專利名稱：外科植入用組織材料改性方法及改性材料的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于外科植入的異種或同種組織材料化學(xué)改性的方法和用該方法制備的組織材料，尤其是人工生物心臟瓣膜材料的改性處理方法和改性處理的瓣膜材料，其抗鈣化和耐疲勞性能明顯增強(qiáng)，從而具有更長(zhǎng)的使用壽命。
背景技術(shù)：
心臟瓣膜病是最常見(jiàn)的心臟病，其發(fā)病占整個(gè)心臟病的一半[1]。這類疾病的晚期、瓣膜病變嚴(yán)重的患者，最終有效治療唯有換瓣。據(jù)最近的資料，全世界每年接受換瓣手術(shù)的病人已從十年前的10萬(wàn)增加到目前的30萬(wàn)[2]。在我國(guó)，按“八五”期間的調(diào)查，全國(guó)現(xiàn)有風(fēng)濕性心臟病患者已超過(guò)250萬(wàn)[3]。隨著心臟外科的發(fā)展，換瓣已成為常規(guī)手術(shù)，故這些換瓣術(shù)后病人的遠(yuǎn)期療效主要取決于人工瓣膜的質(zhì)量。
人工心臟瓣膜分為機(jī)械瓣和生物瓣兩大類，它們的研究已走過(guò)了近40年的歷程。隨著對(duì)機(jī)械瓣和生物瓣各自優(yōu)缺點(diǎn)認(rèn)識(shí)的不同，人工瓣膜的研制與臨床應(yīng)用也隨之出現(xiàn)過(guò)幾起幾伏。60年代，機(jī)械瓣與生物瓣相繼問(wèn)世，并均在臨床中使用。70年代初，人們發(fā)現(xiàn)機(jī)械瓣會(huì)出現(xiàn)血栓、栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥，與此同時(shí)，發(fā)明了Carpentier戊二醛改性技術(shù)，從而使生物瓣的應(yīng)用超過(guò)了機(jī)械瓣。進(jìn)入80年代后，隨著術(shù)后有效的抗凝手段的發(fā)展和機(jī)械瓣設(shè)計(jì)上的重大改進(jìn)，即雙葉瓣的問(wèn)世，以致80年代末，機(jī)械瓣的應(yīng)用大幅增加，但在總體上兩類人工瓣仍同樣受到重視，并處于平行發(fā)展?fàn)顟B(tài)。進(jìn)入90年代后，雖然機(jī)械瓣在設(shè)計(jì)和制作工藝上幾乎達(dá)到了無(wú)可挑剔的地步(以St.Jude為代表的雙葉瓣，葉片薄，開(kāi)放角度大，流體力學(xué)性能幾乎與生物瓣相近)，各種類型的機(jī)械瓣有近20種之多，但最終仍沒(méi)能解決術(shù)后長(zhǎng)期抗凝的難題。
生物瓣一般以牛心包或豬主動(dòng)脈瓣為組織材料制作，最近，美國(guó)FDA確認(rèn)了牛心包作為人工生物心臟瓣膜的理想材料。與機(jī)械瓣相比，生物瓣具有良好的血液動(dòng)力學(xué)性能和生物相容性，因此，換瓣術(shù)后病人無(wú)需長(zhǎng)期抗凝治療，具有較高的生活質(zhì)量，這一優(yōu)勢(shì)一直是機(jī)械瓣所無(wú)法比擬的，因此，人們對(duì)生物瓣寄以更多期望。但是，目前的生物瓣由于過(guò)早的鈣化和退變使其耐久性不確定又令人擔(dān)憂，影響了其更大范圍的應(yīng)用。因此，人們一直渴求一種能夠延緩生物瓣組織材料的鈣化和退變的有效方法，這是目前生物瓣膜研究和改進(jìn)的焦點(diǎn)。針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的上述問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種對(duì)人工生物瓣膜材料進(jìn)行改性處理以延緩其鈣化和退變的新的方法，以及采用該方法改性處理的生物瓣膜。與現(xiàn)有技術(shù)的人工生物瓣相比，本發(fā)明改性的生物瓣能夠大大減少組織材料的鈣化和退變，從而使用壽命大大延長(zhǎng)。

發(fā)明內(nèi)容
生物瓣組織(牛心包或豬主動(dòng)脈瓣)結(jié)構(gòu)的基本特征是由膠原纖維交織成網(wǎng)狀的骨架，其間被多種粘多糖基質(zhì)所填充。生物瓣材料最基本的結(jié)構(gòu)單位是前膠原纖維分子，它們交聯(lián)的程度和交聯(lián)的質(zhì)量決定了組織的穩(wěn)定性和耐疲勞性。本領(lǐng)域一般以組織熱皺縮溫度來(lái)衡量組織的交聯(lián)程度，所謂組織熱皺縮溫度是指組織材料在40度以下的水介質(zhì)中，當(dāng)以2度/分均勻升高水溫致材料組織皺縮時(shí)水介質(zhì)的溫度。未加處理的天然生物瓣組織(牛心包瓣或豬主動(dòng)脈瓣)其熱皺縮溫度為65-68度，最初以甲醛處理的第一代生物瓣(1965年-1969年)，其熱皺縮溫度為74-76度，四年完好率僅為30％；第二代以戊二醛(Carpentier’法)改性的生物瓣組織，其熱皺縮溫度提高到84-86度，耐久性提高一倍以上。。目前國(guó)外市場(chǎng)上所用的人工生物心臟瓣膜仍為戊二醛改性的異種組織瓣(牛心包瓣或豬主動(dòng)脈瓣)。其十年完好率為70％，十五年完好率為30-40％[4]。幾十年來(lái)，就如何減少生物瓣植入后的鈣化，以進(jìn)一步延長(zhǎng)其使用壽命進(jìn)行了大量的研究，但至今仍未能找到比戊二醛改性更好的化學(xué)改性方法。
本發(fā)明從生物瓣組織分子結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)入手，改變以往化學(xué)改性僅以交聯(lián)氨基為主的模式，成功地建立了使用配位化合物與瓣膜組織膠原蛋白分子上的游離羧基交聯(lián)的化學(xué)改性新方法。經(jīng)這種方法改性后的生物瓣組織熱皺縮溫度可達(dá)到100度以上，其組織穩(wěn)定性顯著提高。同時(shí)具有非常好的抗鈣化作用。
1.作為交聯(lián)劑的配位化合物生物瓣組織的交聯(lián)可以有效地加強(qiáng)組織穩(wěn)定性，從而改善其耐久性，這已成為眾多學(xué)者的共識(shí)。1968年法國(guó)著名學(xué)者Carpentier用戊二醛(GA)交聯(lián)生物瓣組織，使其耐久性成倍增加，并一直沿用至今。戊二醛改性技術(shù)的原理是借助戊二醛分子兩端的醛基，使瓣膜組織中膠原蛋白分子上的游離氨基相互交聯(lián)，這樣增加了生物瓣組織中基本結(jié)構(gòu)單位之間的交聯(lián)程度，從而增加了組織的穩(wěn)定性。然而，大量的研究結(jié)果已經(jīng)表明，GA改性的瓣葉組織一個(gè)致命的弱點(diǎn)是容易鈣化，并且其交聯(lián)作用使生物瓣膜所能達(dá)到的耐久程度已到極限[5]。為此，若要進(jìn)一步改善其耐久性，需要有一種新的交聯(lián)劑和新的交聯(lián)方式。
作為交聯(lián)劑的配位化合物是指某些金屬過(guò)渡元素如鋁(Al)、鉻(Cr)、鐵(Fe)等在水溶液中由于水解作用多以配合物形式存在，空間構(gòu)型為正八面體，它們可以用來(lái)交聯(lián)生物瓣膜組織。以羥基鉻為例，其配位數(shù)是6，空間結(jié)構(gòu)是正八面體，在純水中可以表示為〔Cr(H2O)6〕。在溶液中，由于水解作用多以羥基鉻形式存在，除水分子外，許多陰離子在不同的條件下可作為鉻絡(luò)離子的配位體，并且有著不同的絡(luò)合能力。按照內(nèi)配位體取代規(guī)則，配合能力較大的配位體可以進(jìn)入配合物內(nèi)界取代配合能力較小的配位體。膠原蛋白分子上的游離羧基其配合能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于水分子，因此，羥基鉻可同膠原蛋白結(jié)合而形成交聯(lián)。同時(shí)，其中的羥基氧因具有不止一對(duì)未共用電子對(duì)，所以它可以與另一中心鉻離子結(jié)合形成配位鍵，形成含有兩個(gè)以上鉻原子的多核羥基鉻。由此，通過(guò)改變羥基鉻的水解度可增加或減少OH的數(shù)目，從而可改變其分子的自身聚合。
配位化合物一般以上述金屬元素的鹽溶液形式提供。如使用鋁的配位化合物時(shí)，可以取鋁的各種無(wú)機(jī)鹽如鹽酸鹽、硫酸鹽和硝酸鹽等配制成水溶液，必要時(shí)，向水溶液中加入堿，以利于配位化合物的形成。所述的堿可以是堿金屬或堿土金屬的堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂或氫氧化鈣，優(yōu)選使用氫氧化鈉。配位化合物水溶液中金屬離子的濃度可以從0.001mol/L到1mol/L，具體濃度本領(lǐng)域技術(shù)人員在考慮到待處理的組織材料大小、厚度等因素后無(wú)需過(guò)多實(shí)驗(yàn)即可確定。制備的配位化合物溶液具有一定的吸收?qǐng)D譜，羥基鐵和羥基鉻溶液的吸收?qǐng)D譜見(jiàn)圖7和圖8。
同時(shí)，由于配位化合物是以小分子狀態(tài)存在，因而較戊二醛更易于較快地在組織內(nèi)均勻分布。這也有利于用配位化合物對(duì)組織進(jìn)行交聯(lián)處理。
發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，配位化合物對(duì)組織材料的交聯(lián)處理與戊二醛法相比，具有以下特點(diǎn)①交聯(lián)的靶基團(tuán)是羧基，而不是氨基。由于其數(shù)目是氨基的三倍，并且完全處于游離狀態(tài)，在順序分布上也具有明顯的穩(wěn)定性優(yōu)勢(shì)，因此，對(duì)組織的交聯(lián)程度更高。同時(shí)，由于組織羧基(組織膠原蛋白和基質(zhì)中的蛋白聚糖均含有大量羧基)是瓣膜鈣化的聚附點(diǎn)，交聯(lián)的結(jié)果是大量的聚附點(diǎn)被封閉，因此具有非常確切的抗鈣化作用。而戊二醛無(wú)抗鈣化作用。③HC交聯(lián)的同時(shí)通過(guò)水解度的改變可使其自身聚合，故通過(guò)改變其分子的大小和空間構(gòu)型，在三維空間上形成多點(diǎn)交聯(lián)。而戊二醛自身幾乎是不變5碳鏈，只是線性的“手拉手”的兩點(diǎn)聯(lián)結(jié)。④HC不僅交聯(lián)膠原，也交聯(lián)基質(zhì)(PG)。而戊二醛只交聯(lián)膠原，對(duì)基質(zhì)則無(wú)交聯(lián)作用。⑤由于HC的分子可調(diào)的，其小分子狀態(tài)在組織中分布快而均勻(只需1.5小時(shí))，故使用濃度較低。而戊二醛分布較慢(需48小時(shí))，使用濃度高。此外，HC的抗鈣化作用也不同于一般抗鈣化意義上所指的單純封閉羧基，已知目前所有的抗鈣化方法均無(wú)明顯的交聯(lián)作用。
2.外科植入用組織材料主要指牛心包、豬主動(dòng)脈瓣、豬背側(cè)腹膜、人闊筋膜和硬腦膜等新鮮組織材料。一般，在使用時(shí)，待獲得離體材料后，修剪去除多余的脂肪和不用的部分，在冷生理鹽水中反復(fù)漂洗，至肉眼見(jiàn)無(wú)血色為止。然后可以在生理相容的溶液如Hank’s液中浸泡過(guò)夜，以進(jìn)一步漂洗組織材料，溶液與組織材料的比例可以是50∶1到2∶1，優(yōu)選20∶1到3∶1，更優(yōu)選10∶1到5∶1。漂洗過(guò)程中可以更換漂洗液，一般每2小時(shí)更換一次，每1小時(shí)更換一次效果更佳。
組織材料經(jīng)過(guò)以上所述處理程序后，基本除去了其中的不希望有的血液和組織液，可以用于進(jìn)一步的交聯(lián)處理。
3.配位化合物的交聯(lián)配位化合物對(duì)組織材料的交聯(lián)一般包括以下步驟a)預(yù)處理。一般是用甲酸溶液浸泡組織材料，甲酸溶液中可以含有氯化鈉，浸泡過(guò)程中可以不時(shí)攪動(dòng)，或置于振蕩條件下。預(yù)處理可以在室溫下進(jìn)行，在30℃溫度下效果更好。
b)配位化合物交聯(lián)。將預(yù)處理后的組織材料置于預(yù)先配制好的配位化合物溶液中浸泡，進(jìn)行交聯(lián)處理，或者也可以使處理過(guò)程在振蕩條件下進(jìn)行。處理可以在室溫下進(jìn)行，或提高處理溫度至30℃到40℃效果更佳。在處理過(guò)程中可以用堿調(diào)節(jié)溶液的pH值，使溶液的pH值逐步提高，這樣交聯(lián)效果更好。
c)后處理。將經(jīng)過(guò)上述交聯(lián)處理的組織材料繼續(xù)浸泡于處理液中一段時(shí)間，如1小時(shí)到10小時(shí)，最佳為2小時(shí)，然后轉(zhuǎn)移到含有4％甲醛的等滲硫酸鈉溶液中保存。等滲Na2SO4溶液有利于作為交聯(lián)劑的配位化合物在溶液中保持交聯(lián)狀態(tài)的穩(wěn)定。
4.組織材料的復(fù)合交聯(lián)處理。
所謂復(fù)合交聯(lián)是指將組織材料先用戊二醛預(yù)固定，然后再用配位化合物交聯(lián)處理，這樣獲得的改性組織材料，其中氨基被戊二醛交聯(lián)在一起，而羧基被配位化合物交聯(lián)在一起，因此其交聯(lián)程度更高，抗鈣化和耐疲勞性更好。
戊二醛的處理基本同現(xiàn)有技術(shù)的方法，具體可參見(jiàn)[6-8]。
5.本發(fā)明的改性組織材料可以用本發(fā)明的配位化合物交聯(lián)處理方法處理的組織材料包括牛心包、豬主動(dòng)脈及瓣膜、豬背側(cè)腹膜、人闊筋膜和硬腦膜等新鮮組織材料。而且，膠原涂層的人工材料如膠原涂層的滌綸人工血管等也可以使用本發(fā)明的方法進(jìn)行處理，并提高其耐疲勞性和抗鈣化性能。
發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)本發(fā)明的配位化合物交聯(lián)處理的組織材料與現(xiàn)有技術(shù)的戊二醛改性處理的組織材料相比，具有以下特點(diǎn)①被交聯(lián)的基團(tuán)為組織中的羧基，由于組織中羧基含量高，同時(shí)是瓣膜鈣化的聚附點(diǎn)，因此，本發(fā)明的交聯(lián)組織材料交聯(lián)程度更高，并同時(shí)具有明確的抗鈣化作用。發(fā)明人采用本領(lǐng)域測(cè)定組織羧基含量的Bowes法對(duì)經(jīng)處理后的組織羧基含量進(jìn)行了測(cè)定，結(jié)果表明，本發(fā)明的交聯(lián)組織材料中羧基含量最低。②配位化合物可以與組織基質(zhì)交聯(lián)，這樣進(jìn)一步增加了組織材料中的交聯(lián)程度，因此，增強(qiáng)了組織材料的強(qiáng)度和穩(wěn)定性。③本發(fā)明的交聯(lián)組織材料其熱皺縮溫度較戊二醛改性處理的相同材料要高，一般不低于90℃，而一般戊二醛改性處理的材料其熱皺縮溫度為85℃左右。經(jīng)過(guò)本發(fā)明的復(fù)合交聯(lián)處理的組織材料其熱皺縮溫度一般不低于95℃。


圖1為戊二醛改性牛心包組織膠原纖維縱切面，可見(jiàn)較多的電子密度較高顆粒。
圖2為戊二醛改性牛心包組織膠原纖維橫斷面，可見(jiàn)較多的電子密度較高顆粒。
圖3為羥基鐵改性牛心包組織透射電鏡照片，組織切片為膠原纖維的縱切面，整個(gè)視野未見(jiàn)電子密度較高的蛋白聚糖顆粒。
圖4為羥基鐵改性牛心包組織透射電鏡照片，組織切片為膠原纖維的橫切面，整個(gè)視野未見(jiàn)電子密度較高的蛋白聚糖顆粒。
圖5為羥基鉻改性牛心包組織透射電鏡照片，組織切片為膠原纖維的縱切面，整個(gè)視野未見(jiàn)電子密度較高的蛋白聚糖顆粒。
圖6為羥基鉻改性牛心包組織透射電鏡照片，組織切片為膠原纖維的橫切面，整個(gè)視野未見(jiàn)電子密度較高的蛋白聚糖顆粒。
圖7為羥基鐵溶液的吸收?qǐng)D譜。
圖8為羥基鉻溶液的吸收?qǐng)D譜。
具體實(shí)施例方式
1.配位化合物對(duì)組織材料的交聯(lián)處理1).配位化合物溶液的制備取分析純的AlCl36H2O和NaOH固體，加水配制成一系列Al3+離子濃度分別為0.0300、0.0500和0.100mol/dm3，OH/Al比分別為0、1.0、1.5、2.0、和2.5的羥基鋁溶液備用。
2)組織材料的準(zhǔn)備取新鮮牛心包，離體后修剪去除多余的脂肪和不用的部分，在冷生理鹽水中漂洗至肉眼見(jiàn)無(wú)血色為止。在潔凈環(huán)境于Hank’s液中浸泡過(guò)夜(組織與液體比為1∶5-10)，每一小時(shí)換液體一次。
3)配位化合物交聯(lián)處理a)預(yù)處理將準(zhǔn)備好的牛心包用刀片切成6～8×10～12cm2大小，置于含有0.9％NaCl的甲酸溶液(pH2.5)中，30℃水浴振蕩30分鐘。
b)配位化合物交聯(lián)將預(yù)處理后的組織材料置于0.0625mol/dm3，OH/Al為0.5的羥基鋁溶液中，32℃水浴振蕩3.5小時(shí)；檢測(cè)材料處理液的pH并用10％NaHCO3提高0.4pH單位，然后再在36℃水浴振蕩45分鐘；再測(cè)定材料處理液的pH，并用10％NaHCO3提高0.4pH單位，36℃水浴振蕩45分鐘；繼續(xù)用10％NaHCO3調(diào)節(jié)溶液pH值至4.0，40℃水浴振蕩1.5小時(shí)。
c)后處理將交聯(lián)后的組織材料繼續(xù)浸泡于處理液中2小時(shí)，然后置于含有4％甲醛的等滲Na2SO4溶液中保存?zhèn)溆谩?br> 2.戊二醛和配位化合物對(duì)組織材料的復(fù)合交聯(lián)處理即在以配位化合物對(duì)組織材料進(jìn)行交聯(lián)處理之前，先以低濃度的戊二醛(濃度為0.25-0.3％)進(jìn)行處理，這樣獲得的交聯(lián)組織材料其強(qiáng)度和抗鈣化性能都優(yōu)于僅用配位化合物交聯(lián)處理的相同材料。
仍以牛心包為例。選取準(zhǔn)備好的牛心包組織材料，裁成大小為6～8×10～12cm2的片狀材料，用含0.25％戊二醛的0.05mol/L HEPES緩沖液(pH7.4)浸泡48小時(shí)，再置于含0.3％戊二醛的0.05mol/LHEPES緩沖液(pH7.4)中保存?zhèn)溆谩?br> 3.本發(fā)明的交聯(lián)組織材料將經(jīng)過(guò)上述方法交聯(lián)處理的牛心包材料與現(xiàn)有技術(shù)的牛心包材料和未經(jīng)處理的牛心包材料進(jìn)行了對(duì)比，結(jié)果如下(1).交聯(lián)的基團(tuán)本發(fā)明中，交聯(lián)處理的牛心包材料中組織羧基被交聯(lián)，這通過(guò)對(duì)處理后的組織材料中的羧基含量進(jìn)行測(cè)定可以看出。
以新鮮牛心包組織為對(duì)照，用Bowes法[9，10]對(duì)GA處理和配合物處理(羥基鋁和羥基鉻)后的牛心包材料組織作過(guò)組織羧基含量測(cè)定[6]。結(jié)果對(duì)照組組織羧基含量為0.7±0.016mmol/g；GA組為0.88±0.012mmol/g；配合物組分別為羥基鋁為0.36±0.012mmol/g，羥基鉻為0.34±0.014mmol/g，明顯低于GA組(P＜0.001)。
(2).組織基質(zhì)被交聯(lián)蛋白聚糖(Proteoglycan，PG)是生物組織基質(zhì)的主要成分，釕紅為多聚陽(yáng)離子結(jié)構(gòu)，極易與多聚陰離子結(jié)構(gòu)的蛋白聚糖結(jié)合。在透射電鏡下可使這些蛋白聚糖顆粒呈現(xiàn)電子密度較高的顆粒。因此，采用釕紅組化電鏡可特異性顯示PG顆粒[7]。我們用釕紅組化染色通過(guò)掃描電鏡和透射電鏡觀察GA處理和配合物處理(羥基鋁和羥基鉻)后的牛心包材料組織，結(jié)果見(jiàn)圖1-6。結(jié)果表明，經(jīng)配合物處理(羥基鋁和羥基鉻)后的牛心包組織PG顆粒明顯減少。
(3).抗鈣化性能分別將羥基鉻(HC)處理的牛心包瓣片和GA改性牛心包瓣片植入大鼠皮下21，60，90和120天后，用原子吸收法[11，12]作組織鈣含量測(cè)定。結(jié)果如下表1所示。表1.HC和GA改性牛心包瓣片植入Wistar大鼠皮下21，60，90，120天鈣含量(μg/mg)

將配合物處理的牛心包瓣片植入犬循環(huán)系同樣獲得了較好的抗鈣化作用。
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權(quán)利要求
1.一種提高組織材料耐疲勞和抗鈣化性能的方法，其特征在于，使用配位化合物的溶液對(duì)生物組織材料進(jìn)行處理。
2.權(quán)利要求1的方法，其中使用配位化合物對(duì)組織材料進(jìn)行處理時(shí)包括以下步驟a)預(yù)處理用含有氯化鈉的甲酸溶液處理組織材料；b)交聯(lián)處理將預(yù)處理后的組織材料置于配位化合物溶液中浸泡處理；c)后處理將經(jīng)交聯(lián)處理的組織材料繼續(xù)置于處理液中一段時(shí)間，然后轉(zhuǎn)移到含有4％甲醛的等滲硫酸鈉溶液中保存。
3.權(quán)利要求2的方法，其中步驟a)中是使用含0.9％氯化鈉，pH為2.5的甲酸溶液在30℃下振蕩處理組織材料。
4.權(quán)利要求3的方法，其中步驟b)中是使用配位化合物溶液在30℃-40℃的溫度下振蕩處理組織材料，并且處理過(guò)程中溶液的pH通過(guò)加入碳酸氫鈉逐步升高，最終達(dá)到pH為4。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述組織材料為牛心包、豬主動(dòng)脈及瓣膜、豬背側(cè)腹膜、人闊筋膜和硬腦膜等新鮮組織材料和膠原涂層的人工材料。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述組織材料為牛心包。
7.權(quán)利要求4的方法，其中配位化合物的溶液由過(guò)渡金屬元素的鹽溶液制成。
8.權(quán)利要求7的方法，其中過(guò)渡金屬元素為鉻、鋁和鐵，且向過(guò)渡金屬元素的鹽溶液中加入了氫氧化鈉，形成羥基鉻、羥基鋁和羥基鐵。
9.權(quán)利要求8的方法，其中過(guò)渡金屬元素為鐵。
10.權(quán)利要求8的方法，其中過(guò)渡金屬元素為鉻。
11.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的方法，其中，在使用配位化合物對(duì)組織材料進(jìn)行處理之前，使用戊二醛對(duì)組織材料進(jìn)行處理。
12.權(quán)利要求11的方法，其中，使用的戊二醛濃度為0.25-0.3％，
13.使用權(quán)利要求11的方法制備的組織材料，其中組織材料中的羧基和組織基質(zhì)均被交聯(lián)，且其具有良好的抗鈣化性能。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于外科植入的異種或同種組織材料化學(xué)改性的方法和用該方法制備的組織材料，尤其是人工生物心臟瓣膜材料的改性處理方法和改性處理的瓣膜材料，其抗鈣化和耐疲勞性能明顯增強(qiáng)，從而具有更長(zhǎng)的使用壽命。
文檔編號(hào)A61L27/00GK1415383SQ0113756
公開(kāi)日2003年5月7日 申請(qǐng)日期2001年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月29日
發(fā)明者金磊 申請(qǐng)人:金磊