專利名稱：化妝品組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新的吡啶鎓衍生化合物，他們具有清除自由基，裂解AGE和抑制AGE形成的三重功能，本發(fā)明還涉及含有此類化合物的化妝品組合物，所述組合物能夠阻止并逆轉(zhuǎn)因皮膚蛋白質(zhì)高度糖基化終產(chǎn)物(AGE)不斷積累和通過(guò)自由基作用發(fā)生的光損傷而引起的皮膚衰老進(jìn)程。本發(fā)明還涉及將含本發(fā)明化合物的本發(fā)明化妝品組合物用于皮膚的方法。
參考文獻(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)背景參見以下文獻(xiàn)1.Boni R，Burg G衰老中的皮膚生理學(xué)基礎(chǔ)，預(yù)防手段和治療方式。Schweiz Med Wochenschr(2000)Sep.9；130(36)1271-8。
2.Odetti P，Aragno I，等高度糖基化終產(chǎn)物在膠原蛋白衰老中的作用。掃描強(qiáng)制顯微鏡(Scanning Force Microscope)研究。老年學(xué)(1988)；44(4)187-91。
3.Pugliese PT皮膚的抗氧化系統(tǒng)。皮膚護(hù)理學(xué)(1998)Dec.10(6)401-16；quiz417-18。
4.Calabrese V，Scapagnini G等皮膚生物表面的氧化性應(yīng)激和抗氧化劑一種能夠抑制對(duì)皮膚的氧化性損傷的新抗氧化形式檸檬油。藥物實(shí)驗(yàn)臨床研究(1999)；25(6)281-7。
5.Berneburg M，Plettenberg H，Krutmann J人皮膚的光老化。光學(xué)免疫學(xué)和光學(xué)醫(yī)學(xué)(2000)Dec.16(6)238-446.Masaki H，Okano Y，Sakurai H高度糖基化終產(chǎn)物(AGE)在紫外線A(UVA)下活性氧類的產(chǎn)生。生物化學(xué)和生物物理學(xué)研究通訊(1997)Jun.182357.Hitoshi Masaki，Yuri Okano，Hiromu Sakurai高度糖基化終產(chǎn)物(AGE)在紫外線A(UVA)下活性氧類的產(chǎn)生，以及一種可能的細(xì)胞傷害機(jī)制。生物化學(xué)和生物物理學(xué)學(xué)報(bào)(1482)(1999)45-56技術(shù)背景皮膚健康、有彈性和年輕，在眾多因素中，取決于幾種重要的生物分子。它們是膠原蛋白和彈性蛋白。膠原蛋白形成結(jié)構(gòu)框架，支持著其他皮膚結(jié)構(gòu)。它賦予皮膚強(qiáng)度和耐力。象其他蛋白質(zhì)一樣，膠原蛋白由氨基酸構(gòu)成。然而，它特別富含幾種特殊的氨基酸脯氨酸、羥基脯氨酸、賴氨酸和甘氨酸。彈性蛋白也是一種蛋白質(zhì)，它比膠原蛋白更具拉伸性，有助于維持皮膚彈性。它含有兩種特殊氨基酸鎖鏈賴氨酸和異鎖鏈賴氨酸。當(dāng)彈性蛋白和膠原蛋白都缺乏或受損時(shí)，皮膚就會(huì)在拉伸或折疊后變形，產(chǎn)生多見于老化過(guò)程的皺紋和面部松弛。
大多數(shù)現(xiàn)代衰老理論的中心論點(diǎn)是，衰老相關(guān)性退化的主要原因是細(xì)胞組分的結(jié)構(gòu)性和功能性改變。目前流行的假設(shè)是自由基、糖基化或Maillard衰老理論。第一個(gè)假設(shè)認(rèn)為，衰老是自由基損傷細(xì)胞組分的結(jié)果。“自由基”指外軌道有一個(gè)非配對(duì)電子或稱孤電子的不穩(wěn)定分子，它會(huì)無(wú)選擇性與其他分子反應(yīng)，從而造成脂類、DNA和蛋白質(zhì)損傷。后一種假設(shè)認(rèn)為衰老的主要原因是，非酶促糖基化和Maillard反應(yīng)誘導(dǎo)大分子改性，從而形成高度糖基化終產(chǎn)物(AGE)，繼而造成細(xì)胞損傷。非酶促糖基化作用即糖與蛋白質(zhì)化學(xué)連接，最終引起不可逆性蛋白質(zhì)交聯(lián)。雖然以上假設(shè)的產(chǎn)生是彼此獨(dú)立的，但它們提示實(shí)際上，自由基、糖基化和Maillard可能代表了一個(gè)單一的、更復(fù)雜的生物化學(xué)路徑的部分相互作用的因素，而衰老相關(guān)性退化則是由以上三種假設(shè)同時(shí)及相互作用所致?lián)p傷的總和造成的。
皮膚是一種高度分化的復(fù)雜結(jié)構(gòu)器官，當(dāng)受到UV輻照時(shí)尤其容易受到自由基損傷，引起皮膚上的AGE積累，同時(shí)單線態(tài)氧和超氧化物自由基產(chǎn)量增加，從而損傷膠原蛋白和彈性蛋白等重要的皮膚分子。此時(shí)，由自由基清除作用形成的抗氧化環(huán)境勢(shì)必使皮膚能夠抵抗損傷而維持其正常的彈性和完整性。
因此，本發(fā)明主要涉及一種活性分子在化妝品中的應(yīng)用，該分子能夠逆轉(zhuǎn)AGE交聯(lián)，通過(guò)其AGE裂解作用和自由基猝滅作用在組織中形成抗氧化環(huán)境，從而顯著延緩老化表現(xiàn)。
皮膚是人體最大的器官，占體重約15％。就其化學(xué)組成而言，皮膚的約70％為水，25％為蛋白質(zhì)，2％為脂類。其余為微量礦物質(zhì)、核酸、糖基氨基聚糖(glycosoaminoglyean)，蛋白聚糖和多種其他化學(xué)物質(zhì)。
皮膚主要包括3層表皮，真皮和皮下組織。表皮是與外界的第一道屏障。這一層包括3種細(xì)胞角質(zhì)細(xì)胞，黑素細(xì)胞和郎氏細(xì)胞。真皮是皮膚的中間層，也是最厚的一層，含有緊致、強(qiáng)健的膠原蛋白(I型和III型)網(wǎng)絡(luò)，以及彈性蛋白纖維，它們都是重要的皮膚蛋白。真皮還包含成纖維細(xì)胞、毛細(xì)血管、淋巴結(jié)、脂肪腺、汗腺和毛囊。皮下組織是皮膚的最內(nèi)層，主要含脂肪細(xì)胞，起著吸震和絕熱的作用，保護(hù)其下面的組織不受低溫和機(jī)械傷害。
衰老是一種生物學(xué)現(xiàn)象，表現(xiàn)為皺紋和皮膚松弛。隨著人的衰老，皮膚細(xì)胞分裂減緩，內(nèi)層皮膚，或真皮，開始變薄。真皮下的脂肪細(xì)胞開始萎縮，再下面的支撐表層的彈性蛋白和膠原蛋白纖維網(wǎng)開始松懈。皮膚彈性下降；當(dāng)受壓時(shí)不再能彈回原位，而是松弛和形成皺紋。皮膚的保濕能力下降；汗腺和油脂分泌腺開始萎縮，使得皮膚失去了保護(hù)性的水-脂乳液。結(jié)果，皮膚變干、起屑。此外，皮膚的自我修復(fù)能力也隨年齡而喪失，因此，創(chuàng)傷愈合變慢。由于持續(xù)的小肌肉收縮，開始出現(xiàn)皺眉線(眉毛之間)和魚尾紋(自眼角發(fā)散開來(lái))。習(xí)慣性臉部表情也會(huì)形成特征性皺紋，重力則使上述情況進(jìn)一步惡化，導(dǎo)致下顎垂肉和眼瞼下垂。由于皮膚是最容易暴露年齡的器官，皺紋、彈性組織變性和老年性干燥癥的生理學(xué)和恢復(fù)越來(lái)越受到重視。皮膚衰老是一種復(fù)雜的現(xiàn)象，主要包括遺傳性內(nèi)在因素和外部衰老因素(1)。
主要有兩個(gè)生物學(xué)上彼此獨(dú)立的衰老過(guò)程同時(shí)發(fā)生，從而造成了皮膚衰老時(shí)的主要改變1.外部衰老或光衰老/外部因素和2.內(nèi)部衰老/內(nèi)部因素外部衰老或光衰老產(chǎn)生于皮膚遭受紫外線(UV)輻照、化學(xué)物質(zhì)污染、過(guò)敏原、機(jī)械損傷等因素時(shí)。外部因素主要來(lái)自日曬中的紫外線。
內(nèi)部因素通過(guò)緩慢的、不可逆的組織退化作用作用于皮膚。造成內(nèi)部衰老的因素有遺傳、神經(jīng)(壓力)、免疫、激素紊亂等。內(nèi)部衰老可能表現(xiàn)于身體的整個(gè)表面，包括未受到太陽(yáng)紫外線輻照的皮膚。前述糖基化作用在內(nèi)部衰老中起著重要作用。真皮中的蛋白質(zhì)即彈性蛋白和膠原蛋白與機(jī)體內(nèi)的糖(特別是葡萄糖)反應(yīng)，造成膠原蛋白纖維彼此黏結(jié)，并引起自由基合成。這引起了皮膚結(jié)構(gòu)的改變，降低了柔性，變得更僵硬。因此，臉部皮膚最明顯的改變來(lái)自內(nèi)部和外部衰老過(guò)程的綜合作用。
基本說(shuō)來(lái)，自由基和AGE形成兩大因素是最主要的皮膚皺紋催生劑。早在1912年，Maillard發(fā)現(xiàn)葡萄糖和核糖等還原糖會(huì)與蛋白質(zhì)發(fā)應(yīng)形成棕色色素，于是產(chǎn)生了Maillard衰老理論。Maillard反應(yīng)由一系列復(fù)雜反應(yīng)構(gòu)成，其中，還原糖與蛋白質(zhì)的氨基反應(yīng)引起蛋白質(zhì)交聯(lián)，形成穩(wěn)定的Amadori產(chǎn)物，該產(chǎn)物繼續(xù)交聯(lián)形成高度糖基化終產(chǎn)物(AGE)。具有重要生物學(xué)意義的另一特點(diǎn)是，即使沒(méi)有游離葡萄糖，Amadori產(chǎn)物也會(huì)繼續(xù)交聯(lián)和聚合。蛋白質(zhì)交聯(lián)的重要性在于是其造成了真皮中的深層皺紋。AGE交聯(lián)的形成也是衰老等所有蛋白質(zhì)衰老嚴(yán)重致害過(guò)程固有的一部分。在衰老過(guò)程中，還原糖與彈性蛋白和膠原蛋白等皮膚支持蛋白質(zhì)化學(xué)結(jié)合，使它們逐漸變硬，更新減緩。這種糖與膠原蛋白和彈性蛋白的非特異性、非酶促結(jié)合引起AGE的形成，即使沒(méi)有游離葡萄糖存在，AGE也能繼續(xù)交聯(lián)和聚合。掃描強(qiáng)制顯微鏡(scanning force microscope)對(duì)AGE在膠原蛋白衰老中作用的研究發(fā)現(xiàn)，在大齡大鼠中，隨著AGE濃度的升高，可觀察到膠原蛋白纖維明顯的結(jié)構(gòu)變化(2)。結(jié)果，該衰老過(guò)程造成膠原蛋白彈性喪失，皮膚皺紋產(chǎn)生。
僅僅是葡萄糖與蛋白質(zhì)氨基的共價(jià)結(jié)合尚不足以說(shuō)明所看到的膠原蛋白結(jié)構(gòu)改變。葡萄糖氧化和糖基化蛋白質(zhì)氧化產(chǎn)生的氧自由基可能也直接參與了AGE形成和膠原蛋白交聯(lián)。體外研究顯示，膠原蛋白的高度糖基化和交聯(lián)必需有氧存在。已證明，抗氧化環(huán)境和自由基清除劑可抑制或減緩AGE形成和膠原蛋白交聯(lián)。還已知，自由基清除劑對(duì)于保護(hù)表皮免受環(huán)境和內(nèi)源性因素產(chǎn)生的自由基造成的損傷致關(guān)重要(3)。
皮膚具有高度分化的復(fù)雜有序結(jié)構(gòu)，特別容易因接觸氧等環(huán)境刺激而受到自由基的傷害(4)。研究證明，UV輻照能增加膠原蛋白、彈性蛋白等其他皮膚蛋白質(zhì)上AGE的形成。通過(guò)增加皮膚上的AGE積累，同時(shí)增加單線態(tài)氧和超氧化物的產(chǎn)生，造成對(duì)皮膚蛋白質(zhì)的損傷，由此形成了一個(gè)惡性循環(huán)。
近年來(lái)，在揭示光老化內(nèi)在機(jī)制方面已獲得了實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展。最近已發(fā)現(xiàn)，活化劑蛋白質(zhì)(AP)-1和核因子(NF)-kB活化以及線粒體DNA突變會(huì)誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶(5)。在糖基化早期，葡萄糖等還原糖與蛋白質(zhì)氨基的縮合可產(chǎn)生UVA光照產(chǎn)生的單線態(tài)氧自由基。據(jù)報(bào)道，AGE是促進(jìn)皮膚光老化的重要因素之一，因其可產(chǎn)生O2-，H2O2和-OH等活性氧類(6)。體外成纖維細(xì)胞研究提出了一種可能的機(jī)制AGE在UVA輻照下產(chǎn)生O2-，H2O2和-OH等活性氧類，OH則具有促進(jìn)細(xì)胞損傷的作用(7)。這些自由基通過(guò)刺激皮膚細(xì)胞合成金屬蛋白酶打破了皮膚的自然平衡。金屬蛋白酶降解膠原蛋白，但不合成抑制皮膚蛋白降解的抗金屬蛋白酶(這本是一種正常的生物反應(yīng))。單線態(tài)氧誘導(dǎo)的這種失衡即金屬蛋白酶產(chǎn)生多于抗金屬蛋白酶造成了皮膚膠原蛋白和彈性蛋白的降解。然后，受損膠原蛋白基質(zhì)愈合不良，彈性組織變性物質(zhì)積累，結(jié)果造成皮膚松弛和皺紋。
AGE受UVA輻照會(huì)增強(qiáng)超氧化物陰離子的產(chǎn)生。這是通過(guò)細(xì)胞電子轉(zhuǎn)移鏈完成的，其中，UVA-AGE能增強(qiáng)了電子向基態(tài)氧的傳遞。繼而增強(qiáng)了三磷酸腺苷(ATP)合成中超氧化物陰離子的形成。超氧化物歧化酶可將超氧化物陰離子轉(zhuǎn)化為過(guò)氧化氫和氧。最后，鐵和銅催化過(guò)氧化氫轉(zhuǎn)化為毒性的羥基自由基，引起皮膚膠原蛋白和彈性蛋白降解，其后是創(chuàng)傷愈合不良和太陽(yáng)斑形成，由此造成了皮膚的光老化。
目前化妝品市場(chǎng)上充斥的是針對(duì)外部老化的產(chǎn)品，但還沒(méi)有通過(guò)抑制皮膚支持蛋白內(nèi)AGE形成來(lái)針對(duì)內(nèi)部老化的產(chǎn)品。
本發(fā)明化合物抑制高度糖基化終產(chǎn)物形成(在膠原蛋白等皮膚支持蛋白內(nèi))的能力與AGE裂解能力和自由基清除活性使得所述化合物在抗皮膚老化和皺紋等方面具有重大的應(yīng)用潛力。因此，用這些分子可以避免皮膚老化痕跡，皺紋形成等，以及用于美容。
已知，即使給予皮膚良好的護(hù)理，仍會(huì)發(fā)生皮膚老化和形成皺紋。因此，需要一種物質(zhì)來(lái)預(yù)防或治療因AGE形成引起的皮膚老化。本發(fā)明的化合物不是肽，它們能夠改變膠原蛋白和彈性蛋白內(nèi)AGE交聯(lián)鍵的形成。本發(fā)明化合物可與其他物質(zhì)一同配制成化妝品制劑。
為了避免或延緩皮膚皺紋，抑制AGE形成，逆轉(zhuǎn)已形成的AGE，同時(shí)通過(guò)抗氧化劑或自由基清除劑降低氧化性應(yīng)激非常重要。從本質(zhì)上說(shuō)，能夠抑制AGE形成，裂解AGE并能夠減緩AGE形成，避免膠原蛋白降解的分子將是理想的候選治療性化妝品。本發(fā)明的分子同時(shí)具有AGE抑制劑，強(qiáng)AGE裂解劑和自由基清除劑特性，使得它們最適合用于美容。
自由基是在其原子結(jié)構(gòu)中有一個(gè)或多個(gè)非配對(duì)電子的原子或分子，因而極具反應(yīng)性。哺乳動(dòng)物系統(tǒng)的正常代謝過(guò)程不斷產(chǎn)生自由基—反應(yīng)性氧類(ROS)。ROS的外源性來(lái)源包括運(yùn)動(dòng)、污染(尤其是吸煙和汽車尾氣)、酒精、日曬和藥物(例如麻醉劑)。雖然自由基對(duì)于正常生理機(jī)制具有重要意義，其過(guò)量產(chǎn)生則會(huì)造成氧化性應(yīng)激—這一術(shù)語(yǔ)通常用來(lái)描述對(duì)蛋白質(zhì)、脂類和核酸等重要生物分子的氧化性損傷結(jié)果。蛋白質(zhì)一直被認(rèn)為容易被ROS氧化。胱氨酸等芳族氨基酸和二硫鍵特別容易受影響。所有生物物質(zhì)都含有各種多不飽和脂肪酸，它們主要位于膜脂類中。它們極易受到ROS的破壞。
所謂抗氧化劑類化合物(又稱“自由基清除劑”)是主要的抗氧化性應(yīng)激防御機(jī)制。這些化合物的作用在于保護(hù)細(xì)胞膜和細(xì)胞組分不受ROS的損害。避免新自由基形成的主要抗氧化劑包括超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH Px)等酶系統(tǒng)。次級(jí)抗氧化劑捕捉自由基，從而避免鏈反應(yīng)，這包括維生素E、維生素C、?；撬岷挺?胡蘿卜素等營(yíng)養(yǎng)素?？寡趸淖詈笠坏婪谰€是修復(fù)系統(tǒng)，例如甲硫氨酸亞砜(methionine sulfoxide)還原酶，它能夠再生氧化蛋白質(zhì)內(nèi)的甲硫氨酸殘基，并恢復(fù)其功能。
本發(fā)明涉及能夠裂解蛋白質(zhì)交聯(lián)的分子。此外，它們還具有強(qiáng)抗氧化活性，這使得它們最適用于各種化妝品。
本發(fā)明申請(qǐng)人的相關(guān)中國(guó)專利申請(qǐng)01l112413.X，99814055.4和01112413.X顯示了本發(fā)明吡啶鎓化合物的AGE裂解活性。已知，這些化合物還是良好的自由基清除劑，因而在作為AGE抑制劑之外還具有抗氧化活性。本發(fā)明化合物的AGE裂解，AGE抑制和自由基清除三重活性使它們最適用于美容用途。
發(fā)明概述本發(fā)明目的之一是提供一類新的化合物，它們的同一分子具有a)自由基清除活性，b)AGE裂解活性和c)AGE抑制活性。
本發(fā)明目的之二是提供一種含上述化合物作為活性成分的化妝品組合物。
本發(fā)明目的之三是提供制造上述化妝品組合物的方法。
本發(fā)明目的之四是提供本發(fā)明化妝品組合物的美容使用方法。
為此，本發(fā)明提供了在化妝品用載體中包含有效量結(jié)構(gòu)式I化合物或其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽的化妝品組合物，所述化合物或其鹽具有自由基清除活性，AGE裂解活性和AGE抑制活性 其中，R1是-R4-R5或-N(R7)N(R7)R9和Y-R11；R4選自-N(R7)R6O-，-N(R7)R6N(R7)-，-OR6O和-OR6N(R7)-，其中的R6是烴基；R5選自烴基，包括雜芳基的芳基，-COR7，-SO2R7，-C(S)NHR7，-C(NH)NHR7，-COR10，-C(O)NHR7和
其中R7選自H，烴基，包括雜芳基的芳基，同一化合物中R1和R3的R7可以相同或不同；R2選自F，Cl，Br，I，OR7，NO2，烴基，包括雜芳基的芳基，甲?；；?，C(O)NR7R10，C(O)OR7，NR7R10，N＝C(R7)(R10)，SR7，SO2NH2，SO2烴基和SO2芳基；m是0，1或2；R3選自R7，OR7，N(R7)(R10)，N＝C(R7)(R10)，N(R7)N(R7)(R10)，N(R7)N＝C(R7)(R10)和CH(R7)C(O)R8，其中的R8選自R7，OR7和NR7R10；R9選自H，烴基，包括雜芳基的芳基，C(O)R10，-SO2R10，-C(S)NHR10，-C(NH)NH(R10)和-C(O)NHR10；R10選自H，烴基，包括雜芳基的芳基，如果同一化合物R1和R3的R10可以相同或不同，則R10與R7可以相同或不同；Y選自O(shè)，NH，NR12，或者不存在，R11和R12各自選自H，烴基和芳基。
X選自鹵離子，乙酸根離子，高氯酸根離子，磺酸根離子，草酸根離子，檸檬酸根離子，甲苯磺酸根離子，馬來(lái)酸根離子，甲磺酸根離子，碳酸根離子，亞硫酸根離子，磷酸氫根離子，膦酸根離子，磷酸根離子，BF4-和PF6-；條件是1.當(dāng)兩烴基位于同一碳原子或氮原子上時(shí)，它們可以彼此連接成環(huán)結(jié)構(gòu)；2.如果R10雜芳環(huán)上含有氮原子，則它可以是季氮原子；3.當(dāng)R3是OR7且R1是-NHNH2時(shí)，R7不是烴基，而且4.當(dāng)R3是OR7，R1是N(R7)(NR7)R9且R9是C(O)R10，其中的是R10是烴基時(shí)，R7不是H。
本發(fā)明中，“烴基”表示可被取代的、通過(guò)碳碳鍵相連的、具有1-8個(gè)碳原子的烴基，或具有1或2個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子的雜脂環(huán)。所述烴基可以呈線性、分支或環(huán)狀，飽和或不飽和。取代基可選自F，Cl，Br，NSO芳基和I。最好不超過(guò)三取代。
本發(fā)明中，“芳基”表示可被取代的芳香族集團(tuán)，含至多2環(huán)共軛或稠合的環(huán)系統(tǒng)，其中至少一環(huán)具有π電子系統(tǒng)。所述芳基包括碳環(huán)芳基，雜芳基和二芳基，以上都可以被取代。取代基可選自F，Cl，Br，I，N，S，O和直鏈或支鏈C1-C6烴基。
本發(fā)明還提供了一種上述化妝品組合物的美容使用方法。
附圖簡(jiǎn)述

圖1和圖2顯示本發(fā)明化合物的AGE抑制活性。
圖1是化合物5，33和對(duì)照的SDS-PAGE(十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳)結(jié)果。
圖2顯示溶菌酶二聚體(峰1)和三聚體(峰2)形成與對(duì)照相比的程度，這是根據(jù)SDS-PAGE上各條帶的光密度(OD)所做的圖。
本發(fā)明的詳細(xì)描述表1A中是結(jié)構(gòu)通式I中m是0或1，-COR1在3位的可用于本發(fā)明組合物的AGE裂解劑/抑制劑兼自由基清除劑化合物；表1B中是結(jié)構(gòu)通式I中m是0，-COR1在4位的本發(fā)明化合物。以下是結(jié)構(gòu)通式I所示化合物的代表性舉例，而非本發(fā)明的限定二溴-N，N′-二[3-羰基-1-(2-苯基-2-氧代乙基)-吡啶鎓]肼(化合物1)二溴-N，N′-二[3-羰基-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-吡啶鎓]肼(化合物2)二溴-N，N′-二[3-羰基-1-(2-(2′，4′-二氯苯基)-2-氧代乙基)-吡啶鎓]肼(化合物3)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(2-(2-吡啶基)肼基羰基)吡啶鎓(化合物4)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物5)二溴-N，N′-二[3-羰基-1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼(化合物6)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓(化合物7)溴化1-(2-(2′，4′-二氯苯基)-2-氧代乙基)-3-(2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓(化合物8)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(2-(2-吡啶基)肼基羰基)吡啶鎓(化合物9)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(2-(2-吡啶基)肼基羰基)吡啶鎓(化合物10)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(肼基羰基)吡啶鎓(化合物11)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物12)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物13)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(苯磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物14)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-2-氯-3-(苯磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物15)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(2-(乙酸基)乙氧基羰基)吡啶鎓(化合物16)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(2-(苯甲酸基)乙氧基羰基)吡啶鎓(化合物17)
溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-4-(2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓(化合物18)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(苯磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物19)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-4-(苯磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物20)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(苯磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物21)溴化1-(2-(2′，4′-二氯苯基)-2-氧代乙基)-3-(2-(甲氧基)乙氧基羰基)吡啶鎓(化合物22)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-((苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓(化合物23)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(苯基氨基羰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物24)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(2-(乙酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓(化合物25)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-(苯磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物26)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-((4-甲基苯基)磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物27)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(2-(苯甲酸基)乙氧基羰基)吡啶鎓(化合物28)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(苯基羰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物29)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-((苯基甲基)磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物30)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-((苯基甲基)磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物31)二溴N，N′-二[3-羰基-1-(2-呋喃-2′-基-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼(化合物32)二氯N，N′-二[3-羰基-1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼(化合物33)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-((2-(1-氧-3-環(huán)己基)-乙基)-肼基羰基)-吡啶鎓(化合物34)溴化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-({2-(1-氧-3-環(huán)己基)-乙基}肼基羰基)吡啶鎓(化合物35)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-[2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基]吡啶鎓(化合物36)氯化1-(4-乙氧基-2，4-二氧丁基)-3-(2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓(化合物37)溴化1-(2′，4′-二氯苯基-2-氧代乙基)-3-(2-甲氧基乙基氨基羰基)-吡啶鎓(化合物38)二氯N，N′-二[3-羰基-1-(2-環(huán)丙基氨基-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼(化合物39)氯化1-(2-環(huán)丙基氨基-2-氧代乙基)-3-(2-甲氧基乙基氨基羰基)-吡啶鎓(化合物40)二氯N，N′-二[3-羰基-1-(2-異丙基氨基-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼(化合物41)氯化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(2-(2-氯-3-吡啶甲?；?pyridoyl))肼基羰基)-吡啶鎓(化合物42)氯化1-(2-異丙基氨基-2-氧代乙基)-3-(2-甲磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物43)氯化1-(2-(1-吡咯烷基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物44)氯化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?-吡啶鎓(化合物45)二氯N，N′-二[3-羰基-1-(2-羥基-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼(化合物46)氯化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-((2-甲氧基乙基)氨基羰基)-5-溴吡啶鎓(化合物47)氯化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-[1-氧-1-(2-甲氧基羰基)吡啶基)肼基吡啶鎓(化合物48)二氯1-[1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-6-甲基-3-羰基吡啶鎓]-2-[1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-羰基吡啶鎓]肼(化合物49)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(異丙基磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物50)氯化1-(2-(4-芐基哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物51)氯化1-(2-(2-乙氧基羰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物52)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(甲磺酰基肼基羰基)-5-溴吡啶鎓(化合物53)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(乙氧基羰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物54)溴化1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物55)二氯N，N′-二[3-羰基-1-(2-(4-硝基噻吩-2-基)-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼(化合物56)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?-6-甲基吡啶鎓(化合物57)二氯N，N′-二[3-羰基-1-(2-(5-甲基噻吩-2-基)-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼(化合物58)二氯N，N′-二[3-羰基-1-(2-(2-乙氧基羰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼(化合物59)二氯1-[1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-5-氨基羰基-3-羰基吡啶鎓]-2-[1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-羰基吡啶鎓]肼(化合物60)氯化1-(2-(4-乙酯基(carboethoxy)-噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物61)二氯N，N′-二[3-羰基-1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼(化合物62)氯化1-(2-(5-甲基噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物63)溴化1-(2-(4-硝基噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物64)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-(苯基肼基羰基)吡啶鎓(化合物65)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-4-[2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基]吡啶鎓(化合物66)氯化1-(2-(5-硝基噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物67)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(三氟甲磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物68)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(苯基肼基羰基)吡啶鎓(化合物69)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(對(duì)甲氧基苯磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物70)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(苯基氨基羰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物71)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(對(duì)甲基苯磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物72)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(苯基氨基羰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物73)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-(芐基磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物74)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-4-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物75)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(苯基肼基羰基)吡啶鎓(化合物76)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-[2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基]吡啶鎓(化合物77)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(苯基肼基羰基)吡啶鎓(化合物78)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(對(duì)甲氧基苯磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物79)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-4-[2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基]吡啶鎓(化合物80)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(對(duì)甲磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物81)溴化3-羰基氨基-1-(2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基)-吡啶鎓(化合物82)溴化3-(四氫苯并噻唑-2-基)氨基羰基-1-(2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基)-吡啶鎓(化合物83)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-((2-羥基乙基)氨基羰基)吡啶鎓(化合物84)溴化3-羰基氨基-1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)吡啶鎓(化合物85)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-((對(duì)亞磺酰氨基苯基)氨基羰基)吡啶鎓(化合物86)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-((2-羥基乙基)氨基羰基]吡啶鎓(化合物87)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(異丙氧基羰基)吡啶鎓(化合物88)氯化1-(2-氧丙基)-3-((2-羥基乙基)氨基羰基]吡啶鎓(化合物89)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-((2-羥基乙基)氨基羰基]吡啶鎓(化合物90)溴化1-(2-(2′，4′-二氯苯基-2-氧代乙基)-3-(異丙氧基羰基)吡啶鎓(化合物91)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-((4-甲基噻唑-2-基)氨基羰基)吡啶鎓(化合物92)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-(正丁氧基羰基)吡啶鎓(化合物93)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-(正丁基氨基羰基)吡啶鎓(化合物94)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-((2-羥基乙基)氨基羰基]吡啶鎓(化合物95)溴化1-(2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基)-3-(正丁氧基羰基)吡啶鎓(化合物96)溴化1-(2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基)-3-(正丁基氨基羰基)吡啶鎓(化合物97)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(1-苯基-1-氧甲基)吡啶鎓(化合物98)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(甲氧基羰基)吡啶鎓(化合物99)表1A-代表性吡啶鎓衍生物(m為0或1，-COR1在3位)

表1B-代表性吡啶鎓衍生物(m是0，-COR1在4位)
結(jié)構(gòu)式I化合物可通過(guò)已知方法制備。例如，可如下制備化合物1將苯甲酰甲基溴的異丙醇溶液加入N，N′-二(煙酰基)肼的甲醇溶液，回流6小時(shí)，冷卻，濾出固體沉淀，用熱乙酸乙酯洗滌該固體，最后用20ml甲醇∶乙酸乙酯(3∶1)純化，得到所需化合物。
同理，代之以適當(dāng)取代的吡啶衍生物，然后用合適的試劑在甲醇、乙醇、丙醇等醇溶劑和甲苯或二甲苯等高沸點(diǎn)溶劑中回流6-48小時(shí)進(jìn)行季銨化，可得所需化合物。
可用于制備本發(fā)明化合物的取代吡啶衍生物例如1.N，N′-二(煙?；?肼
2. 3-[(2-吡啶基)肼基羰基]吡啶3. 3-[(2-甲磺?；?肼基羰基]吡啶4. 3-[(2-苯甲酸基)乙基氨基羰基]吡啶5. 3-[(2-苯磺?；?肼基羰基]吡啶6. 3-[(2-乙酸基)乙氧基羰基]吡啶7. 3-[(2-苯甲酸基)乙氧基羰基]吡啶8. 3-[(2-甲氧基)乙氧基羰基]吡啶9. 3-[(2-苯基氨基羰基)肼基羰基]吡啶10. 3-[(2-乙酸基)乙基氨基羰基]吡啶11. 3-[(2-(4-甲基苯磺酰基肼基羰基))]吡啶12. 3-[(2-苯甲?；?肼基羰基]吡啶13. 3-[(2-苯基甲磺酰基)肼基羰基]吡啶14. 3-[(2-(3-環(huán)己基丙?；?肼基羰基]吡啶15. 3-[(2-甲氧基)乙基氨基羰基]吡啶16. 3-[1-氧-1-(2-甲氧基羰基)吡啶基]肼基吡啶可用于本發(fā)明的季銨化試劑的例子有1. 2-溴乙酰基噻吩2. 2-氯乙?；绶?.苯甲酰甲基溴4.苯甲酰甲基氯5. 2，4-二氯苯甲酰甲基溴6.N-苯基氯乙酰胺7.N-環(huán)丙基氯乙酰胺8.溴乙酸乙酯9.溴乙?；秽?0.N-異丙基氯乙酰胺11.N-氯乙?；?2-吡咯烷酮12.氯乙酸13.N-氯乙?；?4-乙氧基羰基噻唑烷AGE裂解活性的體外篩選在實(shí)驗(yàn)室中對(duì)本發(fā)明代表性化合物的體外AGE裂解活性進(jìn)行研究將還原糖葡萄糖與牛血清白蛋白共孵育，結(jié)果，溶液呈棕色，且熒光度升高。用熒光度作為AGE形成增加的指標(biāo)。實(shí)施例1A用以下方法確認(rèn)了AGE裂解活性材料牛血清白蛋白(組分V)(BSA)葡萄糖，分析級(jí)磷酸鹽緩沖的NaCl溶液(PBS)設(shè)備微滴板ELISA讀數(shù)儀-Spectramax Plus(Molecular Devices，USA)微滴板洗滌儀，(Bio-Tec Instruments，USA)pH計(jì)實(shí)驗(yàn)方法ELISA(酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn))將160mg/ml蛋白質(zhì)即牛血清白蛋白BSA與1.6M葡萄糖溶于磷酸鹽緩沖的NaCl溶液PBS。加入0.02％濃度的疊氮鈉作為防腐劑。用0.22μM濾膜進(jìn)行該溶液的除菌過(guò)濾，37℃老化16周。然后用PBS對(duì)該溶液進(jìn)行透析，分成等份保存于-20℃。
為了測(cè)定AGE裂解活性，將以上10μg/ml的16周AGE-BSA溶液與不同濃度的待測(cè)化合物37℃孵育24小時(shí)，通過(guò)ELISA測(cè)定待測(cè)化合物的AGE裂解活性。
如下進(jìn)行ELISA1.將不同濃度的16周AGE-BSA溶液涂在微滴板上作為標(biāo)準(zhǔn)。每個(gè)濃度一式三份。
2.將待測(cè)樣品以每孔5-20ng的濃度涂在微滴板上，一式三份。
3.微滴板在37℃保溫1小時(shí)。
4.然后用PBST(PBS加0.05％Tween20)洗板。
5.用5％的脫脂乳PBS溶液37℃封閉1小時(shí)。
6.用PBST洗板。
7.加入抗AGE-BSA的第一抗體，微滴板37℃保溫1小時(shí)。
8.用PBST洗板。
9.加入抗兔HRPO(辣根過(guò)氧化物酶)復(fù)合物的第二抗體，微滴板37℃保溫1小時(shí)。
10.用PBST洗板。
11.用OPD(二鹽酸鄰苯二胺)和過(guò)氧化氫顯色。
12. 37℃保溫15分鐘后，用微滴板ELISA讀數(shù)儀測(cè)定450-620nm處的OD值(光密度)。
用以下公式計(jì)算化合物的裂解劑活性
OD450-620對(duì)照＝20ng AGE-BSA不加待測(cè)化合物，于37℃保溫24小時(shí)后的吸光度OD450-620測(cè)試＝20ng AGE-BSA加特定濃度待測(cè)化合物，于37℃保溫24小時(shí)后的吸光度使用具體實(shí)施例，計(jì)算了AGE裂解活性％，記錄于表2。
表2
因此，化合物4，6，23，33，39，47，49，50，53-58，60，62，64，65，67和68具有優(yōu)于PTB的AGE裂解活性，化合物49，56-58，60，62，64，65，67和68的活性尤其高。實(shí)施例1B體內(nèi)AGE裂解在某種意義上，糖尿病和衰老過(guò)程有很大的相似性，即，兩者都是退行性過(guò)程，都發(fā)生例如膠原蛋白等正常蛋白質(zhì)交聯(lián)形成AGE的情況。AGE的形成繼而引起復(fù)雜的外觀變化。更稠的膠狀蛋白特別容易發(fā)生非酶促糖基化，因?yàn)樗鼈兒袔追N帶游離氨基的糖尿病氨基酸殘基，而且它們更新速度很慢，并暴露于周圍葡萄糖水平。己知，高度糖基化誘導(dǎo)膠原蛋白的消化抑制，即降低膠原蛋白的溶解度。這種交聯(lián)膠原蛋白加重了衰老表現(xiàn)。
為了評(píng)估結(jié)構(gòu)式I化合物的AGE裂解效率，通過(guò)在雄性wister大鼠中誘導(dǎo)糖尿病來(lái)模擬衰老過(guò)程。給雄性wister大鼠重復(fù)注射STZ以誘導(dǎo)糖尿病，以此模擬衰老和AGE形成過(guò)程。在誘導(dǎo)發(fā)生糖尿病后，用待測(cè)的結(jié)構(gòu)式I化合物處理患病大鼠，為期8周，然后測(cè)定大鼠尾筋中膠原蛋白的溶解度。選擇大鼠尾筋是因?yàn)樗鼈兣c皮膚膠原蛋白(即I型膠原蛋白)類似。8周的處理后，殺死“對(duì)照”和“處理”組的大鼠，將尾筋勻漿化，用鹽酸消化，取各組的上清液，用Stegemann和Stalder法(臨床化學(xué)學(xué)報(bào)，18(1967)267-273)分析羥基脯氨酸，表征酸溶性膠原蛋白含量。與糖尿病對(duì)照組相比，用結(jié)構(gòu)式I化合物處理的大鼠表現(xiàn)為膠原蛋白溶解度升高。結(jié)果見以下表3
糖尿病和衰老都是正常蛋白(如膠原蛋白)發(fā)生交聯(lián)的退行性過(guò)程。皮膚膠原蛋白交聯(lián)會(huì)導(dǎo)致衰老等表現(xiàn)。為了測(cè)試本發(fā)明化合物裂解已形成AGE的能力，用本發(fā)明化合物對(duì)糖尿病大鼠進(jìn)行了為期8周的處理。處理后，通過(guò)測(cè)定膠原蛋白溶解度來(lái)評(píng)估它們的AGE裂解活性。結(jié)果顯示，結(jié)構(gòu)式I化合物能夠裂解膠原蛋白中形成的AGE，提高已交聯(lián)膠原蛋白的溶解度。以下是結(jié)果綜述。
與同齡正常對(duì)照相比，糖尿病大鼠的尾筋膠原蛋白溶解度下降，說(shuō)明形成了AGE交聯(lián)。用本發(fā)明化合物處理8周的大鼠表現(xiàn)為膠原蛋白溶解度升高，說(shuō)明AGE交聯(lián)被裂解。所測(cè)化合物這種裂解已形成AGE的能力在化妝品中是十分有益的。實(shí)施例1C自由基清除活性這一方法測(cè)定與標(biāo)準(zhǔn)量的標(biāo)準(zhǔn)品或自由基清除劑抗氧化劑相比的相對(duì)自由基清除能力(清除ABTS·+，即2，2-連氮基-二(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)根自由基陽(yáng)離子)。將ABTS與過(guò)氧化物酶(正鐵肌紅蛋白(metmyoglobin))和過(guò)氧化氫共同孵育，于是產(chǎn)生自由基ABTS·+。該物質(zhì)呈藍(lán)綠色，可730nm處測(cè)得。在樣品中加入抗氧化劑或自由基清除劑一定程度地使顏色淡化，該程度與它們的濃度成正比。方法緩沖液的制備A.磷酸鹽檸檬酸鹽緩沖液(pH5.0)48.5ml 0.1M檸檬酸加0.2M磷酸氫二鈉至100ml。
B.磷酸鹽緩沖的NaCl溶液(PBS)將40.0g NaCl，1.0g KCl，1.0g KH2PO4和3.05g Na2HPO4溶于1L milli-Q水中。用milli-Q水將200ml以上溶液稀釋至1L(pH7.4-7.6)。
C.用pH7.4的磷酸鹽緩沖的NaCl溶液(PBS)制備3μM的過(guò)氧化物酶儲(chǔ)備液。
D.用pH7.4的磷酸鹽緩沖的NaCl溶液(PBS)制備1.08mM的過(guò)氧化氫儲(chǔ)備液。ABTS儲(chǔ)備液的制備將一片片劑(10mg)溶于磷酸鹽檸檬酸鹽緩沖的NaCl溶液(pH5.0)。ABTS工作液的制備用PBS將5.0ml ABTS儲(chǔ)備液稀釋至20ml。辣根過(guò)氧化物酶儲(chǔ)備液的制備將320μg該酶溶于2.5ml PBS。過(guò)氧化氫溶液(1.08mM)的制備用PBS將12μl過(guò)氧化氫(30％w/v)稀釋至100ml。藥物溶液的制備制備0.1mM的藥物儲(chǔ)備液，然后用PBS稀釋至不同的濃度。ABTS自由基儲(chǔ)備液的制備向18ml ABTS儲(chǔ)備液中加入100μl辣根過(guò)氧化物酶儲(chǔ)備液。在以上溶液中加入1.5ml過(guò)氧化氫溶液，立刻出現(xiàn)ABTS自由基的藍(lán)綠色。該溶液30℃保溫30分鐘。對(duì)照液的制備將980μl ABTS自由基儲(chǔ)備液加入eppendorf管。向其中加入100μl PBS溶液。待測(cè)液的制備將980μl ABTS自由基儲(chǔ)備液加入各支eppendorf管。向其中加入100μl不同濃度的藥物溶液。吸光度(OD)測(cè)定立即在730nm處測(cè)定對(duì)照和待測(cè)樣品的吸光度，以PBS為空白。
計(jì)算根據(jù)以下公式計(jì)算抗氧化活性％抗氧化活性％＝[待測(cè)樣品OD/對(duì)照OD*100]-100結(jié)果見以下表3。
表3
本發(fā)明化合物的AGE抑制活性除AGE裂解活性和自由基清除活性之外，本發(fā)明化合物還具有抑制AGE的活性，這使得它們適用于前文所述的各種美容用途。
實(shí)際上，a)AGE裂解劑，b)AGE抑制劑，c)自由基清除劑三重活性可用于多種抗衰老美容防治。實(shí)施例1DAGE抑制活性檢測(cè)以下方法用于測(cè)定化合物的AGE抑制效果。方法1該方法測(cè)定化合物對(duì)體外Maillard反應(yīng)的AGE抑制效果。該方法參照了美國(guó)專利5,514,676和歐洲專利公開0339496A2。
用磷酸鹽緩沖液(PBS，pH7.4)制備牛血清白蛋白(BSA)、核糖和待測(cè)化合物的溶液，其中BSA和核糖的最終濃度分別為10mg/ml和500mM。在無(wú)菌條件下加入待測(cè)化合物。在該溶液中加入疊氮鈉(0.02％)以防細(xì)菌生長(zhǎng)。在另一支試管中加入相同濃度的BSA、核糖和疊氮鈉以及同樣的緩沖液，但是不加待測(cè)化合物，以此作為陽(yáng)性對(duì)照。
37℃孵育7天，每管回收40ml樣品，用PBS稀釋至1mg/ml BSA濃度。用f-MAX熒光計(jì)(Molecular Device，USA)在355nM的最大激發(fā)波長(zhǎng)和460nM最大發(fā)射波長(zhǎng)處測(cè)定所有樣品的熒光度。為了研究待測(cè)化合物對(duì)熒光的影響，將新鮮制備的化合物溶液與孵育后的前述陽(yáng)性對(duì)照(即ABS+核糖)混合，使得所有組分的濃度與待測(cè)樣品中的相同。
如下計(jì)算待測(cè)化合物的抑制百分比
其中，F(xiàn)3＝(BSA+核糖+化合物)的熒光度；F4是孵育后(BSA+核糖)加上新加入待測(cè)化合物的熒光度。
本發(fā)明測(cè)定了代表性結(jié)構(gòu)式I化合物的AGE抑制活性。
表4
由此發(fā)現(xiàn)，前述結(jié)構(gòu)式I化合物裂解AGE和清除自由基之外還能夠抑制AGE。方法-II(a)原理在葡萄糖或核糖等還原糖存在下，蛋白質(zhì)會(huì)交聯(lián)形成二聚體、三聚體等多聚體形式。這些聚合體可以根據(jù)其分子量，用多種常用方法進(jìn)行分離，例如十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳法(SDS-PAGE)。簡(jiǎn)而言之，用SDS處理蛋白質(zhì)樣品使其變性并帶上負(fù)電荷。然后，SDS處理后的蛋白質(zhì)樣品在聚丙烯酰胺凝膠上電泳。蛋白質(zhì)通過(guò)凝膠的遷移率直接取決于其分子量。該方法被普遍用于蛋白質(zhì)的分析，可參見Sambrook，J和Russell，W(1)；并在美國(guó)專利5,853,703中用于化合物的AGE裂解活性。
(b)過(guò)程將溶菌酶(Sigma-Aldrich，USA)、核糖和待測(cè)化合物溶于PBS，最終濃度分別為10mg/ml和0.5M。在該溶液中加入10μg/ml苯基甲基磺?；?PMSF)(Boehringer Mannheim，Germany)和0.02％疊氮鈉，分別用于防治蛋白酶作用和細(xì)菌生長(zhǎng)。對(duì)另一支試管進(jìn)行同樣的孵育，其中含相同濃度的BSA，核糖和疊氮鈉以及緩沖液，但不含待測(cè)化合物，以此作為陽(yáng)性對(duì)照。溶液在37℃孵育21天。
培養(yǎng)后，從各反應(yīng)即待測(cè)管和對(duì)照管中各取等量蛋白質(zhì)上樣在SDS-PAGE上。用考馬斯藍(lán)進(jìn)行凝膠染色，用Gel Doc 2000(Bio Rad，USA)分析密度。SDS-PAGE的結(jié)果見圖1，其中第1至6泳道代表以下內(nèi)容泳道1分子量標(biāo)記；泳道2對(duì)照溶菌酶；泳道3溶菌酶+核糖；
泳道4溶菌酶+核糖+化合物5(25mM)泳道5溶菌酶+核糖泳道6溶菌酶+核糖+化合物33(5mM)在與核糖一起37℃孵育21天后，溶菌酶(AGE-溶菌酶)在SES-PAGE上呈3條主帶；其中之一是原溶菌酶，另兩條的分子量分別對(duì)應(yīng)于原溶菌酶的二聚體和三聚體，分別標(biāo)記為峰1和峰2。由于原溶菌酶的密度在對(duì)照和待測(cè)樣品中保持不變，可用它進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。待測(cè)化合物對(duì)AGE形成的抑制活性可通過(guò)分析與對(duì)照相比二聚體(峰1)和三聚體(峰2)形成的程度，并就各條帶的光密度進(jìn)行制圖來(lái)分析(圖2)。試驗(yàn)結(jié)果討論因此，本發(fā)明化合物具有裂解蛋白質(zhì)中形成的AGE交聯(lián)的活性。本發(fā)明化合物還具有猝滅自由基(自由基會(huì)對(duì)蛋白質(zhì)、核酸等造成不可逆損傷)的活性。本發(fā)明化合物逆轉(zhuǎn)高度糖基化終產(chǎn)物形成(發(fā)生于膠原蛋白等皮膚支持蛋白和角蛋白等毛發(fā)蛋白中)的活性和猝滅自由基的活性具有重要意義，使它們可用于化妝品。
本發(fā)明化合物可通過(guò)在多個(gè)重要階段抑制皮膚狀態(tài)惡化來(lái)改善皮膚外觀。它能夠裂解皮膚支持蛋白中已形成的高度糖基化終產(chǎn)物(AGE)，并延遲內(nèi)部老化(C.Jeanmaire等，英國(guó)皮膚學(xué)雜志200114510-18)。本發(fā)明化合物還可猝滅皮膚中因UV光照、污染等產(chǎn)生的自由基，從而避免外部老化或光老化。猝滅自由基還可避免對(duì)蛋白質(zhì)和核酸的不可逆損傷。而且，因其自由基猝滅活性，本發(fā)明化合物可降低已形成AGE產(chǎn)生的自由基負(fù)荷。繼而，這種氧化性應(yīng)激下降可減少Amadori產(chǎn)物形成中反應(yīng)性中間體的形成。
蛋白質(zhì)糖基化是一種普遍現(xiàn)象，皮膚水平的蛋白質(zhì)糖基化已是眾所周知。然而，這一現(xiàn)象還可能發(fā)生于其他相關(guān)部位，例如指甲或毛發(fā)，尤其是角蛋白(EP1068864A1和EP1110539A1)。
皮膚蛋白質(zhì)的糖基化，尤其是膠原蛋白的糖基化，有損容貌，例如造成皮膚損傷，在皮膚相關(guān)部位(例如指甲和/或毛發(fā))以及所有蛋白質(zhì)系統(tǒng)中都可能同樣發(fā)生因蛋白質(zhì)糖基化所致的這些結(jié)果。
以下實(shí)施例是表1中本發(fā)明組合物所用化合物的制備方法。以下化合物僅是舉例而非本發(fā)明范圍的限定。實(shí)施例2二溴N，N′-二[3-羰基-1-(2-苯基-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼(化合物1)向煮沸的N，N′-二(煙?；?肼(1.21g，0.005mol)的甲醇(20ml)溶液中加入苯甲酰甲基溴(1.99g，0.01mol)的異丙醇(10ml)溶液，該反應(yīng)混合物回流6小時(shí)。真空濃縮該反應(yīng)混合物(至約10ml)，過(guò)濾。所得殘留物用熱乙酸乙酯洗滌，然后將分離所得的固體粉碎成粉末。用甲醇和乙酸乙酯(3∶1，20ml)混合物重結(jié)晶后，得一種淺黃色固體。
得率60％m.p.260-262℃(分解(decomp.))IR(KBr，cm-1):1696和16801H NMR(DMSOd6，400MHz)δ11.65(2H，s)，9.56(2H，s)，9.21-9.16(4H，m)，8.49-8.45(2H，m)，8.08-8.05(4H，d)，7.81-7.72(2H，m)，7.68-7.64(4H，m)，6.58(4H，s)質(zhì)譜(m/z)479，480按照以上方法合成以下化合物用相應(yīng)的吡啶衍生物與適當(dāng)反應(yīng)試劑在甲醇、乙醇、丙醇、甲苯或二甲苯中回流6-48小時(shí)，得所需化合物實(shí)施例3二溴N，N′-二[3-羰基-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼(化合物2)得率47％m.p.180-182℃(分解)IR(KBr，cm-1)1744，16641H NMR(DMSOd6，400MHz)δ11.65(2H，s)，9.62(2H，s)，9.28-9.26(2H，d)，9.17-9.15(2H，m)，8.47-8.44(2H，m)，5.77(4H，s)，4.26(4H，q)，1.27(6H，t)質(zhì)譜(m/z)415，416實(shí)施例4二溴N，N′-二[3-羰基-1-(2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基)-吡啶鎓]肼(化合物3)
得率24％m.p.225-227℃(decomp.)IR(KBr，cm-1)1702，16661H NMR(DMSOd6，400MHz)δ11.69(2H，s)，9.58(2H，bs)，9.20-9.18(4H，m)，8.49-8.47(2H，m)，8.17-8.15(2H，d)，7.92(2H，bs)，7.78-7.76(2H，d)，6.50(4H，s)質(zhì)譜(m/z)615，617，618，620.實(shí)施例5溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(2-(2-吡啶基)肼基羰基)吡啶鎓(化合物4)得率16％m.p.210-212℃IR(KBr，cm-1)3140，3005，1732和16901H NMR(DMSOd6，400MHz)δ9.63(1H，s)，9.27(2H，d)，8.49-8.45(1H，m)8.13-8.07(2H，m)，7.32-7.30(1H，m)，7.12-7.11(1H，m)，5.77(2H，s)，4.23(2H，q)，1.25(3H，t)質(zhì)譜(m/z)301，302實(shí)施例6溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物5)得率30％m.p199-200℃IR(KBr，cm-1)1714，16731H NMR(DMSOd6，400MHz)δ11.38(1H，s)，9.97(1H，s)9.51(1H，s)，9.16(1H，d)，9.06-9.04(1H，m)，8.43-8.39(1H，m)，8.25-8.21(2H，m)，7.43-7.41(1H，t)，6.45(2H，s)，3.08(3H，s).
質(zhì)譜(m/z)340，341，342實(shí)施例7二溴-N，N′-二[3-羰基-1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼(化合物6)
得率33％m.p.259-261℃(decomp.)IR(KBr，cm-1)3330，1702，1674，1655和16261H NMR(DMSOd6，400MHz)δ11.59(2H，s)，9.50(2H，s)，9.15-9.08(4H，m)，8.40-8.36(2H，m)，8.17-8.14(4H，m)，7.33(2H，t)，6.42(4H，s)質(zhì)譜(m/z)491，492.實(shí)施例8溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓(化合物7)得率85％m.p.132-134℃IR(KBr，cm-1)3210，3067，1726，1687，16561H NMR(DMSOd6，400MHz)δ9.46(1H，s)，9.37(1H，t)，9.11(1H，t)，8.97(1H，d)，8.33-8.29(1H，m)7.95-7.93(2H，m)，7.63-7.59(1H，m)，7.49-7.45(2H，m)，5.65(2H，s)，4.39(2H，t)，4.19(2H，q)，3.70-3.69(2H，m)，1.20(3H，t)質(zhì)譜(m/z)357，358，359實(shí)施例9溴化1-(2-(2′，4′-二氯苯基)-2-氧代乙基)-3-(2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓(化合物8)得率75％m.p.102-104℃IR(KBr，cm-1)1703，1685，16751H NMR(DMSOd6，400MHz)δ9.41-9.37(2H，m)，9.03-8.98(2H，m)8.34-8.30(1H，m)，8.04(1H，d)，7.91-7.89(2H，m)，7.82(1H，d)，7.68-7.65(1H，m)，7.58-7.55(1H，m)，7.43(2H，t)，6.35(2H，s)，4.36(2H，t)，3.68-3.64(2H，m)質(zhì)譜(m/z)457，458，459，460，461，462實(shí)施例10溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(2-(2-吡啶基)肼基羰基)吡啶鎓(化合物9)
得率10％m.p.212-214℃(decomp)IR(KBr，cm-1)1685，16491H NMR(DMSOd6，400MHz)δ11.21(1H，bs)，9.59(1H，s)，9.19(2H，d)，8.44(1H，t)，8.27-8.24(2H，m)，8.08(1H，bs)，7.62(1H，bs)，7.44(1H，t)，6.85-6.79(2H，m)，6.50(2H，s)質(zhì)譜(m/z)339，340，341實(shí)施例11溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(2-(2-吡啶基)肼基羰基)吡啶鎓(化合物10)得率4％m.p.190℃(decomp)IR(KBr，cm-1)1683，1670，16481H NMR(DMSOd6，400MHz)δ11.14(1H，bs)，9.53(1H，s)，9.18-9.13(2H，m)，8.45-8.42(1H，t)，8.08-8.06(3H，m)，7.80(1H，t)，7.67(2H，t)，7.62-7.55(1H，m)，6.83-6.76(2H，m)，6.54(2H，s)質(zhì)譜(m/z)333，334，335實(shí)施例12溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(肼基羰基)吡啶鎓(化合物11)得率15％m.p.215-216℃IR(KBr，cm-1)1695，16801H NMR(DMSOd6，400MHz)δ10.25(1H，s)9.65(1H，s)，9.35-9.32(2H，m)，8.90-8.88(1H，m)8.50-8.46(2H，d)，8.21-8.17(1H，m)，8.05-8.07(2H，m)，6.50(2H，s)，4.45(2H，s).
質(zhì)譜(m/z)256，257.實(shí)施例13溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物12)
得率35％m.p.227-228℃IR(KBr，cm-1)1710，17021H NMR(DMSOd6，400MHz)δ11.30，(1H，s)，9.88(1H，s)，9.41(1H，s)，9.06-9.05(1H，d)8.98-8.96(1H，d)，8.34-8.31(1H，m)，7.97(2H，d)，7.72-7.69(1H，t)，7.59-7.56(2H，t)，6.44(2H，s)，2.99(3H，s)質(zhì)譜(m/z)334，335實(shí)施例14溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物13)得率38％m.p75-76℃IR(KBr，cm-1)1739，16971H NMR(DMSOd6，400MHz)δ11.39(1H，s)，9.96(1H，s)，9.56(1H，s)，9.23(1H，d)，9.06(1H，d)，8.40(1H，t)，5.75(2H，s)，4.27-4.22(2H，q)，3.08(3H，s)，1.26(3H，t)質(zhì)譜(m/z)301，302，303實(shí)施例15溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(苯磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物14)得率28％m.p187-188℃(dec.)IR(KBr，cm-1)1700，16331H NMR(DMSOd6，400MHz)δ11.38(1H，s)，10.45(1H，s)，9.33(1H，s)，9.13-9.12(1H，d)，8.95(1H，d)，8.38(1H，t)，8.05(2H，d)，7.89(2H，d)，7.80(1H，t)，7.66(3H，t)，7.57(2H，t)，6.50(2H，s).
質(zhì)譜(m/z)396，397，398實(shí)施例16溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-2-氯-3-(苯磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物15)
得率23％m.p.247-250℃(decomp)IR(KBr，cm-1)1685，1679，1H NMR(DMSOd6，400MHz)δ11.12(1H，s)，9.49(1H，s)，9.07-9.03(1H，m)，8.44(1H，t)，8.07(2H，d)，7.80(1H，t)，7.67(2H，t)，7.18(2H，t)，6.87(2H，d)，6.77(1H，t)，6.50(2H，s).
質(zhì)譜(m/z)430，431，432實(shí)施例17溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(2-(乙酸基)乙氧基羰基)吡啶鎓(化合物16)得率40％m.p.152-153℃IR(KBr，cm-1)1737，1691，16351H NMR(DMSOd6，400MHz)δ9.63(1H，s)，9.24(1H，d)，9.12(1H，d)，8.43(1H，t)，8.07(2H，d)，7.80(1H，t)，7.67(2H，t)，6.59(2H，s)，4.62-4.60(2H，m)，4.39-4.37(2H，m)，2.03(3H，s)質(zhì)譜(m/z)328，329實(shí)施例18溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(2-(苯甲酸基)乙氧基羰基)吡啶鎓(化合物17)得率35％m.p.142-143℃IR(KBr，cm-1)1736，1718，16361H NMR(DMSOd6，400MHz)δ9.60(1H，s)，9.20-9.18(1H，d)，9.04-9.02(1H，d)，8.33-8.29(1H，m)，7.90-7.88(2H，d)，7.58-7.57(1H，m)，7.46-7.42(2H，m)，5.67(2H，s)，4.71-4.68(2H，m)，4.58-4.56(2H，m)，4.15(2H，q)，1.16(3H，t)質(zhì)譜(m/z)358，359，360實(shí)施例19溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-4-(2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓(化合物18)
m.p.210-211℃IR(KBr，cm-1)1723，1680，16681H NMR(DMSOd6，400MHz)δ9.52(1H，t)，9.14(2H，d)，8.50(2H，d)，8.25-8.21(2H，m)，8.01-7.99(2H，d)，7.67(1H，t)，7.55-7.51(2H，m)，7.42-7.40(1H，m)，6.42(1H，s)4.47-4.45(2H，t)，3.77-3.73(2H，m).
質(zhì)譜(m/z)395，396實(shí)施例20溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(苯磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物19)得率60％m.p.171-173℃.
IR(KBr，cm-1)1745，1685，1645.
1H NMR(DMSOd6，400MHz)δ11.41(1H，s)，10.39(1H，s)，9.10(2H，d)，8.27(2H，d)，7.82-7.80(2H，d)，7.60-7.57(1H，t)，7.50-7.46(2H，t)，5.63(2H，s)，4.18-4.12(2H，q)，1.19-1.15(3H，t).
質(zhì)譜(m/z)364，365，366實(shí)施例21氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-4-(苯磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物20)得率10％m.p.225-227℃.
IR(KBr，cm-1)1693，1642，15921H NMR(DMSOd6，400MHz)δ11.55(1H，s)，10.99(1H，s)，10.49(1H，s)，9.20(2H，d)，8.34(2H，d)，7.89(2H，d)，7.73-7.64(1H，t)，7.61-7.56(4H，m)，7.37-7.33(2H，t)，7.12-7.09(1H，t)，5.73(2H，s).
質(zhì)譜(m/z)411，412，413，414實(shí)施例22溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(苯磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物21)
得率75％m.p.145-147℃.
IR(KBr cm-1)1744，1713，16331H NMR(DMSOd6，400MHz)δ11.27(1H，s)，10.36(1H，s)，9.28(1H，s)，9.09(1H，d)，8.83(1H，d)，8.27-8.24(1H，m)，7.82-7.79(2H，m)，7.58(1H，t)，7.48(2H，t)，5.59(2H，s)，4.17-4.12(2H，q)，1.16(3H，t).
質(zhì)譜(m/z)364，365，366實(shí)施例23溴化1-(2-(2′，4′-二氯苯基)-2-氧代乙基)-3-(2-(甲氧基)乙氧基羰基)吡啶鎓(化合物22)得率25％m.p.156-158℃.
IR(KBr，cm-1)1731，1706，16401H NMR(DMSOd6，400MHz)δ9.61(1H，s)，9.20(1H，d)，9.13(1H，d)，8.45-8.41(1H，m)，8.15(1H，d)，7.92(1H，d)，7.78-7.76(1H，m)，6.49(2H，s)，4.56-4.54(2H，m)，3.72-3.69(2H，q)，3.31(3H，s).
質(zhì)譜(m/z)368，369，370，371實(shí)施例24氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-(苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓(化合物23)得率70％m.p.171-172℃IR(KBr，cm-1)1720，1692，16681H NMR(DMSOd6，400MHz)δ11.06(1H，s)，9.67(1H，t)，9.59(1H，s)，9.20(1H，d)，9.11(1H，d)，8.36-8.32(1H，m)，8.00(2H，d)，7.66-7.61(3H，m)，7.51(2H，t)，7.34(2H，t)，7.10(1H，t)，5.77(2H，s)，4.45(2H，t)，3.76-3.72(2H，q).
質(zhì)譜(m/z)404，405，406，407實(shí)施例25溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(苯基氨基羰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物24)
得率30％m.p.202-204℃.
IR(KBr，cm-1)1718，16731H NMR(DMSOd6，400MHz)δ11.03(1H，s)，9.55(1H，s)，9.18(1H，d)，9.10(1H，d)，9.00(1H，s)，8.57(1H，s)，8.46-8.42(1H，t)，8.25-8.22(2H，m)，7.47-7.45(2H，d)，7.43-7.41(1H，t)，7.29-7.25(2H，t)，7.0-6.96(1H，t)，6.46(2H，s).
質(zhì)譜(m/z)381，382，383實(shí)施例26溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(2-(乙酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓(化合物25)得率55％m.p.186-188℃IR(KBr，cm-1)1734，1697，16791H NMR(DMSOd6，400MHz)δ9.47(1H，s)，9.36(1H，t)，9.13-9.05(2H，m)，8.42-8.38(1H，m)，8.06(2H，d)，7.80(1H，t)，7.67(2H，t)，6.54(2H，s)，4.18(2H，t)，3.61-3.57(2H，q)，2.02(3H，s).
質(zhì)譜(m/z)327，328，329.實(shí)施例27氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-(苯磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物26)得率38％m.p.232-234℃.
IR(KBr，cm-1)1689，1636，15961H NMR(DMSOd6，400MHz)δ11.30(1H，s)，10.80(1H，s)，10.37(1H，s)，9.29(1H，s)，9.09(1H，d)，8.81(1H，d)，8.25-B.21(1H，t)，7.82-7.80(2H，d)，7.59-7.46(5H，m)，7.28-7.24(2H，t)，7.04-7.00(1H，t)，5.62(2H，s).
質(zhì)譜(m/z)411，412，413，414實(shí)施例28氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-((4-甲基苯基)磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物27)
得率48％m.p.205-206℃IR(KBr，cm-1)1712，1681，16321H NMR(DMSOd6，400MHz)δ11.35(1H，s)，10.86(1H，s)，10.36(1H，s)，9.38(1H，s)，9.17(1H，d)，8.90(1H，d)，8.34-8.30(1H，m)，7.78(2H，d)，7.59(2H，d)，7.37-7.33(4H，m)，7.11(1H，t)，5.70(2H，s)，2.36(3H，s).
質(zhì)譜(m/z)425，426，427，428實(shí)施例29溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(2-(苯甲酸基)乙氧基羰基)吡啶鎓(化合物28)得率35％m.p.132-134℃.
IR(KBr，cm-1)1730，1705，16901H NMR(DMSOd6，400MHz)δ9.80(1H，s)，9.36(1H，d)，9.30(1H，d)，8.58(1H，t)，8.21(2H，d)，8.12(2H，d)，7.95(1H，t)，7.85-7.80(3H，m)，7.68(2H，t)，6.71(2H，s)，4.95-4.93(2H，m)，4.82-4.80(2H，m).
質(zhì)譜(m/z)390，391，392.實(shí)施例30溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(苯基羰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物29)得率45％m.p.80-81℃IR(KBr Cm-1)1700，1663，16311H NMR(DMSOd6，400MHz)δ11.49(1H，s)，10.95(1H，s)，9.67(1H，s)，9.34(1H，d)，9.27(1H，d)，8.52-8.48(1H，m)，8.29-8.28(2H，m)，8.00(2H，d)，7.68(1H，t)，7.59(2H，t)，7.46(1H，t)，6.63(2H，s)質(zhì)譜(m/z)366，367，368，369實(shí)施例31溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-((苯基甲基)磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物30)
得率50％m.p.147-148℃IR(KBr，cm-1)1749，1698，16401H NMR(DMSOd6，400MHz)δ11.57(1H，s)，10.21(1H，s)，9.75(1H，s)，9.38(1H，d)，9.24(1H，d)，8.59-8.56(1H，m)，7.67-7.65(2H，m)，7.58-7.52(3H，m)，5.90(2H，s)，4.68(2H，s)，4.45-4.39(2H，q)，1.43(3H，t).
質(zhì)譜(m/z)377，378，379實(shí)施例32溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-((苯基甲基)磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物31)得率80％m.p.205-207℃IR(KBr，Cm-1)1687，16371H NMR(DMSOd6，400MHz)δ11.59(1H，s)，10.20(1H，s)，9.71(1H，s)，9.33(1H，d)，9.27(1H，d)，8.62-8.59(1H，m)，8.25-8.23(2H，d)，7.99-7.95(1H，t)，7.86-7.82(2H，t)，7.67-7.65(2H，m)，7.57-7.52(3H，m)，6.72(2H，s)，4.69(2H，s).
質(zhì)譜(m/z)410，411，412，413實(shí)施例33二溴N，N′-二[3-羰基-1-(2-呋喃-2′-基-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼(化合物32)得率23％m.p.267-269℃(dec)IR(KBr，cm-1)1687，16601H NMR(DMSOd6，400MHz)δ11.65(2H，s)，9.56(2H，s)，9.21-9.15(4H，m)，8.48-8.44(2H，t)，8.23(2H，s)，7.74-7.73(2H，d)，6.91-6.90(2H，d)6.34(4H，s)質(zhì)譜(m/z)459，460，461實(shí)施例34二氯N，N′-二[3-羰基-1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼(化合物33)
得率35％m.p.275-277℃IR(KBr，cm-1)3374，1665，1632，14101H NMR(DMSO d6，400MHz)δ11.88(2H，s)，9.66(2H，s)，9.29-9.24(4H，m)，8.48-8.44(2H，m)，8.25-8.23(4H，m)，7.43-7.41(2H，m)，6.53(4H，s).
質(zhì)譜(m/z)491，492，493，494實(shí)施例35二溴1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-((2-(1-氧-3-環(huán)己基)-丙基)-肼基羰基)-吡啶鎓(化合物34)得率15％m.p.217-219℃(dec)IR(KBr，cm-1)3190，1708，1667和14041H NMR(DMSOd6，400MHz)δ11.07(1H，s)，10.22(1H，s)，9.51(1H，s)，9.16-9.15(1H，d)，9.06-9.04(1H，d)，8.42-8.40(1H，m)，8.25-8.21(2H，m)，7.43-7.40(1H，m)，6.44(2H，s)，2.25-2.22(2H，t)，1.72-1.60(5H，m)，1.49-1.43(2H，q)，1.24-1.10(4H，m)，0.9-0.85(2H，m)質(zhì)譜(m/z)400，401，402和403實(shí)施例36溴化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-({2-(1-氧-3-環(huán)己基)-丙基}肼基羰基吡啶鎓(化合物35)得率25％m.p234-236℃(dec)IR(KBr，cm-1)1689，1652和16251H NMR(DMSO d6，400MHz)δ11.11(1H，s)，10.95(1H，s)，10.23(1H，s)，9.56(1H，s)，9.23-9.21(1H，d)，9.06-9.04(1H，d)，8.38-8.35(1H，m)，7.62-7.60(2H，d)，7.37-7.33(2H，t)，7.12-7.09(1H，t)，5.75(2H，s)，2.25-2.22(2H，t)，1.72-1.60(5H，m)1.49-1.43(2H，m)，1.25-1.10(4H，m)，0.91-0.83(2H，m)質(zhì)譜(m/z)409，410，411和412實(shí)施例37溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-[2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基]吡啶鎓(化合物36)得率40％m.p.125-127℃IR(KBr，cm-1)1710和16751H NMR(DMSOd6，400MHz)δ9.48(1H，s)，9.43-9.41(1H，t)，9.12-9.11(1H，d)，9.05-9.02(1H，d)，8.40-8.36(1H，m)，8.25-8.20(2H，m)，8.00-7.98(2H，m)，7.68-7.64(1H，m)，7.54-7.50(2H，m)，7.42-7.40(1H，m)，6.43(2H，s)，4.46-4.43(2H，t)，3.77-3.73(2H，q)質(zhì)譜(m/z)395，396，397和398實(shí)施例38氯化1-(4-乙氧基-2，4-二氧丁基)-3-(2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓(化合物37)得率35％m.p.147-149℃IR(KBr，cm-1)1743，1720，1680和16271H NMR(DMSOd6，400MHz)δ9.62-9.59(1H，t)，9.32-9.29(1H，s)，9.05-9.03(1H，d)，8.93-8.90(1H，d)，8.27-8.24(1H，m)，7.92-7.89(2H，d)，7.59-7.55(1H，m)，7.45-7.41(2H，m)，5.82(2H，s)，4.37-4.34(2H，t)，4.08-4.03(2H，q)，3.80(2H，s)，3.67-3.63(2H，q)，1.15-1.11(H，t)，質(zhì)譜(m/z)399，400和401實(shí)施例39溴化1-(2′，4′-二氯苯基-2-氧代乙基)-3-(2-甲氧基乙基氨基羰基)-吡啶鎓(化合物38)
得率70％m.p.93-95℃IR(KBr，cm-1)1704，1664和16361H NMR(DMSO d6，400MHz)δ9.48(1H，s)，9.29(1H，bs)，9.11-9.08(2H，m)，8.41-8.38(1H，m)，8.15-8.13(1H，d)，7.92-7.91(1H，t)，7.78-7.75(1H，m)，6.44(2H，s)3.52(2H，bs)，3.51(2H，bs)，3.28(3H，s)質(zhì)譜(m/z)367，368，369和370實(shí)施例40二氯N，N′-二[3-羰基-1-(2-環(huán)丙基氨基-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼(化合物39)得率40％m.p.228-230℃IR(KBr cm-1)1675，1636和12981H NMR(DMSO d6，400MHz)δ11.85(2H，s)，9.59(2H，s)，9.25-9.19(4H，m)，9.00-8.99(2H，d)，8.39-8.36(2H，m)，5.53(4H，s)，2.73-2.66(2H，m)，0.78-0.62(4H，m)，0.53-0.49(4H，m)質(zhì)譜(m/z)437，438和439實(shí)施例41氯化1-(2-環(huán)丙基氨基-2-氧代乙基)-3-(2-甲氧基乙基氨基羰基)-吡啶鎓(化合物40)得率10％m.p.122-124℃IR(KBr，cm-1)1661，1633，1549和11211H NMR(DMSO d6，400MHz)δ9.40(1H，s)，9.08-9.02(2H，m)，8.28-8.25(1H，m)，5.53(2H，s)，3.66-3.61(4H，m)，3.39(3H，s)，2.78-2.74(1H，m)，0.80-0.75(2H，m)，0.64-0.61(2H，m)質(zhì)譜(m/z)278，279和280實(shí)施例42二氯N，N′-二[3-羰基-1-(2-異丙基氨基-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼(化合物41)
得率35％m.p.114-116℃(dec)IR(KBr，cm-1)1707，1668和16371H NMR(DMSO d6，400MHz)δ11.84(2H，s)，9.59(2H，s)，9.21-9.18(4H，m)，8.74-8.72(2H，d)，8.39-8.35(2H，m)，5.53(4H，s)，3.92-3.84(2H，m)，1.14-1.02(12H，d)質(zhì)譜(m/z)441，442和443實(shí)施例43氯化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(2-(2-氯-3-吡啶甲?；?pyridoyl))肼基羰基)-吡啶鎓(化合物42)得率56％m.p.233-235℃IR(KBr，cm-1)1680，1637，1404和12931H NMR(DMSO d6，400MHz)δ11.62(1H，s)，11.05(1H，s)，9.62(1H，s)，9.24-9.23(1H，d)，9.18-9.16(1H，d)，8.58-8.56(1H，m)，8.46-8.43(1H，m)，8.26-8.24(2H，m)，8.02-8.00(1H，m)，7.61-7.58(1H，m)，7.43-7.41(1H，m)，6.51(2H，s)質(zhì)譜(m/z)401，402，403，404和405實(shí)施例44氯化1-(2-異丙基氨基-2-氧代乙基)-3-(2-甲磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物43)得率10％m.p.227-229℃IR(KBr，cm-1)1691，1670，1566和13301H NMR(DMSO d6，400MHz)δ11.55(1H，s)，9.94(1H，s)，9.52(1H，s)，9.16-9.14(1H，m)，9.09-9.07(1H，m)，8.72-8.70(1H，m)，8.34-8.30(1H，m)，5.50(2H，s)，3.89-3.84(1H，m)，3.11(3H，s)，1.13-1.12(6H，d)質(zhì)譜(m/z)315，316和317實(shí)施例45氯化1-(2-(1-吡咯烷基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物44)
得率21.00％m.p.205-207℃IR(KBr，cm-1)1699，1646和15891H NMR(DMSO d6，400MHz)δ11.50(1H，s)，9.94(1H，s)，9.46(1H，s)，9.11-9.06(2H，m)，8.36-8.33(1H，t)，5.75(2H，s)，3.55-3.48(3H，m)，3.10(3H，s)，2.00-1.95(2H，m)，1.87-1.81(2H，m)質(zhì)譜(m/z)327，328，329和330實(shí)施例46氯化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(甲磺酰基肼基羰基)-吡啶鎓(化合物45)得率31.00％m.p.215-217℃IR(KBr，cm-1)1685，1666和16351H NMR(DMSO d6，400MHz)δ11.49，(1H，s)，9.96(1H，s)，9.55(1H，s)，9.18(1H，d)，9.10(1H，d)，8.43-8.39(1H，t)，8.25-8.22(2H，m)，7.42(1H，t)6.47(2H，s)，3.09(3H，s).
質(zhì)譜(m/z)340，341，342和343實(shí)施例47二氯N，N′-二[3-羰基-1-(2-羥基-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼(化合物46)得率43.00％m.p.235-240℃(d)IR(KBr，cm-1)1743，1700和16721H NMR(DMSO d6，400MHz)δ11.89(2H，s)，9.69(2H，s)，9.31-9.29(2H，d)，9.25-9.23(2H，d)，8.43-8.39(2H，t)5.70(4H，s)質(zhì)譜(m/z)360，361，362實(shí)施例48氯化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-((2-甲氧基乙基)氨基羰基)-5-溴吡啶鎓(化合物47)
得率31.00％m.p.180-182℃IR(KBr，cm-1)1661和16201H NMR(DMSO d6，400MHz)δ9.58-9.54(2H，d)，9.43-9.39(2H，d)，8.25-8.21(2H，m)，7.41(1H，t)，6.43(2H，s)，3.51(4H，m)，3.29(3H，s).
質(zhì)譜(m/z)384，385，386，387和388實(shí)施例49氯化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-[1-氧-1-(2-甲氧基羰基)吡啶基)肼基吡啶鎓(化合物48)得率30.00％m.p.222-225℃IR(KBr，cm-1)1726，1708和16621H NMR(DMSO d6，400MHz)δ11.47(1H，s)，11.23(1H，s)，9.58(1H，s)，9.22-9.15(3H，m)，8.56-8.53(1H，d)，8.46-8.43(1H，t)8.25-8.21(3H，m)，7.42(1H，t)，6.49(2H，s)，3.95(3H，s)質(zhì)譜(m/z)425，426和427實(shí)施例50二氯1-[1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-6-甲基-3-羰基吡啶鎓]-2-[1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-羰基吡啶鎓]肼(化合物49)得率40％M.P.76-80℃(dec)IR(KBr，cm-1)1637，15131H NMR(DMSO d6，400MHz)δ11.69(2H，s)，9.59-9.53(2H，d)，9.19(2H，m)，9.05(1H，d)，8.46-8.43(1H，t)，8.34(1H，d)，8.27-8.23(4H，m)，7.45-7.41(2H，m)，6.56(2H，s)，6.48(2H，s)，2.81(3H，s).
質(zhì)譜(m/z)505，506，507.實(shí)施例51溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(異丙基磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物50)
得率70％M.P90-95℃(dec)IR(KBr，cm-1)1638，15891H NMR(DMSO d6，400MHz)δ11.27(1H，s)，9.91(1H，s)，9.60(1H，s)，9.19-9.15(2H，m)，8.42-8.36(1H，m)，8.25-8.21(2H，m)，7.43-7.41(1H，t)，6.45(2H，s)，1.35-1.34(6H，d).
質(zhì)譜(m/z)368，369，370實(shí)施例52氯化1-(2-(4-芐基哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物51)得率17％M.P76-78℃IR(KBr，cm-1)1684，1650，1556，1540.
1H NMR(DMSO d6，400MHz)δ11.46(1H，s)，9.55(1H，s)，9.46(1H，s)，9.09-9.03(2H，m)，8.36-8.32(1H，t)，7.33-7.29(2H，m)，7.23-7.19(3H，m)，5.88-5.79(2H，m)，4.30-4.27(1H，d)，3.76-3.73(1H，d)，3.10(4H，m)，2.64(1H，t)，2.57-2.55(2H，d)，1.85(1H，bs)，1.72-1.63(2H，t)，1.36-1.28(1H，q)，1.13-1.03(1H，m)質(zhì)譜(m/z)431，432，433實(shí)施例53氯化1-(2-(2-乙氧基羰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物52)得率14％M.P88-91℃IR(KBr，cm-1)1735，1665，15391H NMR(DMSO d6，400MHz)δ11.48(1H，s)，9.96(1H，s)，9.46(1H，s)，9.09-9.05(2H，m)，8.38-8.34(1H，t)，5.94-5.80(2H，q)，4.37-4.36(1H，d)，4.08-4.06(2H，d)，3.68-3.65(2H，m)，3.09(4H，m)，2.23-2.18(2H，m)，2.04-1.93(3H，m)，1.18-1.09(3H，t)質(zhì)譜(m/z)399，400，401實(shí)施例54溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?-5-溴吡啶鎓(化合物53)得率54％M.PAbove 190-195℃(dec)IR(KBr，cm-1)1682，1557，1540，15201H NMR(DMSO d6，400MHz)δ11.35(1H，s)，10.01(1H，s)，9.57-9.54(2H，d)，9.32(1H，s)，8.26-8.22(2H，m)，7.42(1H，s)，6.39(2H，s)，3.08(3H，s)質(zhì)譜(m/z)418，419，420實(shí)施例55溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(乙氧基羰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物54)得率69％M.P155-157℃IR(KBr，cm-1)1731，1665，16371H NMR(DMSO d6，400MHz)δ11.04(1H，s)，9.59(1H，s)，9.53(1H，s)，9.18(1H，s)，9.05-9.04(1H，d)，8.42(1H，s)，8.25-8.23(2H，m)，7.43(1H，s)，6.46(2H，s)，4.12-4.11(2H，s)，1.23(3H，s)質(zhì)譜(m/z)334，335，336實(shí)施例56溴化1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物55)得率87％M.P228-230℃IR(KBr，cm-1)1708，1664，1631，15501H NMR(DMSO d6，400MHz)δ11.40(1H，s)，9.98(1H，s)，9.50(1H，s)，9.15(1H，d)，9.061H，d)，8.43-8.39(1H，t)，8.16-8.15(1H，d)，7.51-7.50(1H，d)，6.41(2H，s)，3.09(3H，s)質(zhì)譜(m/z)374，375，376，377實(shí)施例57二氯N，N′-二[3-羰基-1-(2-(4-硝基噻吩-2-基)-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼(化合物56)
得率27％M.P204-207℃IR(KBr，cm-1)1681，1539，15141H NMR(DMSO d6，400MHz)δ11.90(2H，s)，9.63(2H，s)，9.31-9.30(4H，m)，9.24-9.22(2H，m)，8.87(2H，s)，8.49-8.46(2H，t)，6.56(4H，s)質(zhì)譜(m/z)581，582，583實(shí)施例58溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?-6-甲基吡啶鎓(化合物57)得率14％M.P90-95℃(dec)IR(KBr，cm-1)1677，15751H NMR(DMSO d6，400MHz)δ11.32(1H，s)，9.97(1H，s)9.52(1H，s)，8.94-8.92(1H，d)，8.32-8.24(3H，m)，7.44(1H，t)，6.54(2H，s)，3.08(3H，s)，2.79(3H，s)質(zhì)譜(m/z)354，355，356實(shí)施例59二氯N，N′-二[3-羰基-1-(2-(5-甲基噻吩-2-基)-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼(化合物58)得率37％M.PAbove 166-168℃(dec)IR(KBr，cm-1)1666，15001H NMR(DMSO d6，400MHz)611.73(2H，s)，9.59(2H，s)，9.19-9.15(4H，d)8.45-8.42(2H，t)，8.06-8.05(2H，d)，7.15-7.14(2H，d)，6.43(4H，s)，2.59(6H，s)質(zhì)譜(m/z)519，520，521，522實(shí)施例60二氯N，N′-二[3-羰基-1-(2-(2-乙氧基羰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼(化合物59)
得率28％M.P118-120℃IR(KBr，cm-1)1660，15101H NMR(DMSO d6，400MHz)δ11.75(2H，s)，9.51(2H，s)，9.20-9.10(4H，m)8.43-8.40(2H，t)，5.97-5.83(4H，m)，4.39-4.36(2H，m)，4.27-4.22(1H，q)，4.12-4.05(4H，m)，3.71-3.63(4H，m)，3.48-3.40(1H，m)，2.26-2.19(2H，m)，2.05-1.91(5H，m)，1.30-1.27(1H，t)，1.19-1.15(5H，t)質(zhì)譜(m/z)609，610，611實(shí)施例61二氯1-[1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-5-氨基羰基-3-羰基吡啶鎓]-2-[1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-羰基吡啶鎓]肼(化合物60)得率54％M.PAbove 127-129℃(dec)IR(KBr，cm-1)1678，15131H NMR(DMSO d6，400MHz)δ11.86(2H，s)，9.83-9.64(4H，t)，9.24-9.23(2H，s)，8.82(1H，s)，8.48-8.45(1H，t)，8.34(1H，s)8.26-8.24(4H，m)，7.44-7.42(2H，d)，6.52-6.46(4H，d)質(zhì)譜(m/z)534，535，536實(shí)施例62氯化1-(2-(4-乙酯基(carboethoxy)-噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物61)得率29％M.P190-192℃IR(KBr，cm-1)1673，15411H NMR(DMSO d6，400MHz)δ11.50(1H，s)，9.55(1H，s)，9.48(1H，s)，9.12-9.08(2H，m)，8.39-8.34(1H，t)，6.04-5.99(2H，m)，4.94-4.91(1H，m)，4.87-4.84(1H，d)，4.73-4.71(1H，d)，4.28-4.23(1H，q)，4.14-4.09(1H，q)，3.43-3.38(1H，m)，3.27-3.22(1H，m)，3.10(3H，s)，1.30-1.27(1H，t)，1.20-1.17(2H，m)質(zhì)譜(m/z)439，440，441實(shí)施例63二氯N，N′-二[3-羰基-1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼(化合物62)得率35％M.PAbove 200-205℃(dec)IR(KBr，cm-1)1674，1590，15001H NMR(DMSOd6，400MHz)δ11.90(2H，s)，9.64-9.61(2H，d)，9.29-9.20(4H，m)，8.47-8.44(2H，t)，8.18-8.17(2H，d)，7.51-7.50(2H，d)，6.49-6.48(4H，s)質(zhì)譜(m/z)559，560，561，562，563，564實(shí)施例64氯化1-(2-(5-甲基噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物63)得率22％M.P196-198℃IR(KBr，cm-1)1689，16571H NMR(DMSO d6，400MHz)δ11.47(1H，s)，9.98(1H，s)，9.53(1H，s)，9.17-9.16(1H，d)，9.09-9.07(1H，d)，8.42-8.38(1H，t)，8.06-8.05(1H，d)，7.15-7.14(1H，d)，6.41(2H，s)，3.09(3H，s)，2.59(3H，s)質(zhì)譜(m/z)354，355，356，357實(shí)施例65溴化1-(2-(4-硝基噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物64)得率52％M.PAbove 200-205℃(dec)IR(KBr，cm-1)1688，1631，15411H NMR(DMSO d6，400MHz)δ11.41(1H，s)，9.50(1H，s)9.309-9.306(1H，d)，9.17-9.15(1H，d)，9.09-9.07(1H，d)，8.866-8.862(1H，d)，8.45-8.41(1H，t)，6.50(2H，s)，3.09(3H，s)質(zhì)譜(m/z)385，386，387實(shí)施例66氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-(苯基肼基羰基)吡啶鎓(化合物65)得率45％M.P165-167℃IR(KBr，cm-1)1679，1626，1600，14971H NMR(DMSO d6，400MHz)δ11.18(1H，s)，11.10(1H，s)，9.62(1H，s)，9.24-9.22(1H，d)，9.17-9.15(1H，d)，8.40-8.36(1H，t)，8.19(1H，s)，7.63-7.61(2H，d)，7.37-7.33(2H，t)，7.20-7.16(2H，t)，7.12-7.09(1H，t)，6.88-6.86(2H，d)，6.78-6.74(1H，t)，5.78(2H，s)質(zhì)譜(m/z)347，348，349實(shí)施例67氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-4-[2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基]吡啶鎓(化合物66)得率40％M.P178-180℃IR(KBr，cm-1)1700，1666，15591H NMR(DMSO d6，400MHz)δ11.13(1H，s)，9.74-9.71(1H，t)，9.23-9.22(2H，d)，8.52-8.50(2H，d)，8.01-7.99(2H，d)，7.68-7.60(3H，m)，7.54-7.51(2H，t)，7.36-7.32(2H，t)，7.12-7.08(1H，t)，5.75(2H，s)，4.47-4.45(2H，t)，3.77-3.72(2H，q).
質(zhì)譜(m/z)404，405，406實(shí)施例68氯化1-(2-(5-硝基噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物67)得率10％M.PAbove 105-110℃(dec)IR(KBr，cm-1)1680，16201H NMR(DMSO d6，400MHz)δ11.48(1H，s)，9.98(1H，s)，9.52(1H，s)，9.16-9.10(2H，m)，8.45-8.41(1H，t)，8.35-8.34(1H，d)，8.25-8.24(1H，d)，6.50(2H，s)，3.09(3H，s).
質(zhì)譜(m/z)385，386，387實(shí)施例69溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(三氟甲磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物68)得率22％M.P77-79℃IR(KBr，cm-1)2960，1690，1673，15911H NMR(DMSO d6，400MHz)δ11.76(1H，s)，11.27(1H，s)，9.61(1H，s)，9.20-9.19(1H，d)，9.07-9.05(1H，d)，8.44-8.41(1H，t)，8.25-8.22(2H，m)，7.34-7.41(1H，m)，6.46(2H，s).
質(zhì)譜(m/z)394，395，396實(shí)施例70溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(苯基肼基羰基)吡啶鎓(化合物69)得率10％M.P192-194℃IR(KBr，cm-1)1669，1663，1603，1H NMR(DMSO d6，400MHz)δ10.99(1H，s)，9.54(1H，s)，9.17-9.14(2H，t)，8.44-8.41(1H，t)，8.25-8.22(3H，m)，7.43-7.41(1H，t)，7.20-7.16(2H，t)，6.87-6.85(2H，d)，6.79-6.75(1H，t)，6.46(2H，s)質(zhì)譜(m/z)338，339，340實(shí)施例71溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(對(duì)甲氧基苯磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物70)得率28％M.P126-128℃IR(KBr，cm-1)1672，1653，15961H NMR(DMSO d6，400MHz)δ11.34-11.33(1H，d)，10.27-10.26(1H，d)，9.34(1H，s)，9.13-9.12(1H，d)，8.94-8.92(1H，d)，8.38-8.34(1H，t)，8.24-8.19(2H，m)，7.82-7.75(2H，m)，7.42-7.40(1H，t)，7.07-7.04(2H，d)，6.40(2H，s)，3.81(3H，s).
質(zhì)譜(m/z)432，433，434實(shí)施例72溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(苯基氨基羰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物71)
得率25％M.P183-185℃IR(KBr，cm-1)1746，1717，16821H NMR(DMSO d6，400MHz)δ11.02(1H，s)，9.57(1H，s)，9.22-9.21(1H，d)，9.11-9.09(1H，d)，9.00(1H，s)，8.57(1H，s)，8.44-8.41(1H，m)，7.47-7.45(2H，d)，7.29-7.25(2H，t)，7.00-6.96(1H，t)，5.74(2H，s)，4.28-4.23(2H，q)，1.28-1.25(3H，t).
質(zhì)譜(m/z)343，344，345，346實(shí)施例73溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(對(duì)甲基苯磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物72)得率54％M.P174-176℃IR(KBr，cm-1)1746，1712，16341H NMR(DMSO d6，400MHz)δ11.33(1H，s)，10.36(1H，s)，9.37(1H，s)，9.18-9.16(1H，d)，8.93-8.91(1H，d)，8.37-8.33(1H，t)，7.78-7.76(2H，d)，7.37-7.35(2H，d)，5.68(2H，s)，4.26-4.20(2H，q)，2.37(3H，s)，1.27-1.23(3H，t).
質(zhì)譜(m/z)378，379，380，381實(shí)施例74溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(苯基氨基羰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物73)得率70％M.P206-208℃IR(KBr，cm-1)1713，1684，16341H NMR(DMSO d6，400MHz)δ11.05(1H，s)，9.55(1H，s)，9.18-9.13(2H，m)，9.02(1H，s)，8.59(1H，s)，8.49-8.45(1H，m)，8.09-8.07(2H，d)，7.84-7.80(1H，t)，7.71-7.67(2H，t)，7.49-7.47(2H，d)，7.30-7.26(2H，t)，7.01-6.97(1H，t)，6.56(2H，s).
質(zhì)譜(m/z)375，376，377實(shí)施例75氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-(芐基磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物74)
得率48％M.P208-210℃IR(KBr，cm-1)1712，1681，16321H NMR(DMSO d6，400MHz)δ11.46(1H，s)，10.80(1H，s)，9.59(1H，s)，9.22-9.20(1H，d)，9.08-9.06(1H，d)，8.38-8.36(1H，t)，7.60-7.58(2H，d)，7.49(2H，m)，7.39-7.34(5H，m)，7.13-7.10(1H，t)，5.74(2H，s)，4.52(2H，s).
質(zhì)譜(m/z)425，426，427，428實(shí)施例76溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-4-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物75)得率10％M.P190-192℃IR(KBr，cm-1)1679，1630，16501H NMR(DMSO d6，400MHz)δ11.54(1H，s)，10.03(1H，s)，9.20-9.18(2H，d)，8.59-8.57(2H，d)，8.10-8.08(2H，d)，7.84-7.80(1H.t)，7.71-7.67(2H，t)，6.56(2H，s)，3.08(3H，s).
質(zhì)譜(m/z)334，335，336實(shí)施例77溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(苯基肼基羰基)吡啶鎓(化合物76)得率36％M.P204-206℃IR(KBr，cm-1)1686，1653，16301H NMR(DMSO d6，400MHz)δ11.01(1H，s)，9.53(1H，s)，9.17-9.16(2H，m)，8.46-8.42(1H，t)，8.09-8.07(2H，d)，7.82-7.78(1H，t)，7.69-7.65(2H，t)，7.20-7.16(2H，t)，6.88-6.86(2H，d)，6.79-6.75(1H，t)，6.56(2H，s)質(zhì)譜(m/z)332，333實(shí)施例78溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-[2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基]吡啶鎓(化合物77)
得率82％M.P154-156℃IR(KBr，cm-1)1742，1719，1707，16751H NMR(DMSO d6，400MHz)δ9.57-9.54(1H，t)，9.22-9.20(2H，d)，8.51-8.49(2H，d)，8.00-7.98(2H，d)，7.68-7.64(1H，t)，7.54-7.51(2H，t)，5.72(2H，s)，4.47-4.44(2H，t)，4.27-4.21(2H，q)，3.76-3.72(2H，q)，1.27-1.24.(3H，t)質(zhì)譜(m/z)357，358，359.實(shí)施例79溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(苯基肼基羰基)吡啶鎓(化合物78)得率37％M.P185-187℃IR(KBr，cm-1)1740，1690，1630.
1H NMR(DMSO d6，400MHz)δ11.01(1H，s)，9.58(1H，s)，9.23-9.14(2H，m)，8.42-8.39(1H，t)，8.19(1H，s)，7.20-7.16(2H，t)，6.87-6.85(2H，d)，6.78-6.75(1H，t)，5.75(2H，s)，4.28-4.22(2H，q)，1.28-1.24(3H，t)質(zhì)譜(m/z)300，301，302.實(shí)施例80溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(對(duì)甲氧基苯磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物79)得率59％M.P188-190℃IR(KBr，cm-1)1671，1634，1580.
1H NMR(DMSO d6，400MHz)δ11.26-11.25(1H，d)，10.17-10.16(1H，d)，9.24(1H，s)，9.03-9.01(1H，d)，8.87-8.85(1H，d)，8.31-8.27(1H，t)，7.97-7.96(2H，d)，7.74-7.69(3H，m)，7.60-7.56(2H，t)，6.99-6.97(2H，d)，6.40(2H，s)，3.73(3H，s).
質(zhì)譜(m/z)426，427，428，429實(shí)施例81溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-4-[2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基]吡啶鎓(化合物80)
得率92％M.P202-204℃IR(KBr，cm-1)1715，1692，16501H NMR(DMSO d6，400MHz)δ9.55(1H，s)，9.14-9.13(2H，d)，8.52-8.51(2H，d)，8.07-7.99(4H，m)，7.80-7.51(6H，m)，6.52(2H，s)，4.46(2H，s)，3.76-3.75(2H，s).
質(zhì)譜(m/z)389，390，391，392實(shí)施例82溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-[對(duì)甲磺?；禄驶鵠吡啶鎓(化合物81)得率45％M.P94-96℃IR(KBr，cm-1)1726，1681，16431H NMR(DMSO d6，400MHz)δ11.49(1H，s)，9.98(1H，s)，9.23-9.21(2H，d)，8.54-8.52(2H，d)，5.73(2H，s)，4.28-4.22(2H，q)，3.09(3H，s)，1.28-1.25(3H，t).
質(zhì)譜(m/z)302，303，304，305.實(shí)施例83溴化3-羰基氨基-1-(2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基)-吡啶鎓(化合物82)將煙酰胺(1.22g，0.01mol)溶于回流甲苯(40ml)，加入2，4-二氯苯甲酰甲基溴(3.0g，0.012mol)的甲苯(10ml)溶液。反應(yīng)混合物回流7.5小時(shí)，然后冷卻。濾出固體沉淀，將其溶于甲醇，用活性炭脫色，真空濃縮至1/4體積。在冰-鹽混合物中冷卻，濾出沉淀固體，用甲醇洗滌(3×10ml)，得純凈固體得率39％m.p.237-239℃IR(KBr，cm-1)3331，3133，1706，16781H NMR(DMSO d6，400MHz)δ9.54(1H，s)，9.18-9.11(2H，m)，8.67(1H，s)，8.40(1H，t)，8.42-8.38(2H，m)，7.88(1H，s)，7.75-7.72(1H，m)，6.49(2H，s)質(zhì)譜(m/z)309，310，311，312，187，159按照上述方法合成以下化合物用相應(yīng)的吡啶衍生物與合適的反應(yīng)試劑一起在甲醇、乙醇、丙醇等醇溶劑和甲苯或二甲苯等高沸點(diǎn)溶劑中回流6-48小時(shí)，得所需化合物實(shí)施例84溴化3-(四氫苯并噻唑-2-基)氨基羰基-1-(2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基)-吡啶鎓(化合物83)得率48％m.p.165-167℃(decomp.)IR(KBr，cm-1)3333，1714，1684，16351H NMR(CD3OD，400MHz)δ9.45(1H，s)，9.27-9.24(1H，m)，8.92-8.91(1H，m)，8.24-8.21(1H，m)，8.01-7.99(1H，m)，7.72-7.71(1H，m)7.57-7.54(1H，m)，2.59-2.57(4H，m)，1.85(4H，m)質(zhì)譜(m/z)446，447，448，449，416，307和266實(shí)施例85溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-((2-羥基乙基)氨基羰基)吡啶鎓(化合物84)得率98％m.p.182-184℃(decomp.)IR(KBr，cm-1)3289，3241，1690和16601H NMR(DMSO d6，400MHz)δ9.47(1H，s)，9.21(1H，t)，9.09(2H，t)，8.41-8.37(1H，m)，8.08-8.04(2H，m)，7.82-7.78(1H，m)，7.69-7.65(2H，m)，6.52(2H，s)，4.86(1H，t)，3.58-3.54(2H，m)，3.42-3.38(2H，m)質(zhì)譜(m/z)285，242，149，119，91實(shí)施例86溴化3-羰基氨基-1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)吡啶鎓(化合物85)
得率35％m.p.212-215℃(decomp.)IR(KBr，cm-1)3295，3126，1680，1671，16401H NMR(DMSOd6，400MHz)δ9.49(1H，s)，9.13-9.11(1H，d)，9.07-9.05(1H，d)，8.60(1H，bs)，8.40-8.38(1H，m)，8.25-8.19(3H，m)，7.43-7.40，(1H，t)，6.44(2H，s)質(zhì)譜(m/z)247，248，249，193實(shí)施例87溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-((對(duì)亞磺酰氨基苯基)氨基羰基)吡啶鎓(化合物86)得率44％m.p.188-190℃IR(KBr，cm-1)3296，1700，1679.
1H NMR(DMSOd6，400MHz)δ11.25(1H，s)，9.58(1H，s)，9.25(1H，d)，9.16(1H，d)，8.45.(1H，t)，8.10(2H，d)，7.94(2H，d)，7.86(2H，d)，7.82(1H，t)，7.68(2H，t)，7.36(2H，s)，6.5(2H，s)質(zhì)譜(m/z)396，277實(shí)施例88溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-((2-羥基乙基)氨基羰基]吡啶鎓(化合物87)得率87％m.p.138-140℃IR(KBr，cm-1)1748，16691H NMR(CD3OD，400MHz)δ9.43(1H，s)，9.09-9.02(2H，m)，8.26(1H，m)， 5.64(2H，s)，4.31(2H，q)，3.73(2H，t)，3.54(2H，t)，1.32(3H，t)質(zhì)譜(m/z)251，252，165，166實(shí)施例89溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(異丙氧基羰基)吡啶鎓(化合物88)
得率46％m.p.172-174℃IR(KBr，cm-1)1726，16921H MR(DMSOd6，400MHz)δ9.55(1H，s)，9.16(1H，d)，9.08(1H，d)，8.39-8.36(1H，m)，8.04(2H，d)，7.77(1H，t)，7.64(2H，t)，6.53(2H，s)，5.25-5.19(1H，m)，1.34(6H，d)質(zhì)譜(m/z)284，285，242實(shí)施例90氯化1-(2-甲基-2-氧代乙基)-3-((2-羥基乙基)氨基羰基]吡啶鎓(化合物89)得率47％m.p.178-180℃IR(KBr，cm-1)1727，16601H NMR(DMSOd6，400MHz)δ9.33(1H，t)，9.30(1H，s)，9.06(1H，d)，8.90(1H，d)，8.25-8.21(1H，m)，5.75(2H，s)，4.84(1H，bs)，3.47(2H，t)，3.30(2H，t)，2.23(3H，s)質(zhì)譜(m/z)223，224，225實(shí)施例91溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-((2-羥基乙基)氨基羰基]吡啶鎓(化合物90)得率60％m.p.207-209℃IR(KBr，cm-1)1673，16561H NMR(DMSOd6，400MHz)δ9.47(1H，s)，9.18-9.05(3H，m)，8.38-8.34(1H，m)，8.23-8.19(2H，m)，7.39(1H，t)，6.44(2H，s)，3.55-3.50(2H，m)，3.40-3.37(2H，m)質(zhì)譜(m/z)291，292，293實(shí)施例92溴化1-(2-(2，4-二氯苯基-2-氧代乙基)-3-(異丙氧基羰基)吡啶鎓(化合物91)
得率26％m.p.160-162℃IR(KBr，cm-1)1726，17051H NMR(DMSOd6，400MHz)δ9.55(1H，s)，9.15(1H，d)，9.08(1H，d)，8.40-8.36(1H，m)，8.11(1H，d)，7.89(1H，bs)，7.75-7.72(1H，m)，6.44(2H，s)，5.26-5.20(1H，m)，1.34(6H，d).
質(zhì)譜(m/z)352，353，354，310實(shí)施例93溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-((4-甲基噻唑-2-基)氨基羰基)吡啶鎓(化合物92)得率30％m.p.165-167℃IR(KBr，cm-1)3409，3319 and 16981H NMR(DMSOd6，400MHz)δ9.58(1H，s)，9.22(1H，d)，9.11(1H，d)，8.42-8.38(1H，m)，8.07(2H，d)，7.81(1H，t)，7.68(2H，t)，6.86(1H，bs)，6.56(2H，s)，2.30(3H，s)質(zhì)譜(m/z)337，338，232，105.實(shí)施例94氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-(正丁氧基羰基)吡啶鎓(化合物93)得率10％m.p.150-152℃IR(KBr，cm-1)3228，1742，1678(bs)1H NMR(DMSOd6，400MHz)δ10.96(1H，s)，9.65(1H，s)，9.28(1H，t)，9.09(1H，d)，8.37-8.34(1H，m)，7.62-7.59(2H，m)，7.37-7.33(2H，m)，7.11(1H，t)，5.79(2H，s)，4.41(2H，t)，1.76-1.72(2H，m)，1.48-1.43(2H，m)，0.94(3H，t)質(zhì)譜(m/z)314，315實(shí)施例95氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-(正丁基氨基羰基)吡啶鎓(化合物94)
得率37％m.p.182-185℃IR(KBr，cm-1)3245，1742，16791H NMR(DMSOd6，400MHz)δ10.97(1H，s)，9.50(1H，s)，9.24(1H，t)，9.13(1H，d)，9.02(1H，d)，8.28-8.25(1H，m)，7.57(2H，d)，7.30(2H，t)，7.05(1H，t)，5.70(2H，s)，3.30-3.26(2H，m)，1.52-1.48(2H，m)，1.34-1.30(2H，m)，0.86(3H，t)質(zhì)譜(m/z)312，313實(shí)施例96氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-((2-羥基乙基)氨基羰基]吡啶鎓(化合物95)得率58％m.p.225-227℃IR(KBr，cm-1)3448，3271，1702 and 16631H NMR(DMSOd6，400MHz)δ11.07(1H，s)，9.58(1H，s)9.35(1H，t)，9.17(1H，d)，9.11(1H，d)，8.33-8.29(1H，m)，7.60(2H，d)，7.32(2H，t)，7.08(1H，t)，5.75(2H，s)，4.90(1H，t)，3.57-3.53(2H，m)，3.40-3.36(2H，m)質(zhì)譜(m/z)300，301，302實(shí)施例97溴化1-(2-(2，4-二氯苯基-2-氧代乙基)-3-(正丁氧基羰基)吡啶鎓(化合物96)得率38％m.p.154-156℃IR(KBr，cm-1)3435，3389，1731 and 17041H NMR(DMSOd6，400MHz)δ9.60(1H，s)，9.21(1H，d)，9.14(1H，d)，8.43(1H，t)，8.16(1H，d)，7.92(1H，s)，7.78-7.76(1H，m)，6.51(2H，s)，4.42(2H，t)，1.76-1.72(2H，m)，1.48-1.42(2H，m)，0.94(3H，t)質(zhì)譜(m/z)366，367，368，369，370實(shí)施例98溴化1-(2-(2，4-二氯苯基-2-氧代乙基)-3-(正丁基氨基羰基)吡啶鎓(化合物97)
得率35％m.p.142-144℃(分解)IR(KBr，cm-1)3382，1698，16721H NMR(DMSOd6，400MHz)δ9.37(1H，s)，9.07(1H，t)，8.99(2H，t)，8.31-8.28(1H，m)，8.04(1H，d)，7.82-7.81(1H，d)，7.68-7.65(1H，m)，6.34(2H，s)，3.27-3.24(2H，m)，1.47-1.43(2H，m)，1.29-1.24(2H，m)，0.81(3H，t)質(zhì)譜(m/z)415，416化妝品制劑用作自由基清除劑和AGE裂解劑的制劑可在化妝品學(xué)上認(rèn)可的載體中含有一種或多種濃度的化合物。本發(fā)明化合物的含量以0.005-50重量％為宜(除非另作說(shuō)明，所有的分?jǐn)?shù)都是重量百分比)，0.25-5.0％更好。本發(fā)明組合物應(yīng)根據(jù)需要用在病患部位。
適合儲(chǔ)存和/或傳遞本發(fā)明新化合物的載體可以是搽劑、液劑、藥膏、凝膠、霜?jiǎng)婌F劑、敷藥或其他形式，并以具有親脂性、親水性或兩親性為佳。合適的載體包括凡士林，甘油三脂，各種酯，脂肪醇，脂肪酸，烷撐二醇和乙醇，其中優(yōu)選聚乙二醇、聚丙二醇，尤以聚乙二醇最好；如有必要，以上載體的相容性組合也可以。
而且，載體應(yīng)符合所需傳遞系統(tǒng)的需要。根據(jù)常規(guī)實(shí)踐，載體中還可以含有其他試劑。例如，最終的組合物可以含有各種潤(rùn)膚劑，乳化劑，醇，色素，香精，增稠劑(例如黃原酸膠)，防腐劑，保濕劑，表面活性劑(陰離子，陽(yáng)離子，非離子，兩性表面活性劑組合)，可改善皮膚分化和/或增生和/或色素沉著的試劑，抗寄生物劑，分散劑，遮光劑，膠凝劑，水合劑，其他抗氧化劑，典型的植物提取物(例如蘆薈、柑橘、Witch Hazel、甘菊等的提取物等，例如具有收斂性、殺菌、防曬或曬黑作用的那些)，膚色改善劑，硅酮，剝落劑，去角質(zhì)劑，維生素A，皮膚滲透強(qiáng)化劑，維生素，溶血栓劑，抗凝血?jiǎng)?，毛?xì)血管保護(hù)劑，激素，抗菌劑，抗病毒劑，甾體類消炎藥，麻醉劑，抗脂溢性皮炎劑，抗頭皮屑劑，抗痤瘡劑，抗自由基劑，鎮(zhèn)痛劑，親脂性化合物，抗組胺藥，驅(qū)蟲劑，皮膚清涼劑，潤(rùn)滑劑，抗真菌劑或以上所述的混合物。本發(fā)明的組合物也同樣可以含有滲透強(qiáng)化劑，例如但不限于油酸，DMSO(二甲基亞砜)，醇，N-甲基吡咯烷酮，二甲基異山梨酯。其中還可以含有一種或多種其他活性成分，例如消炎藥，抗生素，收斂劑，生長(zhǎng)激素，生育酚，維生素A，自由基清除劑。實(shí)施例99本發(fā)明化合物 0.25％w/w油酸 10.0％w/w丙二醇 70.0％w/wTween80 0.1％w/w純乙醇 補(bǔ)足100.0％w/w實(shí)施例100本發(fā)明化合物 0.25％w/w油酸 10.0％w/w二氧化硅凝膠 6.0％w/wTween80 0.1％w/w辛酸癸酸甘油三酯 補(bǔ)足100.0％w/w(caprylic capric triglyceride)組合物中可以另含化妝品學(xué)上認(rèn)可的有機(jī)脂肪酸，其含量以生物活性有效量為宜，即0.1-10.0％；脂肪酸的加入是作為優(yōu)選成分。
據(jù)信，本發(fā)明化合物與保濕劑、潤(rùn)膚劑、其他抗氧化劑或消炎藥聯(lián)用時(shí)具有協(xié)同性改善作用。實(shí)施例101本發(fā)明化合物 0.5％w/w脂肪酸 4.0％w/w礦物油 5.0％w/w硬脂酸異十六烷酯 1.0％w/w抗氧化劑 0.05％w/w黃原酸膠 0.2％w/w甘油 50.0％w/w二(四氫咪唑基)脲 0.2％w/w檸檬皮提取物 0.02％w/w乙醇 2.0％w/w純水 補(bǔ)足100.0％w/w抗氧化組合物中加入保濕劑和潤(rùn)膚劑有助于所測(cè)皮膚的重新水合和保濕。皮膚保濕性改善被認(rèn)為即可提高皮膚對(duì)自由基清除劑的吸收，又有助于自由基清除劑向活性部位的傳遞。
可用的潤(rùn)膚劑例子有礦物油，礦脂，石蠟，純地蠟(ceresin)，地蠟(ozokerite)，微晶蠟，全氫化角鯊烯，二甲基聚硅氧烷，甲基苯基聚硅氧烷，硅酮，硅酮-乙二醇共聚物，甘油三酯，乙酰化單酸甘油酯，乙氧基化甘油酯，脂肪酸的烴基酯，脂肪酸和醇，羊毛脂和羊毛脂衍生物，多元醇酯，甾醇，蜂蠟衍生物，多元醇和聚醚，以及脂肪酸的酰胺。雖然各種已知潤(rùn)膚劑都可用于本發(fā)明，但優(yōu)選硅酮。
適合的保濕劑是已知局部使用時(shí)可提高皮膚水合度的那些，例如多元醇。合適的保濕劑例子是甘油，丙二醇，丁二醇，雙甘油，或它們的酯衍生物。然而，優(yōu)選的保濕劑是甘油。
本發(fā)明的局部使用制劑可在本發(fā)明化合物之外另含一種或多種抗氧化劑，于是形成抗氧化劑混合物?！翱寡趸瘎痹诖思窗ㄒ环N抗氧化劑也包括抗氧化劑混合物。可將抗氧化劑加入各種載體以優(yōu)化局部使用。
為了獲得優(yōu)良的霜?jiǎng)?、乳液、搽劑或凝膠形式的局部使用組合物，其中可含約0.001-50％w/w抗氧化劑。
本發(fā)明的局部使用組合物可制成搽劑或霜?jiǎng)?。自由基清除劑可與大多數(shù)用于搽劑、霜?jiǎng)┑群线m的局部使用載體相互混合。乳化劑可用陽(yáng)離子型、陰離子型、非離子型或兩性型，或以上所述的混合物。優(yōu)選的是非離子型乳化劑。非離子型乳化劑的例子有市售的脫水山梨醇，烷氧基化脂肪醇和烷基聚糖苷。陰離子型乳化劑包括皂，硫酸烴酯，磷酸單烴酯和磷酸雙烴酯，磺酸烴酯和?；惲虼蛩猁}?？捎玫膬尚匀榛瘎┦锹然轷０被@。
適用于本發(fā)明的載體可包含增稠劑。合適的增稠劑例子包括例如羥乙基纖維素和羥丙基纖維素等纖維素衍生物，以及聚合丙烯酸類聚合物。
適用的防腐劑例子包括烷醇，尤其是乙醇和芐醇；對(duì)羥基苯甲酸酯；山梨酸酯；脲衍生物；和異噻唑啉酮。
本發(fā)明搽劑或霜?jiǎng)┛捎贸Ｒ?guī)已知均質(zhì)化方法來(lái)制備。也可采用微液化技術(shù)，該方法包括在高壓均質(zhì)儀中將霜?jiǎng)┖筒雱┑乃嗯c油相混合，與非高壓條件下制備的霜?jiǎng)┖筒雱┫啾龋摲椒@著減小乳液顆粒至數(shù)微米。微液化可制備出含有效量化合物的優(yōu)良穩(wěn)定霜?jiǎng)┖筒雱┒鵁o(wú)需使用常規(guī)乳化劑和表面活性劑。
本發(fā)明局部使用組合物還可配制成微乳液，這屬于乳液的一種?？捎玫挠褪堑V物油和硅油?？捎玫拇嫉睦邮鞘榇迹愂送榇?，硬脂醇，十二烷醇和十二烯醇。非離子表面活性劑可以是脂肪酸，脂肪醇或乙氧基化的醇類的酯。非離子型表面活性劑的例子是聚乙二醇，肉豆蔻酸異丙酯，異十八烷酸十六烷酯，聚丙二醇，脫水山梨醇和油酸異丙酯。實(shí)施例102本發(fā)明化合物 0.25％w/w脂肪酸 1.5％w/w表面活性劑 3.0％w/w助溶劑 70.0％w/w純水 補(bǔ)100.0％w/w本發(fā)明的局部使用組合物可配制成水包油或油包水型乳液。組合物的形式可以是多相乳液，例如水包油包水型乳液。
可將本發(fā)明組合物制成脂質(zhì)體制劑。在此類組合物中，可將本發(fā)明化合物的溶液包在脂質(zhì)體載體中，脂質(zhì)體外殼可以是磷脂或其他合適的脂類(例如皮脂類)。為了形成局部使用組合物，然后可根據(jù)局部使用脂質(zhì)體的制備方法、用途和組成，將脂質(zhì)體加入前文所述的各種載體系統(tǒng)中。實(shí)施例103本發(fā)明化合物 0.5％w/w磷脂 6.0％w/w抗氧化劑 0.5％w/w乙醇 15.0％w/w親水性介質(zhì) 補(bǔ)足100.0％w/w還可將化合物和抗氧化劑的溶液包在聚合物載體中，外殼由合適的聚合物構(gòu)成，例如由明膠、交聯(lián)明膠、聚酰胺、聚丙烯酸酯等構(gòu)成的載體，然后將其加入局部使用組合物中。
本發(fā)明組合物可用于一種或多種以下化妝品用途(a)減少和防止皺紋；(b)減少和防止細(xì)線；(c)促進(jìn)表皮生長(zhǎng)；(d)避光；(e)逆轉(zhuǎn)和避免皮膚色素沉著；(f)逆轉(zhuǎn)和避免老年斑；(g)調(diào)理和避免干燥；(h)逆轉(zhuǎn)和避免拉伸紋；(i)逆轉(zhuǎn)和避免色斑；(j)皮膚護(hù)理/皮膚調(diào)理；(k)逆轉(zhuǎn)和避免老年性干燥；(l)調(diào)理和避免曬傷；(m)避免和逆轉(zhuǎn)膠原蛋白流失；(n)改善皮膚肌理；(o)改善膚色；(p)增強(qiáng)皮膚厚度；(q)縮小毛孔；(r)恢復(fù)皮膚光澤；(s)減弱疲勞痕跡；(t)減少痤瘡；(u)治療毛細(xì)管擴(kuò)張和(v)改善指甲和毛發(fā)外觀。
以上實(shí)施例僅是對(duì)本發(fā)明的說(shuō)明而非限定。
權(quán)利要求
1.一種化妝品組合物，其中，在化妝品用載體中包含有效量的結(jié)構(gòu)式I化合物或其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，所述化合物或其鹽具有自由基清除活性，AGE裂解活性和AGE抑制活性 其中，R1是-R4-R5或-N(R7)N(R7)R9或Y-R11；R4選自-N(R7)R6O-，-N(R7)R6N(R7)，-OR6O和-OR6N(R7)-，其中的R6是C2-C8烴基；R5選自烴基，包括雜芳基的芳基，-COR7，-SO2R7，-C(S)NHR7，-C(NH)NHR7，-COR10，-C(O)NHR7和 其中R7選自H，烴基，包括雜芳基的芳基，同一化合物中R1和R3的R7可以相同或不同；R2選自F，Cl，Br，I，OR7，NO2，烴基，包括雜芳基的芳基，甲?；?，酰基，C(O)NR7R10，C(O)OR7，NR7R10，N＝C(R7)(R10)，SR7，SO2NH2，SO2烴基和SO2芳基；m是0，1或2；R3選自R7，OR7，N(R7)(R10)，N＝C(R7)(R10)，N(R7)N(R7)(R10)，N(R7)N＝C(R7)(R10)和CH(R7)C(O)R8，其中的R8選自R7，OR7和NR7R10；R9選自H，烴基，包括雜芳基的芳基，C(O)R10，-SO2R10，C(S)NHR10，C(NH)NH(R10)和C(O)NHR10；R10選自H，烴基，包括雜芳基的芳基，如果同一化合物R1和R3的R10可以相同或不同，則R10與R7可以相同或不同；Y選自O(shè)，NH，NR12，或者不存在，R11和R12各自選自H，烴基和芳基。X選自鹵離子，乙酸根離子，高氯酸根離子，磺酸根離子，草酸根離子，檸檬酸根離子，甲苯磺酸根離子，馬來(lái)酸根離子，甲磺酸根離子，碳酸根離子，亞硫酸根離子，磷酸氫根離子，膦酸根離子，磷酸根離子，BF4-和PF6-；條件是(i)當(dāng)兩烴基位于同一碳原子或氮原子上時(shí)，它們可以彼此連接成環(huán)結(jié)構(gòu)；(ii)如果R10雜芳環(huán)上含有氮原子，則它可以是季氮原子；(iii)當(dāng)R3是OR7且R1是-NHNH2時(shí)，R7不是烴基，而且(iv)當(dāng)R3是OR7，R1是N(R7)(NR7)R9且R9是C(O)R10，其中的是R10是烴基時(shí)，R7不是H。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述化合物的-C(O)R1基團(tuán)位于3和4位。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述化合物的-C(O)R1基團(tuán)位于3位。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中m是0或1。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中m是0或1。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其中m是0或1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中m是0。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中m是0。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其中m是0。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中X是鹵離子。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述化合物選自(a)二溴N，N′-二[3-羰基-1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(b)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(2-(2-吡啶基)肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(c)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(d)二溴N，N′-二[3-羰基-1-(2-苯基-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(e)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(f)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(g)二溴N，N′-二[3-羰基-1-(2-(2′，4′-二氯苯基)-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(h)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(i)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(j)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(苯磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(k)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-2-氯-3-(苯磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(l)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-4-(2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(m)溴化1-(2-(2′，4′-二氯苯基)-2-氧代乙基)-3-(2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(n)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(2-(乙酸基)乙氧基)羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(o)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(2-(苯甲酸基)乙氧基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(p)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-4-(苯磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(q)溴化1-(2-(2′，4′-二氯苯基)-2-氧代乙基)-3-(2-(甲氧基)乙氧基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(r)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-((苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(s)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(苯基氨基羰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(t)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(2-(乙酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(u)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-(苯磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(v)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-((4-甲基苯基)磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(w)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(2-(苯甲酸基)乙氧基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(x)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(苯基羰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(y)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-((苯基甲基)磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(z)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-((苯基甲基)磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(aa)二溴N，N′-二[3-羰基-1-(2-呋喃-2′-基-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ab)二氯N，N′-二[3-羰基-1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ac)二氯N，N′-二[3-羰基-1-(2-環(huán)丙基氨基-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ad)溴化1-(2′，4′-二氯苯基-2-氧代乙基)-3-(2-甲氧基乙基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ae)氯化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-((2-甲氧基乙基)氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(af)氯化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ag)氯化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(2-(2-氯-3-吡啶甲酰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ah)氯化1-(2-環(huán)丙基氨基-2-氧代乙基)-3-(2-甲氧基乙基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ai)氯化1-(2-異丙基氨基-2-氧代乙基)-3-(2-甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(aj)溴化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-({2-(1-氧-3-環(huán)己基)-丙基}-肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ak)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-[2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(al)氯化1-(4-乙氧基-2，4-二氧丁基)-3-(2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(am)氯化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-[1-氧-1-(2-甲氧基羰基)吡啶基]肼基吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(an)二氯1-[1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-5-氨基羰基-3-羰基吡啶鎓]-2-[1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-羰基吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ao)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(三氟甲磺?；禄驶?-吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ap)二氯1-[1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-6-甲基-3-羰基吡啶鎓]-2-[1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-羰基吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(aq)二氯N，N′-二[3-羰基-1-(2-(5-甲基-噻吩-2-基)-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ar)二氯N，N′-二[3-羰基-1-(2-(5-氯-噻吩-2-基)-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(as)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?-6-甲基-吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(at)二氯N，N′-二[3-羰基-1-(2-(4-硝基-噻吩-2-基)-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(au)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-(苯基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(av)溴化1-(2-(4-硝基-噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(aw)氯化1-(2-(5-硝基-噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ax)溴化1-(2-(5-氯-噻吩-2基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ay)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(乙氧基羰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(az)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(異丙基磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ba)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(甲基磺酰基肼基羰基)-5-溴吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bb)氯化1-(2-(2-乙氧基羰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bc)氯化1-(2-(5-甲基噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bd)氯化1-(2-(4-乙酯基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(be)氯化1-(2-(4-芐基哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bf)二氯N，N′-二[3-羰基-1-(2-(2-乙氧基羰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bg)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-4-[2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基]吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bh)溴化1-(2-噻吩-2-基-2-氧代乙基)-3-(苯基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bi)溴化1-(2-噻吩-2-基-2-氧代乙基)-3-(對(duì)甲氧基苯磺酰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bj)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(苯基氨基羰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bk)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(對(duì)甲苯磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bl)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(苯基氨基羰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bm)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-(芐基磺酰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bn)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-4-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bo)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(苯基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bp)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-[2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基]吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bq)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(苯基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(br)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(對(duì)甲氧基苯磺酰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bs)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-4-[2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基]吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bt)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(對(duì)甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bu)溴化3-羰基氨基-1-(2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bv)溴化3-(四氫苯并噻唑-2-基)氨基羰基-1-(2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bw)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-((2-羥基乙基)氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bx)溴化3-羰基氨基-1-(2-噻吩-2′-基-2-氧基乙基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(by)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-((對(duì)亞磺酰氨基苯基)氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bz)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-((2-羥基乙基)氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ca)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(異丙氧基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(cb)氯化1-(2-氧丙基)-3-((2-羥基乙基)氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(cc)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-((2-羥基乙基)氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(cd)溴化1-(2-(2，4-二氯苯基-2-氧代乙基)-3-(異丙氧基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ce)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-((4-甲基噻唑-2-基)氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(cf)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-(正丁氧基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(cg)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-((2-羥基乙基)氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ch)溴化1-(2-(2，4-二氯苯基-2-氧代乙基)-3-(正丁氧基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ci)溴化1-(2-(2，4-二氯苯基-2-氧代乙基)-3-(正丁基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(cj)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(1-苯基-1-氧甲基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ck)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(甲氧基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它可用于a)減少和預(yù)防皺紋，b)減少和預(yù)防細(xì)紋，c)促進(jìn)表皮生長(zhǎng)，d)避光保護(hù)，e)消退和預(yù)防皮膚色素沉著，f)消退和預(yù)防老年斑，g)調(diào)理和預(yù)防干燥，h)消退和預(yù)防拉伸痕跡，i)消退和預(yù)防色斑，j)皮膚護(hù)理和皮膚調(diào)理，k)減輕和預(yù)防老年性干燥，l)調(diào)理和預(yù)防曬傷，m)預(yù)防和逆轉(zhuǎn)膠原蛋白流失，n)改善皮膚肌理，o)改善膚色，p)增強(qiáng)皮膚厚度，q)縮小毛孔，r)恢復(fù)皮膚光澤，s)消退疲勞痕跡，t)緩解痤瘡，u)治療毛細(xì)管擴(kuò)張，v)改善毛發(fā)和指甲的外觀。
13.一種化妝品組合物，其中，在化妝品用載體中包含有有效量的權(quán)利要求1所述具有自由基清除劑，AGE裂解劑和AGE抑制劑活性的結(jié)構(gòu)式I化合物或其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，該組合物至少具有以下功效之一a)減少和預(yù)防皺紋，b)減少和預(yù)防細(xì)紋，c)促進(jìn)表皮生長(zhǎng)，d)避光保護(hù)，e)消退和預(yù)防皮膚色素沉著，f)消退和預(yù)防老年斑，g)調(diào)理和預(yù)防干燥，h)消退和預(yù)防拉伸痕跡，i)消退和預(yù)防色斑，j)皮膚護(hù)理和皮膚調(diào)理，k)減輕和預(yù)防老年性干燥，l)調(diào)理和預(yù)防曬傷，m)預(yù)防和逆轉(zhuǎn)膠原蛋白流失，n)改善皮膚肌理，o)改善膚色，p)增強(qiáng)皮膚厚度，q)縮小毛孔，r)恢復(fù)皮膚光澤，s)消退疲勞痕跡，t)緩解痤瘡，u)治療毛細(xì)管擴(kuò)張，v)改善毛發(fā)和指甲的外觀。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其形式是溶液、凝膠、藥膏、搽劑、霜?jiǎng)?、微乳液噴霧劑、懸浮液或乳劑。
15.一種逆轉(zhuǎn)和預(yù)防皮膚衰老和皺紋的美容方法，包括使用包含在化妝品學(xué)上認(rèn)可的載體中的有效量的權(quán)利要求1所述具有自由基清除劑，AGE裂解劑和AGE抑制劑活性的結(jié)構(gòu)式I化合物或其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，所述的有效量可有效抗衰老。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中的衰老包括外部衰老和內(nèi)部衰老。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中的衰老是外部衰老。
19.一種至少對(duì)以下現(xiàn)象之一有逆轉(zhuǎn)和預(yù)防效果的美容方法i)細(xì)紋，ii)皮膚色素沉著，iii)老年斑，iv)拉伸痕跡，v)色斑，vi)老年性干燥，vii)預(yù)防和逆轉(zhuǎn)膠原蛋白流失，該方法包括使用包含在化妝品學(xué)上認(rèn)可的載體中的有效量的權(quán)利要求1所述具有自由基清除劑，AGE裂解劑和AGE抑制劑活性的結(jié)構(gòu)式I化合物或其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽。
20.一種對(duì)皮膚干燥和/或曬傷具有護(hù)理和預(yù)防作用的美容方法，包括使用包含在化妝品學(xué)上認(rèn)可的載體中的有效量的權(quán)利要求1所述具有自由基清除劑，AGE裂解劑和AGE抑制劑活性的結(jié)構(gòu)式I化合物或其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽。
21.一種可促進(jìn)表皮生長(zhǎng)和/或提供避光保護(hù)，改善皮膚肌理，改善膚色，增強(qiáng)皮膚厚度，縮小毛孔，恢復(fù)皮膚光澤，消退疲勞痕跡，增白，治療毛細(xì)管擴(kuò)張的美容方法，包括使用包含在化妝品學(xué)上認(rèn)可的載體中的有效量的權(quán)利要求1所述具有自由基清除劑，AGE裂解劑和AGE抑制劑活性的結(jié)構(gòu)式I化合物或其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽。
22.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述化合物選自(a)二溴N，N′-二[3-羰基-1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(b)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(2-(2-吡啶基)肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(c)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(d)二溴N，N′-二[3-羰基-1-(2-苯基-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(e)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(f)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(g)二溴N，N′-二[3-羰基-1-(2-(2′，4′-二氯苯基)-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(h)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(i)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(j)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(苯磺酰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(k)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-2-氯-3-(苯磺酰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(l)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-4-(2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(m)溴化1-(2-(2′，4′-二氯苯基)-2-氧代乙基)-3-(2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(n)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(2-(乙酸基)乙氧基)羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(o)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(2-(苯甲酸基)乙氧基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(p)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-4-(苯磺酰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(q)溴化1-(2-(2′，4′-二氯苯基)-2-氧代乙基)-3-(2-(甲氧基)乙氧基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(r)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-((苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(s)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(苯基氨基羰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(t)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(2-(乙酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(u)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-(苯磺酰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(v)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-((4-甲基苯基)磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(w)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(2-(苯甲酸基)乙氧基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(x)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(苯基羰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(y)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-((苯基甲基)磺酰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(z)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-((苯基甲基)磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(aa)二溴N，N′-二[3-羰基-1-(2-呋喃-2′-基-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ab)二氯N，N′-二[3-羰基-1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ac)二氯N，N′-二[3-羰基-1-(2-環(huán)丙基氨基-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ad)溴化1-(2′，4′-二氯苯基-2-氧代乙基)-3-(2-甲氧基乙基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ae)氯化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-((2-甲氧基乙基)氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(af)氯化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ag)氯化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(2-(2-氯-3-吡啶甲?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ah)氯化1-(2-環(huán)丙基氨基-2-氧代乙基)-3-(2-甲氧基乙基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ai)氯化1-(2-異丙基氨基-2-氧代乙基)-3-(2-甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(aj)溴化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-({2-(1-氧-3-環(huán)己基)-丙基}-肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ak)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-[2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(al)氯化1-(4-乙氧基-2，4-二氧丁基)-3-(2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(am)氯化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-[1-氧-1-(2-甲氧基羰基)吡啶基]肼基吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(an)二氯1-[1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-5-氨基羰基-3-羰基吡啶鎓]-2-[1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-羰基吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ao)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(三氟甲磺酰基肼基羰基)-吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ap)二氯1-[1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-6-甲基-3-羰基吡啶鎓]-2-[1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-羰基吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(aq)二氯N，N′-二[3-羰基-1-(2-(5-甲基-噻吩-2-基)-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ar)二氯N，N′-二[3-羰基-1-(2-(5-氯-噻吩-2-基)-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(as)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?-6-甲基-吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(at)二氯N，N′-二[3-羰基-1-(2-(4-硝基-噻吩-2-基)-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(au)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-(苯基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(av)溴化1-(2-(4-硝基-噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(aw)氯化1-(2-(5-硝基-噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ax)溴化1-(2-(5-氯-噻吩-2基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ay)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(乙氧基羰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(az)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(異丙基磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ba)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(甲基磺酰基肼基羰基)-5-溴吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bb)氯化1-(2-(2-乙氧基羰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bc)氯化1-(2-(5-甲基噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bd)氯化1-(2-(4-乙酯基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(be)氯化1-(2-(4-芐基哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bf)二氯N，N′-二[3-羰基-1-(2-(2-乙氧基羰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bg)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-4-[2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基]吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bh)溴化1-(2-噻吩-2-基-2-氧代乙基)-3-(苯基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bi)溴化1-(2-噻吩-2-基-2-氧代乙基)-3-(對(duì)甲氧基苯磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bj)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(苯基氨基羰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bk)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(對(duì)甲苯磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bl)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(苯基氨基羰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bm)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-(芐基磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bn)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-4-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bo)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(苯基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bp)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-[2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基]吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bq)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(苯基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(br)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(對(duì)甲氧基苯磺酰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bs)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-4-[2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基]吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bt)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(對(duì)甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bu)溴化3-羰基氨基-1-(2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bv)溴化3-(四氫苯并噻唑-2-基)氨基羰基-1-(2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bw)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-((2-羥基乙基)氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bx)溴化3-羰基氨基-1-(2-噻吩-2′-基-2-氧基乙基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(by)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-((對(duì)亞磺酰氨基苯基)氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bz)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-((2-羥基乙基)氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ca)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(異丙氧基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(cb)氯化1-(2-氧丙基)-3-((2-羥基乙基)氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(cc)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-((2-羥基乙基)氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(cd)溴化1-(2-(2，4-二氯苯基-2-氧代乙基)-3-(異丙氧基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ce)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-((4-甲基噻唑-2-基)氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(cf)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-(正丁氧基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(cg)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-((2-羥基乙基)氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ch)溴化1-(2-(2，4-二氯苯基-2-氧代乙基)-3-(正丁氧基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ci)溴化1-(2-(2，4-二氯苯基-2-氧代乙基)-3-(正丁基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(cj)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(1-苯基-1-氧甲基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ck)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(甲氧基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽。
23.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述化合物選自(a)二溴N，N′-二[3-羰基-1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(b)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(2-(2-吡啶基)肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(c)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(d)二溴N，N′-二[3-羰基-1-(2-苯基-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(e)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(f)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(g)二溴N，N′-二[3-羰基-1-(2-(2′，4′-二氯苯基)-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(h)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(i)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(j)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(苯磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(k)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-2-氯-3-(苯磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(l)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-4-(2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(m)溴化1-(2-(2′，4′-二氯苯基)-2-氧代乙基)-3-(2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(n)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(2-(乙酸基)乙氧基)羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(o)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(2-(苯甲酸基)乙氧基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(p)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-4-(苯磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(q)溴化1-(2-(2′，4′-二氯苯基)-2-氧代乙基)-3-(2-(甲氧基)乙氧基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(r)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-((苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(s)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(苯基氨基羰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(t)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(2-(乙酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(u)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-(苯磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(v)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-((4-甲基苯基)磺酰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(w)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(2-(苯甲酸基)乙氧基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(x)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(苯基羰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(y)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-((苯基甲基)磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(z)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-((苯基甲基)磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(aa)二溴N，N′-二[3-羰基-1-(2-呋喃-2′-基-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ab)二氯N，N′-二[3-羰基-1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ac)二氯N，N′-二[3-羰基-1-(2-環(huán)丙基氨基-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ad)溴化1-(2′，4′-二氯苯基-2-氧代乙基)-3-(2-甲氧基乙基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ae)氯化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-((2-甲氧基乙基)氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(af)氯化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ag)氯化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(2-(2-氯-3-吡啶甲?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ah)氯化1-(2-環(huán)丙基氨基-2-氧代乙基)-3-(2-甲氧基乙基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ai)氯化1-(2-異丙基氨基-2-氧代乙基)-3-(2-甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(aj)溴化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-({2-(1-氧-3-環(huán)己基)-丙基}-肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ak)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-[2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(al)氯化1-(4-乙氧基-2，4-二氧丁基)-3-(2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(am)氯化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-[1-氧-1-(2-甲氧基羰基)吡啶基]肼基吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(an)二氯1-[1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-5-氨基羰基-3-羰基吡啶鎓]-2-[1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-羰基吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ao)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(三氟甲磺?；禄驶?-吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ap)二氯1-[1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-6-甲基-3-羰基吡啶鎓]-2-[1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-羰基吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(aq)二氯N，N′-二[3-羰基-1-(2-(5-甲基-噻吩-2-基)-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ar)二氯N，N′-二[3-羰基-1-(2-(5-氯-噻吩-2-基)-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(as)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?-6-甲基-吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(at)二氯N，N′-二[3-羰基-1-(2-(4-硝基-噻吩-2-基)-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(au)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-(苯基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(av)溴化1-(2-(4-硝基-噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(aw)氯化1-(2-(5-硝基-噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ax)溴化1-(2-(5-氯-噻吩-2基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ay)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(乙氧基羰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(az)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(異丙基磺酰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ba)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(甲基磺?；禄驶?-5-溴吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bb)氯化1-(2-(2-乙氧基羰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bc)氯化1-(2-(5-甲基噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bd)氯化1-(2-(4-乙酯基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(be)氯化1-(2-(4-芐基哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bf)二氯N，N′-二[3-羰基-1-(2-(2-乙氧基羰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bg)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-4-[2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基]吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bh)溴化1-(2-噻吩-2-基-2-氧代乙基)-3-(苯基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bi)溴化1-(2-噻吩-2-基-2-氧代乙基)-3-(對(duì)甲氧基苯磺酰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bj)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(苯基氨基羰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bk)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(對(duì)甲苯磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bl)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(苯基氨基羰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bm)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-(芐基磺酰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bn)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-4-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bo)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(苯基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bp)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-[2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基]吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bq)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(苯基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(br)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(對(duì)甲氧基苯磺酰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bs)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-4-[2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基]吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bt)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(對(duì)甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bu)溴化3-羰基氨基-1-(2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bv)溴化3-(四氫苯并噻唑-2-基)氨基羰基-1-(2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bw)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-((2-羥基乙基)氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bx)溴化3-羰基氨基-1-(2-噻吩-2′-基-2-氧基乙基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(by)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-((對(duì)亞磺酰氨基苯基)氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bz)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-((2-羥基乙基)氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ca)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(異丙氧基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(cb)氯化1-(2-氧丙基)-3-((2-羥基乙基)氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(cc)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-((2-羥基乙基)氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(cd)溴化1-(2-(2，4-二氯苯基-2-氧代乙基)-3-(異丙氧基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ce)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-((4-甲基噻唑-2-基)氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(cf)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-(正丁氧基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(cg)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-((2-羥基乙基)氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ch)溴化1-(2-(2，4-二氯苯基-2-氧代乙基)-3-(正丁氧基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ci)溴化1-(2-(2，4-二氯苯基-2-氧代乙基)-3-(正丁基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(cj)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(1-苯基-1-氧甲基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ck)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(甲氧基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽。
24.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述化合物選自(a)二溴N，N′-二[3-羰基-1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(b)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(2-(2-吡啶基)肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(c)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(d)二溴N，N′-二[3-羰基-1-(2-苯基-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(e)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(f)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(g)二溴N，N′-二[3-羰基-1-(2-(2′，4′-二氯苯基)-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(h)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(i)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(j)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(苯磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(k)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-2-氯-3-(苯磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(l)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-4-(2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(m)溴化1-(2-(2′，4′-二氯苯基)-2-氧代乙基)-3-(2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(n)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(2-(乙酸基)乙氧基)羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(o)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(2-(苯甲酸基)乙氧基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(p)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-4-(苯磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(q)溴化1-(2-(2′，4′-二氯苯基)-2-氧代乙基)-3-(2-(甲氧基)乙氧基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(r)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-((苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(s)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(苯基氨基羰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(t)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(2-(乙酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(u)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-(苯磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(v)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-((4-甲基苯基)磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(w)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(2-(苯甲酸基)乙氧基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(x)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(苯基羰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(y)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-((苯基甲基)磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(z)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-((苯基甲基)磺酰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(aa)二溴N，N′-二[3-羰基-1-(2-呋喃-2′-基-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ab)二氯N，N′-二[3-羰基-1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ac)二氯N，N′-二[3-羰基-1-(2-環(huán)丙基氨基-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ad)溴化1-(2′，4′-二氯苯基-2-氧代乙基)-3-(2-甲氧基乙基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ae)氯化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-((2-甲氧基乙基)氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(af)氯化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ag)氯化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(2-(2-氯-3-吡啶甲?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ah)氯化1-(2-環(huán)丙基氨基-2-氧代乙基)-3-(2-甲氧基乙基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ai)氯化1-(2-異丙基氨基-2-氧代乙基)-3-(2-甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(aj)溴化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-({2-(1-氧-3-環(huán)己基)-丙基}-肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ak)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-[2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(al)氯化1-(4-乙氧基-2，4-二氧丁基)-3-(2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(am)氯化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-[1-氧-1-(2-甲氧基羰基)吡啶基]肼基吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(an)二氯1-[1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-5-氨基羰基-3-羰基吡啶鎓]-2-[1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-羰基吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ao)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(三氟甲磺?；禄驶?-吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ap)二氯1-[1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-6-甲基-3-羰基吡啶鎓]-2-[1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-羰基吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(aq)二氯N，N′-二[3-羰基-1-(2-(5-甲基-噻吩-2-基)-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ar)二氯N，N′-二[3-羰基-1-(2-(5-氯-噻吩-2-基)-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(as)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?-6-甲基-吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(at)二氯N，N′-二[3-羰基-1-(2-(4-硝基-噻吩-2-基)-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(au)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-(苯基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(av)溴化1-(2-(4-硝基-噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(aw)氯化1-(2-(5-硝基-噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ax)溴化1-(2-(5-氯-噻吩-2基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ay)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(乙氧基羰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(az)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(異丙基磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ba)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(甲基磺?；禄驶?-5-溴吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bb)氯化1-(2-(2-乙氧基羰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bc)氯化1-(2-(5-甲基噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bd)氯化1-(2-(4-乙酯基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(be)氯化1-(2-(4-芐基哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bf)二氯N，N′-二[3-羰基-1-(2-(2-乙氧基羰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bg)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-4-[2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基]吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bh)溴化1-(2-噻吩-2-基-2-氧代乙基)-3-(苯基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bi)溴化1-(2-噻吩-2-基-2-氧代乙基)-3-(對(duì)甲氧基苯磺酰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bj)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(苯基氨基羰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bk)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(對(duì)甲苯磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bl)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(苯基氨基羰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bm)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-(芐基磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bn)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-4-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bo)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(苯基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bp)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-[2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基]吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bq)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(苯基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(br)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(對(duì)甲氧基苯磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bs)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-4-[2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基]吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bt)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(對(duì)甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bu)溴化3-羰基氨基-1-(2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bv)溴化3-(四氫苯并噻唑-2-基)氨基羰基-1-(2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bw)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-((2-羥基乙基)氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bx)溴化3-羰基氨基-1-(2-噻吩-2′-基-2-氧基乙基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(by)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-((對(duì)亞磺酰氨基苯基)氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bz)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-((2-羥基乙基)氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ca)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(異丙氧基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(cb)氯化1-(2-氧丙基)-3-((2-羥基乙基)氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(cc)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-((2-羥基乙基)氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(cd)溴化1-(2-(2，4-二氯苯基-2-氧代乙基)-3-(異丙氧基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ce)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-((4-甲基噻唑-2-基)氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(cf)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-(正丁氧基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(cg)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-((2-羥基乙基)氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ch)溴化1-(2-(2，4-二氯苯基-2-氧代乙基)-3-(正丁氧基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ci)溴化1-(2-(2，4-二氯苯基-2-氧代乙基)-3-(正丁基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(cj)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(1-苯基-1-氧甲基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ck)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(甲氧基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽。
25.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述化合物選自(a)二溴N，N′-二[3-羰基-1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(b)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(2-(2-吡啶基)肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(c)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(d)二溴N，N′-二[3-羰基-1-(2-苯基-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(e)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(f)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(g)二溴N，N′-二[3-羰基-1-(2-(2′，4′-二氯苯基)-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(h)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(i)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(j)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(苯磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(k)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-2-氯-3-(苯磺酰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(l)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-4-(2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(m)溴化1-(2-(2′，4′-二氯苯基)-2-氧代乙基)-3-(2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(n)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(2-(乙酸基)乙氧基)羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(o)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(2-(苯甲酸基)乙氧基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(p)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-4-(苯磺酰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(q)溴化1-(2-(2′，4′-二氯苯基)-2-氧代乙基)-3-(2-(甲氧基)乙氧基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(r)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-((苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(s)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(苯基氨基羰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(t)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(2-(乙酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(u)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-(苯磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(v)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-((4-甲基苯基)磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(w)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(2-(苯甲酸基)乙氧基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(x)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(苯基羰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(y)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-((苯基甲基)磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(z)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-((苯基甲基)磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(aa)二溴N，N′-二[3-羰基-1-(2-呋喃-2′-基-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ab)二氯N，N′-二[3-羰基-1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ac)二氯N，N′-二[3-羰基-1-(2-環(huán)丙基氨基-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ad)溴化1-(2′，4′-二氯苯基-2-氧代乙基)-3-(2-甲氧基乙基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ae)氯化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-((2-甲氧基乙基)氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(af)氯化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ag)氯化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(2-(2-氯-3-吡啶甲?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ah)氯化1-(2-環(huán)丙基氨基-2-氧代乙基)-3-(2-甲氧基乙基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ai)氯化1-(2-異丙基氨基-2-氧代乙基)-3-(2-甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(aj)溴化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-({2-(1-氧-3-環(huán)己基)-丙基}-肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ak)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-[2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(al)氯化1-(4-乙氧基-2，4-二氧丁基)-3-(2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(am)氯化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-[1-氧-1-(2-甲氧基羰基)吡啶基]肼基吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(an)二氯1-[1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-5-氨基羰基-3-羰基吡啶鎓]-2-[1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-羰基吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ao)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(三氟甲磺酰基肼基羰基)-吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ap)二氯1-[1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-6-甲基-3-羰基吡啶鎓]-2-[1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-羰基吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(aq)二氯N，N′-二[3-羰基-1-(2-(5-甲基-噻吩-2-基)-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ar)二氯N，N′-二[3-羰基-1-(2-(5-氯-噻吩-2-基)-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(as)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?-6-甲基-吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(at)二氯N，N′-二[3-羰基-1-(2-(4-硝基-噻吩-2-基)-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(au)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-(苯基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(av)溴化1-(2-(4-硝基-噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(aw)氯化1-(2-(5-硝基-噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ax)溴化1-(2-(5-氯-噻吩-2基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ay)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(乙氧基羰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(az)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(異丙基磺酰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ba)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-(甲基磺?；禄驶?-5-溴吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bb)氯化1-(2-(2-乙氧基羰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bc)氯化1-(2-(5-甲基噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bd)氯化1-(2-(4-乙酯基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(be)氯化1-(2-(4-芐基哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bf)二氯N，N′-二[3-羰基-1-(2-(2-乙氧基羰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bg)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-4-[2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基]吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bh)溴化1-(2-噻吩-2-基-2-氧代乙基)-3-(苯基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bi)溴化1-(2-噻吩-2-基-2-氧代乙基)-3-(對(duì)甲氧基苯磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bj)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(苯基氨基羰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bk)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(對(duì)甲苯磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bl)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(苯基氨基羰基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bm)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-(芐基磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bn)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-4-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bo)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(苯基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bp)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-[2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基]吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bq)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(苯基肼基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(br)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(對(duì)甲氧基苯磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bs)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-4-[2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基]吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bt)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(對(duì)甲磺?；禄驶?吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bu)溴化3-羰基氨基-1-(2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bv)溴化3-(四氫苯并噻唑-2-基)氨基羰基-1-(2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bw)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-((2-羥基乙基)氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bx)溴化3-羰基氨基-1-(2-噻吩-2′-基-2-氧基乙基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(by)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-((對(duì)亞磺酰氨基苯基)氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(bz)溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-((2-羥基乙基)氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ca)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(異丙氧基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(cb)氯化1-(2-氧丙基)-3-((2-羥基乙基)氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(cc)溴化1-(2-噻吩-2′-基-2-氧代乙基)-3-((2-羥基乙基)氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(cd)溴化1-(2-(2，4-二氯苯基-2-氧代乙基)-3-(異丙氧基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ce)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-((4-甲基噻唑-2-基)氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(cf)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-(正丁氧基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(cg)氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-((2-羥基乙基)氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ch)溴化1-(2-(2，4-二氯苯基-2-氧代乙基)-3-(正丁氧基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ci)溴化1-(2-(2，4-二氯苯基-2-氧代乙基)-3-(正丁基氨基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(cj)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(1-苯基-1-氧甲基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽，(ck)溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(甲氧基羰基)吡啶鎓，或其他其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽。
26.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化妝品組合物，其中所述化合物的濃度為0.005-50重量％。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化妝品組合物，其中所述化合物的濃度為0.25-5.0重量％。
28.一種化妝品組合物，含有權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)式I化合物或其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽和一種或多種以下物質(zhì)潤(rùn)膚劑，乳化劑，可改善皮膚分化和/或增生和/或色素沉著的試劑，抗寄生物劑，防腐劑，醇，香精，增稠劑，保濕劑，色素，硅酮，剝落劑，去角質(zhì)劑，維生素A，防曬劑，皮膚滲透強(qiáng)化劑，消炎藥，維生素，溶血栓劑，抗凝血?jiǎng)?，毛?xì)血管保護(hù)劑，其他抗氧化劑，激素，抗菌劑，抗病毒劑，甾體類消炎藥，麻醉劑，抗脂溢性皮炎劑，抗頭皮屑劑，抗痤瘡劑，抗自由基劑，鎮(zhèn)痛劑，親脂性化合物，抗組胺藥，驅(qū)蟲劑，皮膚清涼劑，潤(rùn)滑劑，抗真菌劑或以上所述的混合物。
29.一種美容方法，包括使用有效量的權(quán)利要求28所述組合物。
30.結(jié)構(gòu)式I化合物或其化妝品學(xué)上認(rèn)可的鹽的用途，即將其包含在化妝品用載體中用于制造化妝品， 其中，R1是-R4-R5或-N(R7)N(R7)R9；R4選自-N(R7)R6O-，-N(R7)R6N(R7)，-OR6O和-OR6N(R7)-，其中的R6是C2-C8烴基；R5選自烴基，包括雜芳基的芳基，-COR7，-SO2R7，-C(S)NHR7，-C(NH)NHR7，-COR10，-C(O)NHR7和 其中R7選自H，烴基，包括雜芳基的芳基，同一化合物中R1和R3的R7可以相同或不同；R2選自F，Cl，Br，I，OR7，NO2，烴基，包括雜芳基的芳基，甲酰基，?；?，C(O)NR7R10，C(O)OR7，NR7R10，N＝C(R7)(R10)，SR7，SO2NH2，SO2烴基和SO2芳基；m是0，1或2；R3選自R7，OR7，N(R7)(R10)，N＝C(R7)(R10)，N(R7)N(R7)(R10)，N(R7)N＝C(R7)(R10)和CH(R7)C(O)R8，其中的R8選自R7，OR7和NR7R10；R9選自H，烴基，包括雜芳基的芳基，C(O)R10，-SO2R10，C(S)NHR10，C(NH)NH(R10)和C(O)NHR10；R10選自H，烴基，包括雜芳基的芳基，如果同一化合物R1和R3的R10可以相同或不同，則R10與R7可以相同或不同；X選自鹵離子，乙酸根離子，高氯酸根離子，磺酸根離子，草酸根離子，檸檬酸根離子，甲苯磺酸根離子，馬來(lái)酸根離子，甲磺酸根離子，碳酸根離子，亞硫酸根離子，磷酸氫根離子，膦酸根離子，磷酸根離子，BF4-和PF6-；條件是(i)當(dāng)兩烴基位于同一碳原子或氮原子上時(shí)，它們可以彼此連接成環(huán)結(jié)構(gòu)；(ii)如果R10雜芳環(huán)上含有氮原子，則它可以是季氮原子；(iii)當(dāng)R3是OR7且R1是-NHNH2時(shí)，R7不是烴基，而且(iv)當(dāng)R3是OR7，R1是N(R7)(NR7)R9且R9是C(O)R10，其中的是R10是烴基時(shí)，R7不是H。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類新的吡啶鎓化合物，它們具有AGE裂解劑，AGE抑制劑和自由基清除劑三重功效；本發(fā)明還涉及含此類化合物以及化妝品用載體的化妝品組合物。本發(fā)明還涉及所述化妝品組合物的使用方法。
文檔編號(hào)A61K31/44GK1411800SQ0113744
公開日2003年4月23日 申請(qǐng)日期2001年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月19日
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