上更受保護(hù)的部位。在舟狀窩解剖學(xué)界限內(nèi)放置半固體藥劑，如此減少了人工轉(zhuǎn)運(yùn)污染物引起的疾病繞過天然障礙的風(fēng)險(xiǎn)，例如，從陰莖表面直接進(jìn)入陰莖尿道本身。如上所述，舟狀窩自然支持保持酸性pH的菌落。
參照圖1，圖解說明了人類陰莖的基本結(jié)構(gòu)。舟狀窩110是男性尿道內(nèi)腔天然擴(kuò)大處，其遠(yuǎn)側(cè)延伸至尿道口128，近側(cè)至尿道112的懸垂區(qū)(術(shù)語亦為尿道的″海綿體部″區(qū)域)，即通過海綿體134的尿道部分。球形尿道114接近尿道的懸垂區(qū)，并且通過球海綿體肌140。更近處，可見尿道球腺(Cowper氏腺)尿道壁口148。更近處，尿道穿過前列腺160，這里射精管156和前列腺囊158在尿道壁中是可見的。
參照圖2，圖解說明了舟狀窩110的詳細(xì)結(jié)構(gòu)。尿道口128的外孔是舟狀窩遠(yuǎn)側(cè)界限。龜頭外皮由角質(zhì)化層狀鱗片狀扁平上皮186覆蓋(Pudney，J.，and Anderson，D.J.，(1995)Immunobiology of the humanpenile urethra，Amer.J.Path.，147155-165)，它在近側(cè)由明顯的過渡(虛線)區(qū)別于不含糖原的非角質(zhì)化層狀鱗片狀扁平上皮184(這是遠(yuǎn)側(cè)舟狀窩襯的特征)。
舟狀窩近側(cè)加寬，襯變?yōu)榫哂刑窃姆墙琴|(zhì)化層狀鱗片狀扁平上皮182。此區(qū)域內(nèi)的糖原供養(yǎng)降低該區(qū)pH的菌落，并且有助于抗感染的天然防御。Holstein，A.F.，等，(1991)Different epithelia in the distalhuman male urethra，Cell Tiss.Res.26423-32。含糖原的非角質(zhì)化層狀鱗片狀扁平上皮受激素控制，在增長的雌激素水平的程度內(nèi)增加。(Holstein，等，1991.近身體側(cè)舟狀窩寬度變窄，襯為層狀柱狀上皮180。
本發(fā)明的方法也提供相對非侵襲性的施藥器。當(dāng)用于在舟狀窩內(nèi)放置誘導(dǎo)勃起有效量的前列腺素E1組合物時(shí)，施藥器的尖端伸展不超出舟狀窩解剖學(xué)界限。優(yōu)選地，施藥器的尖端不會(huì)伸入陰莖超過開口兩個(gè)厘米，更優(yōu)選只有約2厘米，最優(yōu)選只有約0.5厘米。優(yōu)選地，施藥器含有包括含誘導(dǎo)勃起有效量半固體組合物的存儲(chǔ)器，該半固體組合物含至少一種血管擴(kuò)張劑，優(yōu)選前列腺素E1組合物。更優(yōu)選地，施藥器是一次使用裝置，并且包含單次量的半固體血管擴(kuò)張劑組合物。施藥器通常與指示說明包裝以便使用，說明位于以下的全部或某些上在含施藥器的包裝上，在包裝插入物和在施藥器本身的外表面上。
本發(fā)明的組合物包括至少一種血管擴(kuò)張劑，優(yōu)選前列腺素E1，烷基(N，N-二取代氨基)酯，多糖樹膠，親脂性化合物，和酸性緩沖體系。
適當(dāng)?shù)难芑钚詣┌ǖ幌抻谙跛猁}，例如硝化甘油、二硝酸異山梨醇酯、四硝酸赤蘚醇酯、硝酸戊酯、硝普酸鈉、嗎多明(molsidomine)、linsidomine chlorhydrate(″SIN-1″)和S-亞硝基-N-乙?；?d，l-青霉胺(″SNAP″)；氨基酸，例如L-精氨酸；長效和短效α-阻滯劑，例如苯氧苯扎明(phenoxybenzamine)、地苯那明(dibenamine)、多沙唑嗪(doxazosin)、特拉唑嗪(terazosin)、酚妥拉明(phentolamine)、托拉佐林(tolazoline)、哌唑嗪(prazosin)、曲馬唑嗪(trimazosin)、阿夫唑嗪(alfuzosin)、坦索羅辛(tamsulosin)和吲哚拉明(indoramin)；血管舒張的天然草藥組合物和其生物活性提取物，例如gosyajinki-gan，Saturejaobovata，白花前胡(bai-hua qian-hu)，lipotab，saibokuto，長春西汀(vinpocetine)，銀杏(Gingko biloba)，虎耳(bacopa)，絞股藍(lán)(Gynostemma pentaphyllum)，gypenosides，吳茱萸(Evocia rutaecarpa)，吳茱萸次堿(rutaecarpine)，去氫吳茱萸堿(dehydroevodiamine)，丹參(dan-shen)，丹參根(salviae miltiorrhizae radix)，shosaikoto，大棗(Zizyphi fructus)，人參(ginseng)以及它們的混合物(美國專利6,007,824)；麥角(ergot)生物堿類，如麥角胺(ergotamine)和麥角胺類似物，例如，乙酰二氫麥角胺(acetergamine)，溴麥角林(brazergoline)，溴麥角脲(bromerguride)，氰麥角林(cianergoline)，delorgotrile，disulergine，麥角新堿馬來酸鹽(ergonovine maleate)，麥角胺酒石酸鹽(ergotamine tartrate)，乙舒麥角(etisulergine)，麥角腈(lergotrile)，麥角酸二乙胺(lysergide)，美舒麥角(mesulergine)，甲麥角林(metergoline)，甲基麥角胺(metergotamine)，尼麥角林(nicergoline)，培高利特(pergolide)，普羅麥角(propisergide)，丙麥角脲(proterguride)和特麥角脲(terguride)；抗高血壓藥劑，如二氮嗪(diazoxide)，肼苯噠嗪(hydralazine)和米諾地爾(minoxidil)；血管擴(kuò)張劑，例如尼莫地平(nimodepine)，吡那地爾(pinacidil)，環(huán)扁桃酸酯(cyclandelate)，雙嘧達(dá)莫(dipyridamole)和異克舒令(isoxsuprine)；鹽酸氯丙嗪(chlorpromazine)；氟哌啶醇(haloperidol)；育亨賓(yohimbine)；曲唑酮(trazodone)；天然產(chǎn)生的前列腺素，例如PGE1，PGA1，PGB1，PGF1α，19-羥基-PGA1，19-羥基-PGB1，PGE2，PGA2，PGB2，19-羥基-PGA2，19-羥基-PGB2，PGE3，PGF3α；天然前列腺素半合成或合成衍生物，包括卡前列素氨基丁三醇(carboprost tromethamine)，地諾前列素氨基丁三醇，地諾前列酮，脂前列腺素(lipoprost)，吉美前列素(gemeprost)，甲烯前列素(metenoprost)，硫前列酮(sulprostone)和噻前列素(tiaprost)；和血管活性腸肽。哌唑嗪，前列腺素E1和前列腺素E2是特別優(yōu)選的與本方法聯(lián)合使用的血管活性劑。另外，兩種或多種血管活性劑的同時(shí)給藥是值得要的，并且在某些情形下顯示協(xié)同作用。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)哌唑嗪和前列腺素E1的組合在這點(diǎn)上是特別有益的；后一藥物顯示出起到哌唑嗪滲透增強(qiáng)劑的作用，即它增加了哌唑嗪經(jīng)皮膚或粘膜組織滲透性和進(jìn)入血流的速率。
前列腺素E1對本領(lǐng)域熟練人員是公知的。它的藥理學(xué)活性、副作用和正常的劑量范圍可以參考各種參考文獻(xiàn)。參見，例如，Physician’s DeskReference，51st Ed.(1997)，The Merck Tndex，12th Ed.，Merck & Co.，N.J.(1996)，和Martindale The Extra Pharmacopoeia，28th Ed.，London，The Pharmaceutical Press(1982)。前列腺素E1以及其它本文參考的化合物包括藥學(xué)上可接受的的衍生物，其中包含其生理學(xué)上兼容的鹽和酯衍生物。
本發(fā)明的藥物組合物中前列腺素E1的數(shù)量是治療有效量，并且根據(jù)預(yù)期的劑量、劑型(例如，栓劑或局部)，和使用的前列腺素E1的具體形式作必要地變化。本文一般使用的術(shù)語″前列腺素″指前列腺素游離酸和其藥學(xué)上可接受的衍生物，包括PGE1，藥學(xué)上可接受的鹽和其低級烷基酯(本文使用的術(shù)語″低級烷基″意指含有一至四個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基)。以組合物的總重為基準(zhǔn)，這種組合物一般包含百分之0.001至百分之1之間的前列腺素E1，通常含百分之0.05至百分之1之間的前列腺素E1，優(yōu)選百分之0.1至百分之0.5。
本發(fā)明一個(gè)重要方面是滲透增強(qiáng)劑。滲透增強(qiáng)劑是烷基-2-(N，N-二取代氨基)-鏈烷酸酯，(N，N-二取代氨基)鏈烷醇鏈烷酸酯，或其混合物。為便于參考，烷基-2-(N，N-二取代氨基)-鏈烷酸酯和(N，N-二取代氨基)鏈烷醇鏈烷酸酯組合成組，標(biāo)以標(biāo)簽烷基(N，N-二取代氨基)酯。
適于本發(fā)明的烷基-2-(N，N-二取代氨基)鏈烷酸酯如下所示 其中n是約4至約18范圍內(nèi)的整數(shù)；R是包括氫、C1至C7烷基、芐基和苯基的組的成員；R1和R2是包括氫和C1至C7烷基的組的成員；R3和R4是包括氫、甲基和乙基的組的成員。
優(yōu)選的烷基(N，N-二取代氨基)鏈烷酸酯是C4至C18烷基(N，N-二取代氨基)-乙酸酯和C4至C18烷基(N，N-二取代氨基)-丙酸酯和其藥學(xué)上可接受的鹽和衍生物。示范性的特殊的烷基-2-(N，N-二取代氨基)-鏈烷酸酯包括2-(N，N-二甲氨基)-丙酸十二烷基酯(DDAIP)； 和2-(N，N-二甲氨基)-乙酸十二烷基酯(DDAA)； 烷基-2-(N，N-二取代氨基)鏈烷酸酯是已知的。例如，2-(N，N-二甲氨基)-丙酸十二烷基酯(DDAIP)得自Steroids，Ltd.(Chicago，IL)。此外，如Wong等的美國專利4980378介紹，烷基-2-(N，N-二取代氨基)-鏈烷酸酯可由更易得到的化合物合成，在此以并非不一致的程度內(nèi)并入本文以作參考。如其介紹，烷基-2-(N，N-二取代氨基)-鏈烷酸酯易于經(jīng)兩步合成而制備。在第一步中，長鏈烷基氯代乙酸酯典型地在適當(dāng)?shù)娜軇?如氯仿)中，通過相應(yīng)的長鏈烷醇與氯甲酸甲酰氯等在存在適當(dāng)?shù)膲A(如三乙胺)的條件下反應(yīng)制備。反應(yīng)描述如下 其中R，R3，R4和n如上定義。反應(yīng)溫度選自約10攝氏度至約200攝氏度或者回流溫度，優(yōu)選為室溫。溶劑的使用是可選擇的。如果選擇溶劑，可以選擇寬范圍的有機(jī)溶劑。堿的選擇同樣不是必要的。優(yōu)選的堿包括叔胺，例如三乙胺、吡啶等。反應(yīng)時(shí)間一般從約一小時(shí)至三天。
在第二步中，長鏈烷基氯代乙酸酯與適當(dāng)?shù)陌犯鶕?jù)如下方案縮合 其中n，R，R1，R2，R3和R4如先前定義。
過量的胺反應(yīng)物一般用作堿，反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇?如醚)中方便地實(shí)施。第二步優(yōu)選在室溫下進(jìn)行，盡管溫度會(huì)變化。反應(yīng)時(shí)間通常從約1小時(shí)變化至幾天。可以采用常規(guī)的純化技術(shù)，很容易得到用于藥物化合物的酯。適當(dāng)?shù)?N，N-二取代氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯通過以下化學(xué)式表示 其中n是約5至約18范圍內(nèi)的整數(shù)；y是0至約5范圍內(nèi)的整數(shù)；R1，R2，R3，R4，R5，R6，和R7是包括氫、C1至C8烷基和C1至C8芳基的組的成員；R8是包括氫、羥基、C1至C8烷基和C1至C8芳基的組的成員。
優(yōu)選的(N，N-二取代氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯是C5至C18羧酸酯和其藥學(xué)上可接受的鹽。示范性特殊的(N，N-二取代氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯包括1-(N，N-二甲氨基)-2-月桂酸丙醇酯(DAIPD)； 1-(N，N-二甲氨基)-2-肉豆蔻酸丙醇酯(DAIPM)； 1-(N，N-二甲氨基)-2-油酸丙酯(DAIPO)；
(N，N-二取代氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯易于通過相應(yīng)的氨基鏈炔醇(aminoalkinol)和月桂酰氯在三乙胺存在的條件下反應(yīng)制備。例如氯仿的溶劑是可選擇的，但是優(yōu)選有溶劑。例如在氯仿中在三乙胺存在的條件下1-(N，N-二甲氨基)-2-丙醇可與月桂酰氯反應(yīng)生成1-(N，N-二甲氨基)-2-月桂酸丙酯(DAIPD)。
在適當(dāng)?shù)倪m于本發(fā)明的滲透增強(qiáng)劑中，DDAIP一般是優(yōu)選的。
滲透增強(qiáng)劑以足以增強(qiáng)前列腺素E1的滲透的量存在。具體量根據(jù)預(yù)期的輸送速率和使用的前列腺素E1具體劑型必要變化。
一般地，以組合物的總重為基準(zhǔn)，這種量從約百分之0.5變至約百分之10。優(yōu)選地，滲透增強(qiáng)劑約是組合物重量的百分之5。
天然和改性的多糖樹膠也是本組合物的重要組分。適當(dāng)?shù)拇硇缘臉淠z是天然和改性的半乳甘露聚糖樹膠類。半乳甘露聚糖樹膠是含D-半乳糖和D-甘露糖單元的糖類聚合物，或者這類聚合物的其它衍生物。半乳甘露聚糖樹膠的存在數(shù)量較大，它們在組合物中的變化取決于它們的起源。半乳甘露聚糖樹膠特征在于(1→4)連接為直鏈結(jié)構(gòu)的β-D-吡喃甘露糖基單元。和主鏈(1→6)連接的單一成員α-D-吡喃甘露糖基(manopyranosyl)單元作為側(cè)鏈存在。半乳甘露聚糖樹膠包括瓜爾膠，其是兩種豆科植物Cyamposis tetragonalobus和psoraloids之一的種子的粉碎胚乳，和刺槐豆膠，其發(fā)現(xiàn)于刺槐種子胚乳(ceratonia siliqua)中。本發(fā)明優(yōu)選刺槐豆膠。
恰當(dāng)?shù)母男远嗵菢淠z包括天然或取代的多糖樹膠的醚，例如羧甲基醚、乙二醇醚和丙二醇醚。示范性取代的多糖樹膠是甲基纖維素。
其它合適的代表性樹膠包括瓊脂膠、角叉菜膠、闊葉榆綠木膠(ghattigum)、刺梧桐膠(karaya gum)、鼠李糖膠(rhamsan gum)和黃原膠(xanthangum)。本發(fā)明的組合物可包含各種樹膠的混合物，或者樹膠和酸性聚合物的混合物。
樹膠，特別是半乳甘露聚糖樹膠，是已知的材料。參見，例如，Industrial GumsPolysaccharides & Their Derivatives，Whistler R.L.and BeMiller J.N.(eds.)，3rd Ed.Academic Press(1992)andDavidson R.L.，Handbook of Water-Soluble Gums & Resins，McGraw-Hill，Inc.，N.Y.(1980)。大部分多糖樹膠各種形式是商業(yè)上可得到的，一般是粉劑，并且備用于食品和局部組合物。例如，粉劑刺槐豆膠得自Tic Gums Inc.(Belcam，MD)。
當(dāng)存在多糖樹膠時(shí)，以組合物總重為基準(zhǔn)，它的含量是約百分之0.1至約百分之5，優(yōu)選的范圍是百分之0.5至百分之3。在一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，含有重量百分比為百分之2.5的多糖樹膠。以下實(shí)施例給出了作例證的組合物。
多糖樹膠可選擇的替換物是聚丙烯酸聚合物。通常種類的聚丙烯酸聚合物一般稱為″carbomer″?？ú?Carbomer)是與聚烯基聚醚輕度交聯(lián)的聚丙烯酸聚合物。商業(yè)上得自B.F.Goodrich Company(Akron，Ohio)，名為″CARBOPOLTM″。特別優(yōu)選種類的卡波姆稱為″CARBOPOL 940″。
其它適用于實(shí)踐本發(fā)明的聚丙烯酸聚合物是商業(yè)上可得到的名為″PemulenTM″(B.F.Goodrich Company)和″POLYCARBOPHILTM″(A.H.Robbins，Richmond，VA)之類。PemulenTM聚合物是C10至C30烷基丙烯酸酯和一個(gè)或多個(gè)丙烯酸、甲基丙烯酸單體或者與蔗糖烯丙醚或季戊四醇烯丙醚交聯(lián)的簡單酯的共聚物。POLYCARBOPHILTM增強(qiáng)劑是與二乙烯基二醇交聯(lián)的聚丙烯酸。
含聚丙烯酸聚合物處，以組合物總重為基準(zhǔn)，它們含量是組合物的約百分之0.5至約百分之5。
本發(fā)明另一重要的方面是親脂性化合物。一項(xiàng)實(shí)施方案中，本文使用的親脂性化合物指既親脂又親水的試劑。C1至C8脂族醇、C2至C30脂族酯和其混合物可用作親脂性化合物。作例證的適合的醇是乙醇、n-丙醇和異丙醇。適當(dāng)?shù)孽ナ且宜嵋阴?、乙酸丁酯、月桂酸乙酯、丙酸甲酯、肉豆蔻酸異丙酯和棕櫚酸異丙酯。如本文使用的，術(shù)語″脂族醇″包括多元醇，例如甘油、丙二醇和聚乙二醇。醇和酯的混合物是優(yōu)選的，尤其，乙醇和月桂酸肉豆蔻酸乙酯的混合物是優(yōu)選的。
一項(xiàng)實(shí)施方案中，C2至C30脂族酯和它們包括含C8至C30脂族甘油酯的親脂性化合物的混合物，所述C8至C30脂族甘油酯選自含甘油單酯、甘油二酯、甘油三酯及其混合物。合適的脂族酯包括飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸的甘油酯及其混合物。合適的飽和脂肪酸包括己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸和木蠟酸。合適的不飽和脂肪酸包括油酸、亞油酸和亞麻酸。合適的甘油酯包括單油酸甘油酯、三油酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯，和三硬脂酸甘油酯，優(yōu)選三肉豆蔻酸甘油酯。
親脂性化合物的濃度需要根據(jù)其它因素必要地變化，例如預(yù)期的半固體稠度和預(yù)期的皮膚滲透促進(jìn)作用。適當(dāng)?shù)挠H脂性化合物濃度以組合物的總重為基準(zhǔn)，以重量計(jì)是百分之0.5至百分之40。優(yōu)選的局部組合物，以組合物的總重為基準(zhǔn)，以重量計(jì)包含百分之7至百分之40的親脂性化合物。采用脂族醇和脂族酯混合物時(shí)，醇的適當(dāng)量是百分之0.5至百分之10。一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，醇用量是百分之5至百分之15，而脂族酯的用量是百分之2至百分之15(也以組合物的總重為基準(zhǔn))。另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，醇用量是百分之0.5至百分之10，而脂族酯的用量是0至百分之10(也基于組合物的總重)。
本發(fā)明一種可選擇的，但是優(yōu)選的組分是乳化劑。盡管不是決定性因素，適當(dāng)?shù)娜榛瘎┮话銜?huì)顯示大于10的親水-親脂平衡值。蔗糖酯，特別是蔗糖硬脂酸酯，可用作適于本發(fā)明局部組合物的乳化劑。蔗糖硬脂酸酯是公知的乳化劑，可以從許多商業(yè)來源得到。當(dāng)使用乳化劑時(shí)，以組合物的總重為基準(zhǔn)，蔗糖硬脂酸酯含量接近約2百分比是優(yōu)選的。蔗糖硬脂酸酯乳化劑的優(yōu)選量也可表示為乳化劑與多糖樹膠的重量比。乳化劑與多糖樹膠1至6的比例是優(yōu)選的，1至4的比例是最優(yōu)選的，可以產(chǎn)生預(yù)期的半固體稠度和分層阻力。
其它亦適合的乳化劑包括聚氧化乙烯脫水山梨醇酯、長鏈醇(優(yōu)選鯨蠟硬脂醇(cetostearyl alcohol))和脂肪酸甘油酯。適當(dāng)?shù)木垩趸蚁┟撍嚼娲减グ▎卧鹿鹚狨?Tween20，Span20) 單棕櫚酸甘油酯(Tween40)，單硬脂酸酯(Tween60)，和單油酸酯(Tween80)和它們的混合物。優(yōu)選的脂肪酸甘油酯包括單油酸甘油酯、三油酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯和三硬脂酸甘油酯。
本發(fā)明包括酸緩沖體系。酸緩沖體系有助于維持或緩沖組合物的pH在預(yù)期的范圍內(nèi)。本文使用的術(shù)語″緩沖體系″或″緩沖劑″指溶質(zhì)試劑或試劑，當(dāng)它們?nèi)苡谒芤簳r(shí)，能夠穩(wěn)定該溶液，使其當(dāng)加入酸或堿時(shí)pH值(或者氫離子濃度或活度)不發(fā)生大的變化。上述溶質(zhì)試劑或試劑是公知的，用于阻止pH值離開開始時(shí)的緩沖值，使其在上述指定的范圍內(nèi)變化。有無數(shù)適合的緩沖劑，磷酸鉀一水合物對本發(fā)明的組合物具有可靠的作用。
本發(fā)明藥物組合物的最終pH值在生理學(xué)上兼容的范圍內(nèi)變化。必要地，最終pH值不刺激人皮膚。無須違反此限制，需要時(shí)選擇pH值以改善前列腺素E1穩(wěn)定性和調(diào)整稠度。一項(xiàng)實(shí)施方案中，優(yōu)選的pH值是約3.0至約7.4，更優(yōu)選約3.0至約6.5，最優(yōu)選約3.5至約6.0。
組合物中剩余的組分是水，它必需是純化的。以組合物的總重為基準(zhǔn)，組合物含有約百分之50至90的水。水的具體含量并不是決定性的，然而是可調(diào)節(jié)的，以獲得預(yù)期的稠度和/或其它組分的濃度。
此外，如果希望，也可加入已知經(jīng)皮滲透增強(qiáng)劑。作例證的是二甲基亞砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMA)、2-吡咯烷酮、N，N-二乙基-m-甲苯酰胺(DEET)、1-月桂基氮雜環(huán)庚烷-2-酮(AzoneTM，Nelson Research的注冊商標(biāo))、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、氫硫基乙酸鈣、唑烷酮、二氧戊環(huán)衍生物、月桂氮卓酮(laurocapram)衍生物，和大環(huán)增強(qiáng)劑，例如大環(huán)酮。
在不會(huì)過度地限制前列腺素E1皮膚滲透性或抑制預(yù)期的半固體稠度的程度內(nèi)，可以加入前列腺素E1穩(wěn)定劑、著色劑、流變劑和防腐劑。
本發(fā)明半固體藥物組合物預(yù)期的劑型是膏劑、凝膠、軟膏、膠體懸浮液等，也包括但不限制于適用于與皮膚貼和類似裝置使用。
以上列出的組分可以以任意制備含均勻分散在半固體制劑各處的前列腺素E1的穩(wěn)定組合物的順序和方式混合。一種可利用的制備這種組合物的方法，包括在預(yù)混合的水/緩沖溶液中均勻分散多糖樹膠(或丙烯酸)，接著完全均質(zhì)化(即，混合)所得的混合物，它標(biāo)記為″A部分″。含乳化劑時(shí)，它在分散多糖樹膠之前加入水/緩沖溶液?？梢圆捎萌魏芜m當(dāng)方法調(diào)整A部分pH值至預(yù)期水平，例如，加入濃縮的磷酸或氫氧化鈉。
單獨(dú)地，前列腺素E1攪拌溶于本身是醇、酯或酯與醇的混合物的親脂性化合物中。下一步，加入滲透增強(qiáng)劑?；蛘撸?dāng)親脂性化合物包括醇和酯時(shí)，前列腺素E1在加入滲透增強(qiáng)劑之前溶于醇，之后加酯。任何一種情形下，所得的混合物會(huì)標(biāo)記為″B部分″。最后的步驟包括連續(xù)混合下緩慢地加入(例如，滴加)B部分至A部分。
所得的局部組合物，比較時(shí)顯示出以上介紹的有益性能，包括無須藥物過載就具有改善的前列腺素E1滲透性和生物可利用率，減少了皮膚損傷和相關(guān)的炎癥，以及增加了劑型設(shè)計(jì)的靈活性。這些組合物可以用于周邊性血管疾病、男性陽萎和由前列腺素E1治療的其它疾病的長期治療，同時(shí)避免了低生物可利用率和與其它輸送方法有關(guān)的快速化學(xué)分解。本發(fā)明的局部組合物內(nèi)前列腺素E1對病人皮膚的施用允許連續(xù)給予病人預(yù)定量的前列腺素E1并避免了不希望的一次或多次通過注射大劑量給藥產(chǎn)生的作用。通過保持恒定的劑量率，病人靶器官中前列腺素E1水平可更好的維持在最優(yōu)的治療范圍內(nèi)。
一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供含有約百分之0.01至約百分之5的改性多糖樹膠；約百分之0.001至約百分之1的前列腺素，它選自包括PGE1、其藥學(xué)上可接受的鹽、其低級烷基酯和它們的混合物的組；約0.5百分比至約10百分比DDAIP或其鹽；約百分之0.5至約百分之10的低級醇，它選自包括乙醇、丙醇、異丙醇和它們的混合物的組；約百分之0.5至約百分之10的酯，它選自包括月桂酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸異丙酯和它們的混合物；以組合物和酸性緩沖劑的重量為基準(zhǔn)。優(yōu)選地，該組合物亦包括可達(dá)約百分之2的蔗糖硬脂酸酯。
可選擇的組合物也包括可達(dá)約百分之5的乳化劑。優(yōu)選地，這種組合物也包括至多達(dá)約百分之2的乳化劑。適合的乳化劑包括單油酸甘油酯、三油酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯和三硬脂酸甘油酯。優(yōu)選的乳化劑是三肉豆蔻酸甘油酯。
以下實(shí)施例論證了本發(fā)明的實(shí)踐。這些實(shí)施例意圖說明本發(fā)明而不是限制其范圍。不會(huì)負(fù)面影響前列腺素E1效力的治療組合物的變化，對本領(lǐng)域熟練人員是明顯的，并且在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。例如，如著色劑、抗微生物防腐劑、乳化劑、香料、前列腺素E1穩(wěn)定劑等額外的組分可以包含于組合物中，只要所得的組合物保留如上介紹的預(yù)期的性能。含防腐劑時(shí)，它常規(guī)用量是約0.05至約0.30％。適合的防腐劑包括尼泊金甲酯(methylparabens)(甲基PABA)、尼泊金丙酯(propylparabens)(丙基PABA)和丁基羥基甲苯(BHT)。適合的香料和香味劑是本領(lǐng)域已知的；以組合物的總重為基準(zhǔn)，適當(dāng)?shù)南阄秳┛蛇_(dá)約百分之5的桃金娘烯醇，優(yōu)選約百分之2的桃金娘烯醇。如果需要，本發(fā)明組合物也包括小量、約0.01至約4wt％的局部麻醉劑。典型的局部麻醉劑包括利多卡因(lidocaine)、達(dá)克羅寧(dyclonine)、地布卡因(dibucaine)、它們藥學(xué)上可接受的鹽和混合物。一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，以組合物的總重為基準(zhǔn)，局部麻醉劑是約百分之0.5的達(dá)克羅寧。
除非另外指明，每種組合物通過常規(guī)混合分別指明的組分制備。
實(shí)施例1局部前列腺素E1組合物A組合物A制備如下。通過在5份乙醇中溶解0.4份前列腺素E1(前列地爾USP)制備A部分。下一步，5份2-(N，N二甲氨基)-丙酸十二烷基酯混入醇-前列腺素E1溶液，接著加入5份月桂酸乙酯。
從pH5.5的水/緩沖液開始制備B部分。水/緩沖液通過加入充分的磷酸鉀一水合物至純水中制備，生成0.1M溶液。水/緩沖液pH以強(qiáng)堿溶液(1N氫氧化鈉)和強(qiáng)酸(1N磷酸)調(diào)節(jié)至5.5。緩沖液代表總的組合物的80份。
向緩沖液加入0.5份月桂酸乙酯。下一步，刺槐豆膠(粉劑形式)分散入緩沖液并采用均質(zhì)器勻化。下面的表1包含了組分的列表。
所得的組合物是可鋪展的、半固體，適于施用于皮膚，不需要如貼和粘合帶的支承裝置。這種組合物外觀上均勻并且抗分層。
采用脫落的蛇皮作為模型屏障評價(jià)組合物A的皮膚滲透性。脫落蛇皮得自Kansas大學(xué)動(dòng)物護(hù)理機(jī)構(gòu)(Animal Care Unit)。除去頭和尾部分，皮膚隨機(jī)分成試驗(yàn)部分，然后通過浸漬水合。
接著采用Franz-型擴(kuò)散池(表面是1.8cm2)評估樣品。具體地，蛇皮片固定在垂直擴(kuò)散池裝置的接受池上部，其中插入小的磁棒并充滿等滲緩沖劑。在蛇皮片的上方放一蓋層，再放上給樣池。兩池夾緊在一起。將已知量的制劑入在有蓋小瓶(重0.5克)的底部，小瓶正好與給樣池吻合，以保證均勻分布。小瓶放在給樣池中的蛇皮上。為了減少各成分的蒸發(fā)，給樣池和小瓶用防水膠帶輕輕地粘貼在一起。將整個(gè)單元放在攪拌水浴中(32攝氏度)。樣品每小時(shí)從給樣池中抽出，共4小時(shí)，分析前列腺素E1的濃度，濃度的變化說明滲透量。以多個(gè)蛇皮試樣進(jìn)行試驗(yàn)，平均所得的結(jié)果。
為了討論評價(jià)藥物滲透中脫落蛇皮的應(yīng)用，參見Higuchi的美國專利4,771,004，將該專利不矛盾內(nèi)容引入本文作為參考。
4小時(shí)中前列腺素E1以相對恒定的速率迅速地滲透。滲透研究的結(jié)果記載于下表2和圖3。
實(shí)施例2局部前列腺素E1組合物B采用表1所列成分制備組合物B。組合物B比組合物A含有更多的前列腺素E1。盡管增加了藥物用量，組合物B表現(xiàn)出類似的半固體稠度和均勻的外觀。根據(jù)實(shí)施例1所述的方法測定前列腺素E1滲透性。組合物B提供了前列腺素E1的相對迅速恒定的輸送，其結(jié)果列于下表2和圖3中。
實(shí)施例3局部前列腺素E1組合物C采用表1所列成分制備組合物C。組合物C比組合物A或B含有更多的前列腺素E1。增加的藥物用量對于稠度和外觀較少有影響(或者沒有)，實(shí)際上和組合物A或B相當(dāng)。仍然根據(jù)實(shí)施例1所述的方法測定前列腺素E1滲透性。根據(jù)本試驗(yàn)，組合物C也提供了前列腺素E1的相對迅速恒定的輸送，結(jié)果列于下表2和圖3中。
實(shí)施例4局部前列腺素E1組合物D采用表1所列成分制備組合物D。再增加前列腺素E1的含量，實(shí)際上對于良好的稠度和抗分層性并沒有影響。仍然根據(jù)實(shí)施例1所述的方法測定前列腺素E1滲透性。結(jié)果列于下表2和圖3中。
實(shí)施例5局部前列腺素E1組合物E使用表1所列的成分制備組合物E。為了評價(jià)本發(fā)明組合物的重現(xiàn)性，組合物E再采用組合物D的配方。組合物E的良好的半固體稠度和抗分離性實(shí)際上證實(shí)了其重現(xiàn)性。仍然根據(jù)實(shí)施例1所述的方法測定前列腺素E1滲透性。組合物E的前列腺素E1輸送仍然相當(dāng)迅速和恒定，結(jié)果列于以下的表2和圖3中。
實(shí)施例6局部前列腺素E1組合物F組合物F中的前列腺素E1的水平再次增加。具體組分列于表1。良好的稠度和分層穩(wěn)定性沒有降低，滲透分析結(jié)果列于以下表2和圖3。
實(shí)施例7局部前列腺素E1組合物G使用表1所列成分制備組合物G。對于組合物G，除了酯成分(月桂酸酯)被省略和增加乙醇相應(yīng)用量以外，重復(fù)組合物F的配方，所得到的組合物也是能鋪展的半固體，具有均勻的外觀和抗分層性，滲透分析結(jié)果列于表2和圖3。結(jié)果仍然很好，該結(jié)果反映了由于使用包括酯類組分和醇類組分的親脂性化合物，本發(fā)明的組合物具有相應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)。
表1局部前列腺素E1組合物成分(Wt％) ABCDEFGA 預(yù)水合的刺槐豆膠 3333333部水/緩沖液(pH5.5) 81 81 81 81 81 81 81份 蔗糖硬脂酸酯 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5B 前列腺素E10.1 0.2 0.3 0.4 0.4 0.5 0.4部DDAIP 5555555份 乙醇 55555510月桂酸乙酯 555555-實(shí)施例8滲透圖的比較表2表示本發(fā)明各實(shí)施例的組合物于4小時(shí)期間每小時(shí)前列腺素E1滲透的累積量。這些數(shù)據(jù)說明本發(fā)明組合物經(jīng)皮膚輸送前列腺素E1藥物的能力。
圖3是從表1表示的數(shù)據(jù)得到的圖形。顯著而恰當(dāng)?shù)匾詧D形的方式顯示出本發(fā)明的組合物能夠以相對迅速和恒定的速度有效地滲透皮膚。正如所預(yù)期的，累積滲透隨著組合物中的前列腺素E1用量的增加而增加。
表2前列腺素E1累積滲透量(μg/cm2)時(shí)間 A B C D E F G(小時(shí))11.96 3.375.477.207.0910.38 3.0325.49 9.7218.06 21.26 16.625.03 8.17311.25 18.18 30.34 35.53 28.24 42.18 12.93413.98 23.48 38.49 47.98 41.152.13 18.71為了進(jìn)一步評價(jià)本發(fā)明組合物的有效性，制備了對照實(shí)施例組合物。除了省略使用DDAIP滲透增強(qiáng)劑以外，第一個(gè)對照實(shí)施例(比較例1)以和組合物D及E相同的配方制備。對照實(shí)施例2(比較例2)也省略DDAIP，但是乙醇的用量增加了相應(yīng)量，使用的具體成分列于以下表3。
表3對照實(shí)施例成分(Wt％) 對照組合物1對照組合物2A部份 預(yù)水合的刺槐豆膠 3 3水/緩沖液(pH5.5) 86 81蔗糖硬脂酸酯 0.50.5B部份 前列腺素E10.40.4乙醇 5 10月桂酸乙酯 5 5根據(jù)實(shí)施例1所述的方法評價(jià)前列腺素E1的滲透性能，結(jié)果列于以下表4。
表4對照實(shí)施例前列腺素E1的累積滲透量(μg/cm2)時(shí)間(小時(shí))對照組合物1對照組合物21 2.64 1.562 4.46 3.693 6.59 6.634 9.67 11.05表4的數(shù)據(jù)以圖形的方式和含量相同的前列腺素E1實(shí)施例D和E進(jìn)行比較，滲透數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的組合物的優(yōu)點(diǎn)主要是由于存在DDAIP滲透增強(qiáng)劑的結(jié)果。
實(shí)施例9唯一用途雙盲和開放標(biāo)示的臨床試驗(yàn)在總數(shù)143人中于三個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)評價(jià)0.4％前列腺素E1(前列腺素E1或前列地爾)局部組合物(實(shí)施例4和上表1的組合物D)的安全性和功效。這項(xiàng)研究包括雙盲、安慰劑對照和交叉部分和開放標(biāo)示的部分。
這項(xiàng)研究的雙盲安慰劑對照部分64人開始和完成(下表5)。七十九(79)人開始和完成這項(xiàng)研究的開放標(biāo)示部分。就附屬報(bào)告內(nèi)的概述的有關(guān)此項(xiàng)研究的詳細(xì)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果，是對臨床研究結(jié)果的討論。
包括的標(biāo)準(zhǔn)1.男性，年齡包括21-70歲，2.勃起功能障礙病史，其定義為歸因于精神性、神經(jīng)性或血管基因，在先前6個(gè)月期間發(fā)生的無力達(dá)到和保持適于性交的充分硬度的勃起。這包括可能仍然具有一些充分適于性交但不始終如一勃起的病人，它們是年齡上升的典型抱怨者，是輕度至適度陽萎的男性。勃起功能障礙診斷基于病歷和體格檢查。
不包括的標(biāo)準(zhǔn)1.尿道狹窄或梗阻史2.來自病史、體格檢查或篩選研究表明已經(jīng)存在心臟、肝和/或腎功能損害(例如充血性心力衰竭、不穩(wěn)定心絞痛或最近的急性心肌梗塞、未控制住的糖尿病，激素起因的勃起功能障礙)的發(fā)現(xiàn)的任意組合，它們在研究人員的意見里能影響研究的結(jié)果。
3.陰莖手術(shù)史，包括陰莖移植、前列腺切除術(shù)或前列腺癌、包含截癱或四肢麻痹的陰莖創(chuàng)傷。
4.可能預(yù)先引起陰莖異常勃起的任何病癥，例如鐮狀細(xì)胞性貧血、多發(fā)性骨髓瘤或白血病。
5.高血壓(坐舒張壓＞90或心臟收縮壓＞150)，需要除血管緊縮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE抑制劑)之外的藥物治療。
6.體格檢查確定存在性傳染病的。
7.在參加此項(xiàng)研究之前的4周內(nèi)，使用陰莖海綿體(cavernosal)注射或外部勃起裝置。
8.佩羅尼氏病或者陰莖上任何明顯的纖維性疤痕或斑，腫脹期彎曲癥狀和硬度刺激，或者陰莖皮膚或龜頭粘膜異常。
9.任何已知干擾房事的相伴的藥物治療，例如抗抑郁劑、某些抗高血壓藥、鎮(zhèn)靜劑、激素和某些敏感反應(yīng)藥物治療。
10.在參加這項(xiàng)研究30天之內(nèi)接受任何研究治療。
11.不能或不情愿給予明達(dá)的同意。
這項(xiàng)研究中病人群體包括49-70歲的年齡范圍的男性。
表5.試驗(yàn)點(diǎn)病人登記試驗(yàn)點(diǎn)登記的病人部分 No.1No.2 No.3 總數(shù)雙盲 30 34 0 64開放標(biāo)示 32 839 79由病史和在藥物治療之前和之后采用六點(diǎn)分類等級(表6)病人評價(jià)調(diào)查表評價(jià)臨床功效。在本研究的雙盲部分以具有5至7天清除期的交叉方式給予每名病人一個(gè)(1)安慰劑和一個(gè)(1)有效劑量。在開放標(biāo)示部分，僅給予病人一個(gè)(1)活性藥劑。臨床供給包裝在單次量的容器內(nèi)，每個(gè)含有250mg(凈重)膏和1.0mg前列腺素E1。
就總?cè)藬?shù)中發(fā)生充分適于性交勃起的數(shù)目的人測定療效有效率。為了被認(rèn)為成功，在劑量給藥后必須達(dá)到8至10的記分，或者病人必須能性交。
采用成對的t-檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析比較反應(yīng)之前和之后的記分。對于每組接受活性藥物治療的病人，無論是研究的雙盲部分，還是研究的開放標(biāo)示部分，發(fā)現(xiàn)在所有給藥前和后的記分之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著性差異(P＜0.001)。同樣，每個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)活性藥物和安慰劑組之間也存在顯著性差異。
表6.評定男性勃起功能障礙(陽萎)嚴(yán)重性的六點(diǎn)分類等級分級定義0 無功能的嚴(yán)重陽萎2 具有非常小功能的嚴(yán)重陽萎4 具有一些功能的陽萎6 輕度至適度陽萎8 不陽萎但有一些功能損失10 不陽萎，功能完整表7.登記病人陽萎分類嚴(yán)重 輕度至適度非陽萎雙盲39250 64開放標(biāo)示63160 79病人總數(shù)102 410 143局部前列腺素E1組合物在患有適度至嚴(yán)重陽萎的病人中是安全和有效的。對嚴(yán)重陽萎病人有效率是64.7％(66/102病人)，對輕度至適度陽萎病人是100％(41/41病人)。這項(xiàng)研究的臨床總有效率是如下表8所示的74.8％(107/143病人)。
表8.臨床總有效率雙盲部分 開放標(biāo)示部分 組合的總有效率安慰劑 4.7％(3/64) - 4.7％(3/64)活性藥物87.5％(56/64)64.6％(51/79) 74.8％(107/143)P＜0.001P＜0.001局部前列腺素E1組合物在輕度至適度陽萎病人中極其有效(100％)。輕度至適度陽萎級是最普遍級，估計(jì)代表所有勃起功能障礙陳訴的70％。這種產(chǎn)品在嚴(yán)重陽萎研究人群也是非常有效的(64.7％)。
在本研究的雙盲部分，所研究的64名病人中僅僅有3名(4.7％)觀察到安慰劑功效反應(yīng)。這遠(yuǎn)低于其它臨床研究中報(bào)道的約10％的預(yù)期有效率。這種低有效率可能歸因于參加本研究雙盲部分的病人的大多數(shù)(63％)歸入嚴(yán)重陽萎。64名病人中17名(26.6％)顯示以安慰劑改善的同時(shí)，僅僅三(3)名具有充分的可評為有效的(分類等級的8或10)改善。
表9.陽萎分類試驗(yàn)點(diǎn)的臨床有效率部分 No.1No.2 No.3 組合有效率嚴(yán)重陽萎雙盲 85.7％(24/28) 63.6％(7/11) 無病人參加79.5％(31/39)開放標(biāo)示 72.2％(13/18) 33.3％(2/6) 51.3％(20/39) 55.6％(35/63)輕度至適雙盲 100％(2/2) 100％(23/23) 無病人參加100％(25/25)度陽萎開放標(biāo)示 100％(14/14)100％(2/2)無病人參加100％(16/16)開放標(biāo)示的有效率低于雙盲法有效率(表9)。這主要地歸因于與雙盲法部分相比，較高數(shù)目的嚴(yán)重陽萎病人參加了開放標(biāo)示部分的研究。(表8)在參加本研究的開放標(biāo)示部分的病人中，79.7％(63/79)評價(jià)為嚴(yán)重陽萎，而加入雙盲部分僅僅60.9％(39/64)評價(jià)為嚴(yán)重陽萎。在嚴(yán)重陽萎人群間的有效率預(yù)期較低，因?yàn)橛啥x這些病人有很少有功能或者無功能。事實(shí)上，陽萎分類從0，2或4改變至8或10預(yù)計(jì)是很困難的。大多數(shù)嚴(yán)重陽萎病人顯示明顯改善的同時(shí)，36(36/102或35.3％)名病人沒有充分的歸為有效的改善。
在此研究中觀察到的不利結(jié)果是輕的瞬間燒灼或者施藥部位的麻刺感。未觀察到全身的毒副反應(yīng)。同樣，此研究中包括的配偶沒有報(bào)道不利結(jié)果。沒有病人退出這項(xiàng)研究或者丟失跟蹤的病人。
實(shí)施例10多次使用開放標(biāo)示臨床試驗(yàn)在另外總數(shù)56名病人的研究中于三個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)評價(jià)0.4％前列腺素E1局部組合物(實(shí)施例4和上表1的組合物D)的安全性和有效性。五十六(56)名患有器官性勃起功能障礙的男性參加并完成這項(xiàng)研究。病人基于他們的勃起功能障礙國際指數(shù)(IIEF)和給藥前性欲遭遇表(Sexual EncounterProfile(SEP))分組。四十九(49)名病人分入患有輕度至適度勃起功能障礙組，7名病人分入患有嚴(yán)重勃起功能障礙組。要求每名病人在4周期間內(nèi)，于在家研究中，以多次使用的方式使用3至10劑量的藥劑。輕度至適度組總有效率是75％。這項(xiàng)研究的結(jié)果與以上實(shí)施例9報(bào)道的組合總有效率一致。沒有病人退出這項(xiàng)多次使用研究，并且未注意到有嚴(yán)重的不利結(jié)果。
包含的標(biāo)準(zhǔn)1.男性，年齡包括21-70歲2.勃起功能障礙病史，其定義為歸因于精神性、神經(jīng)性或血管基因，在先前6個(gè)月期間發(fā)生的無力達(dá)到和保持適于性交的充分硬度的勃起。這包括可能仍然具有一些充分適于性交但不持續(xù)的勃起的病人，它們是年齡上升的典型抱怨者，是輕度至適度陽萎的男性。勃起功能障礙診斷基于病歷和體格檢查。
不包括的標(biāo)準(zhǔn)1.尿道狹窄或梗阻史
2.來自病史、體格檢查或篩選研究所表明的已經(jīng)存在心臟、肝和/或腎功能損害(例如充血性心力衰竭、不穩(wěn)定心絞痛或最近的急性心肌梗塞、未控制住的糖尿病，激素起因的勃起功能障礙)的發(fā)現(xiàn)的任意組合，它們在研究人員的意見里能影響研究的結(jié)果。
3.陰莖手術(shù)史，包括陰莖移植、前列腺切除術(shù)或前列腺癌、包含截癱或四肢麻痹的陰莖創(chuàng)傷。
4.可能預(yù)先引起陰莖異常勃起的任何病癥，例如鐮狀細(xì)胞性貧血、多發(fā)性骨髓瘤或白血病。
5.高血壓(坐舒張壓＞90或心臟收縮壓＞150)，需要除血管緊縮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE抑制劑)之外的藥物治療。
6.體格檢查確定存在性傳染病的。
7.在參加此項(xiàng)研究之前的4周內(nèi)，使用空洞(cavernosal)注射或外部勃起裝置。
8.佩羅尼氏病或者陰莖上任何明顯的纖維性疤痕或斑，腫脹期彎曲癥狀和硬度刺激，或者陰莖皮膚或龜頭粘膜異常。
9.任何已知干擾房事的相伴的藥物治療，例如抗抑郁劑、某些抗高血壓藥、鎮(zhèn)靜劑、激素和某些敏感反應(yīng)藥物治療。
10.在參加這項(xiàng)研究30天之內(nèi)接受任何研究治療。
11.不能或不情愿給予明達(dá)的同意。
這項(xiàng)研究中病人群體包括49-70歲的年齡范圍的男性。
表10.試驗(yàn)點(diǎn)病人登記試驗(yàn)點(diǎn)病人登記No.1No.2 No.3總計(jì)22 13 21 56采用國際勃起功能指數(shù)(表11)和性欲遭遇表(Sexual EncounterProfile(SEP))六點(diǎn)分類等級(表12)，由病史和藥物治療之前和之后的病人評價(jià)調(diào)查表評價(jià)臨床功效。給予每名病人10份有效劑量，要求在家里藥物治療，并且在4周內(nèi)盡可能多次數(shù)的嘗試性交。藥物包裝在專門設(shè)計(jì)的單次量施藥器中。
表11.勃起功能國際指數(shù)分級 定義＜12 無功能的嚴(yán)重陽萎12-18 具有極少功能的輕度陽萎18-24 具有一些功能的適度陽萎24+無功能障礙表12性欲遭遇表(SEP)評價(jià)男性勃起功能障礙(陽萎)嚴(yán)重性的六點(diǎn)分類等級分級 定義0 無功能的嚴(yán)重陽萎2 具有極少功能的適度陽萎4 具有一些功能的適度陽萎6 輕度陽萎8 不陽萎但具有一些功能損失10 不陽萎，功能完整就在嘗試性交總數(shù)中的性交成功數(shù)，測定療效有效率。劑量給藥之后必須達(dá)到8至10SEP記分，或者病人必須有令人滿意的性交，這樣被認(rèn)為是成功。采用Chi方差統(tǒng)計(jì)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析比較反應(yīng)之前和之后的記分。對于每組接受活性藥物的病人，發(fā)現(xiàn)在給藥前和后的記分之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異(P＜0.001)。
表13.陽萎分級病人登記嚴(yán)重 輕度至適度總計(jì)病人 7 4956表14.每個(gè)病人組的療效病人療效嘗試功效輕度至適度 36/49(74％) 178/239(75％)嚴(yán)重4/7(57％) 16/36(44％)如先前討論的，在輕度至適度陽萎病人中前列腺素E1局部組合物極其有效(75％)。輕度至適度陽萎級是最普遍的類，代表所有勃起功能障礙陳訴的70％。這種產(chǎn)品在嚴(yán)重陽萎研究人群中效果較差(44％)，然而，在該組治療前和后的記分之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著性差異。雖然嚴(yán)重組的人在研究之前全部不具備任何勃起功能，采用10次劑量的至少3次，7人中的4人(57％)具有成功的性交。
在這項(xiàng)研究中觀察到的負(fù)面結(jié)果是輕的瞬間燒灼或者施藥部位的麻刺感。未觀察到全身的毒副反應(yīng)。同樣，此研究中包括的配偶沒有報(bào)道負(fù)面結(jié)果。沒有病人退出這項(xiàng)研究或者丟失跟蹤的病人。
本臨床結(jié)果表明使用本發(fā)明的0.4％前列腺素E1局部組合物治療輕度、適度至嚴(yán)重陽萎是安全和有效的。
前述說明意于作例證，并不能限制發(fā)明。其它在本發(fā)明精神和范圍內(nèi)的改變是可能的，且易于呈現(xiàn)給本領(lǐng)域的技術(shù)人員。
權(quán)利要求
1.一種對需要治療的病人進(jìn)行勃起功能障礙治療的方法，包括在病人舟狀窩內(nèi)施用誘導(dǎo)勃起有效量的前列腺素E1組合物；這種組合物包括前列腺素E1；皮膚滲透增強(qiáng)劑，其是包括烷基-2-(N，N-二取代氨基)-鏈烷酸酯、(N，N-二取代氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯、其藥學(xué)上可接受的鹽和混合物的組中的成員；多糖樹膠；親脂性化合物，其是包括脂族C1至C8醇、脂族C8至C30酯和其混合物的組中的成員；和酸性緩沖體系。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的前列腺素E1組合物給藥量的至少50％保留在舟狀窩內(nèi)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的前列腺素E1組合物給藥量的至少80％保留在舟狀窩內(nèi)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，當(dāng)放置組合物時(shí)，采用在舟狀窩界限內(nèi)終止的施藥器在舟狀窩內(nèi)施用所述的前列腺素E1組合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述的施藥器延伸入陰莖小于一厘米。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的滲透增強(qiáng)劑是以下列化學(xué)式表示的烷基-2-(N，N-二取代氨基)-鏈烷酸酯 其中n是約4至約18范圍內(nèi)的整數(shù)；R是包括氫、C1至C7烷基、芐基和苯基的組中的成員；R1和R2是包括氫和C1至C7烷基的組中的成員；R3和R4是包括氫、甲基和乙基的組中的成員。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的滲透增強(qiáng)劑選自包括C4至C18烷基(N，N-二取代氨基)-乙酸酯、(N，N-二甲氨基)-乙酸十二烷基酯和2-(N，N-二甲氨基)丙酸十二烷基酯的組。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的滲透增強(qiáng)劑是以下列化學(xué)式表示的(N，N-二取代氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯 其中n是約5至約18范圍內(nèi)的整數(shù)；y是0至約5范圍內(nèi)的整數(shù)；R1，R2，R3，R4，R5，R6，和R7是包括氫、C1至C8烷基和C1至C8芳基的組中的成員；R8是包括氫、羥基、C1至C8烷基和C1至C8芳基的組中的成員。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的滲透增強(qiáng)劑是C5至C18羧酸酯。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的滲透增強(qiáng)劑選自包括1-(N，N-二甲氨基)-2-丙醇月桂酸酯、1-(N，N-二甲氨基)-2-丙醇肉豆蔻酸酯和1-(N，N-二甲氨基)-2-丙醇油酸酯的組。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的多糖樹膠選自包括半乳甘露聚糖樹膠和改性半乳甘露聚糖樹膠的組。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述的半乳甘露聚糖樹膠是刺槐豆膠。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述的半乳甘露聚糖樹膠是瓜爾膠。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述的改性半乳甘露聚糖樹膠是改性瓜爾膠。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的親脂性化合物是乙醇。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的親脂性化合物是多元脂肪醇。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的親脂性化合物是肉豆蔻酸異丙酯。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的親脂性化合物是月桂酸乙酯。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的親脂性化合物是乙醇和肉豆蔻酸異丙酯的混合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的親脂性化合物是乙醇和月桂酸乙酯的混合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的親脂性化合物包括至少一種脂族C8至C30酯。
22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的親脂性化合物選自包括至少一種甘油酯，該甘油酯選自包括甘油單酯、甘油二酯、甘油三酯和其混合物的組。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述的親脂性化合物包括至少一種甘油酯，該甘油酯選自包括單油酸甘油酯、三油酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯和其混合物的組。
24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的酸性緩沖體系能夠?yàn)樗龅慕M合物提供約3至約6.5范圍內(nèi)的緩沖pH值。
25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的滲透增強(qiáng)劑是2-(N，N-二甲氨基)-丙酸十二烷基酯，所述的多糖樹膠是刺槐豆膠，所述的親脂性化合物是乙醇和月桂酸乙酯的混合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，以組合物的總重為基準(zhǔn)，所述組合物包括0.5至5重量百分比的刺槐豆膠，0.5至25重量百分比的2-(N，N-二甲氨基)-丙酸十二烷基酯，0.5至80重量百分比的乙醇，和0.5至80重量百分比的肉豆蔻酸異丙酯。
27.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，以組合物的總重為基準(zhǔn)，所述組合物包括0.5至5重量百分比的刺槐豆膠，0.5至5重量百分比的2-(N，N-二甲氨基)-丙酸十二烷基酯，0.5至25重量百分比的乙醇，和0.5至25重量百分比的月桂酸乙酯。
28.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述組合物進(jìn)一步包括乳化劑，該乳化劑選自包括蔗糖酯、聚氧化乙烯脫水山梨醇酯、長鏈醇和甘油酯的組。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，所述的乳化劑是蔗糖硬脂酸酯。
30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，所述的乳化劑包括至少一種甘油酯，該甘油酯選自包括單油酸甘油酯、三油酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯和其混合物的組。
31.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，該組合物進(jìn)一步包括香味劑。
32.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，以組合物的總重為基準(zhǔn)，該組合物進(jìn)一步包括至多達(dá)約百分之5的桃金娘烯醇。
33.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述組合物進(jìn)一步包括防腐劑。
34.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述組合物進(jìn)一步包括局部麻醉劑。
35.一種在需要這種治療的病人中治療勃起功能障礙的方法，其包括在病人舟狀窩內(nèi)放置誘導(dǎo)勃起有效量的前列腺素E1組合物；所述組合物包括前列腺素E1；皮膚滲透增強(qiáng)劑，其是包括烷基-2-(N，N-二取代氨基)-鏈烷酸酯、(N，N-二取代氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯和其混合物的組中的成員；聚丙烯酸聚合物；親脂性化合物，其是包括脂族C1至C8醇、脂族C8至C30酯和其混合物的組中的成員；和酸性緩沖體系。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其特征在于，所述的聚丙烯酸聚合物是卡波姆。
37.一種適于放置誘導(dǎo)勃起有效量的半固體組合物至需要治療的病人舟狀窩的施藥器，該組合物包括前列腺素E1；皮膚滲透增強(qiáng)劑，其是包括烷基-2-(N，N-二取代氨基)-鏈烷酸酯、(N，N-二取代氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯、其藥學(xué)上可接受的鹽和混合物的組中的成員；多糖樹膠；親脂性化合物，其是包括脂族C1至C8醇、脂族C8至C30酯和其混合物的組中的成員；和酸性緩沖體系。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的施藥器，其特征在于，所述的組合物進(jìn)一步包括血管活性劑，其選自包括如下物質(zhì)的組硝基甘油，二硝酸異山梨醇酯，四硝酸赤蘚醇酯，硝酸戊酯，硝普酸鈉，嗎多明，linsidominechlorhydrate(SIN-1)，S-亞硝基-N-乙酰-d，l-青霉胺，苯氧苯扎明，地苯那明，多沙唑嗪，特拉唑嗪，酚妥拉明，托拉佐林，哌唑嗪，曲馬唑嗪、阿夫唑嗪坦索羅辛、吲哚拉明，乙酰二氫麥角胺，溴麥角林，溴麥角脲，氰麥角林，delorgotrile，disulergine，麥角新堿馬來酸鹽，麥角胺酒石酸鹽，乙舒麥角，麥角腈，麥角二乙胺，美舒麥角，甲麥角林，甲基麥角胺，尼麥角林，培利高特，普羅麥角，丙麥角脲，特麥角脲，二氮嗪，肼苯噠嗪，米諾地爾，尼莫地平，吡那地爾，環(huán)扁桃酸酯，雙嘧達(dá)莫，異克舒令，鹽酸氯丙嗪；氟哌啶醇；育亨賓；曲唑酮，及混合物，和它們的混合物。
39.含前列腺素E1、適于舟狀窩給藥的前列腺素E1組合物，其包括改性多糖樹膠；前列腺素，其選自包括PGE1、其藥學(xué)上可接受的鹽、其低級烷基酯和混合物的組；以組合物總重為基準(zhǔn)，約百分之0.5至約百分之10的DDAIP或者其鹽；以組合物總重為基準(zhǔn)，約百分之0.5至約百分之10的低級醇，其選自包括乙醇、丙醇、異丙醇和其混合物的組；以組合物總重為基準(zhǔn)，約百分之0.5至約百分之10的酯，其選自包括月桂酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸異丙酯和其混合物的組；和酸性緩沖體系。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的組合物，其特征在于，所述的組合物進(jìn)一步包括乳化劑，該乳化劑選自包括蔗糖酯、聚氧化乙烯脫水山梨醇酯、長鏈醇和甘油酯的組。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的組合物，其特征在于，所述的乳化劑是蔗糖硬脂酸酯。
42.根據(jù)權(quán)利要求40所述的組合物，其特征在于，所述的乳化劑包括至少一種甘油酯，該甘油酯選自包括單油酸甘油酯、三油酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯和其混合物的組。
43.根據(jù)權(quán)利要求39所述的組合物，其特征在于，所述的組合物進(jìn)一步包括香味劑。
44.根據(jù)權(quán)利要求39所述的組合物，其特征在于，以組合物的總重為基準(zhǔn)，所述的組合物進(jìn)一步包括至多達(dá)約百分之5的桃金娘烯醇。
45.根據(jù)權(quán)利要求39所述的組合物，其特征在于，所述的組合物進(jìn)一步包括防腐劑。
46.根據(jù)權(quán)利要求39所述的組合物，其特征在于，所述的組合物進(jìn)一步包括局部麻醉劑。
47.權(quán)利要求39至46任何一項(xiàng)所述的組合物在制備經(jīng)皮膚或透粘膜給藥的藥物組合物中的應(yīng)用。
48.權(quán)利要求39至46任何一項(xiàng)所述的組合物在制備舟狀骨內(nèi)給藥的藥物組合物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供治療勃起功能障礙的方法，其包括在病人的舟狀窩內(nèi)放置誘導(dǎo)勃起有效量的前列腺素E
文檔編號A61K47/36GK1394140SQ01803447
公開日2003年1月29日 申請日期2001年1月10日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月10日
發(fā)明者詹姆斯·亞格, 那迪·布亞迪金, 瑟維特·布亞迪金 申請人:奈克斯麥德控股有限公司