專利名稱：一種治療螨蟲感染性皮膚疾病的外用脂質(zhì)體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明為一種用于治療皮膚螨蟲感染引發(fā)的螨性皮膚疾病的外用脂質(zhì)體制劑。
寄生人體皮膚的蠕形螨，又稱螨蟲或毛囊蟲，根據(jù)寄生部位不同，分為毛囊蠕形螨和皮脂腺蠕形螨。蠕形螨寄生于人體皮膚的毛囊及皮脂腺，通過其機(jī)械刺激，化學(xué)侵蝕等作用破壞寄生微環(huán)境的正常形態(tài)結(jié)構(gòu)和生理功能。大量臨床和流行病學(xué)研究資料標(biāo)明當(dāng)螨蟲過度感染時(shí)，人體局部免疫力降低時(shí)，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重皮膚病理改變，引發(fā)多種皮膚疾患，如“酒渣鼻”，螨性痤瘡和螨性皮炎等，造成面部丘疹，毛孔粗大，皮膚粗糙，皮脂分泌增多等臨床癥狀，破壞皮膚正常外觀表現(xiàn)，有損容顏。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)向社會(huì)心理模式的轉(zhuǎn)變及人民生活質(zhì)量的逐步提高，此類疾病同時(shí)給患者所帶來的巨大心理創(chuàng)傷，更為人們所關(guān)注。深入探討皮膚蠕形螨病的感染發(fā)生機(jī)理，篩選高效的殺螨藥物，制定有效的防螨措施，已經(jīng)成為皮膚寄生蟲學(xué)和皮膚病學(xué)的研究熱點(diǎn)。
目前用于治療皮膚螨蟲感染所致的皮膚疾病方法可以通過內(nèi)服甲硝唑或哌硝噻唑等藥物。但是服用上述藥后均有不同程度副作用，特別嚴(yán)重者可能造成白細(xì)胞減少。同時(shí)發(fā)現(xiàn)上述兩種藥物易誘導(dǎo)螨蟲產(chǎn)生賴藥性，影響治療效果。另外，現(xiàn)已專利和文獻(xiàn)報(bào)道用于治療螨性皮炎的口服藥物有喹啉，吡喹酮，四環(huán)素，乙胺吡啶，仙鶴草素等，但療效均不理想。國內(nèi)外用于治療螨性皮炎和螨性“酒渣鼻”的外用藥主要有硫磺，白降汞，苯甲酸六脂，過氧化苯甲酰，D.D.T、666、D.D.V.等。最近，不少天然植物提取成份也發(fā)現(xiàn)具有體外明顯殺螨活性，但初用時(shí)療效較佳，以后再無療效，發(fā)生螨性抗藥。
外用甲硝唑氯霉素醇溶液用于治療螨性皮炎雖然療效確定，但是使用中有明顯的刺激，脫皮，皮膚潮紅，刺痛和部分患者對(duì)其中水楊酸，乙醇等成份過敏的副作用。患者接受程度低，難以堅(jiān)持療程，徹底治療，造成疾病復(fù)發(fā)。Nielsen等在British J.of Dermatology 108:327-332(1983)中報(bào)道了2％膏霜?jiǎng)┬偷募紫踹蛲庥?，用于治療螨性皮炎。臨床觀察發(fā)現(xiàn)該藥物可能造成皮膚激惹，刺痛，燒灼感和干燥不適等。同時(shí)，有些患者對(duì)于制劑中的油性成分難以接受，可能更加重皮膚的皮脂腺分泌，引發(fā)痤瘡等癥狀。為了克服以上缺陷，美國專利4837378號(hào)報(bào)道了利用甲硝唑凝膠用于治療皮膚螨蟲感染引起的多種皮膚疾病。但是，由于該制劑中的活性分子甲硝唑?yàn)槿苄?，難以有效透過脂性成分為主的皮膚表皮，故藥物外用后在皮膚局部區(qū)域生物利用度較低?，F(xiàn)已上市以及臨床應(yīng)用的殺螨皮膚應(yīng)用制劑仍然在使用中存在諸多應(yīng)用限制和缺陷。首先，多數(shù)有效殺螨成分廣泛應(yīng)用，已經(jīng)誘導(dǎo)部分的蠕形螨耐藥現(xiàn)象，給有效治療以及防止癥狀復(fù)發(fā)帶來困難。其次，由于皮膚的特殊解剖和生理特點(diǎn)，藥物有效成分難于高濃度作用蠕形螨寄生部位，成為誘導(dǎo)蠕形螨耐藥的重要原因。最后部分殺螨皮膚局部外用制劑含有對(duì)皮膚刺激和激惹成分，大大影響患者使用接受程度和堅(jiān)持完整和有效的療程，從而降低治療的徹底性和完整性，給有效根治蠕形螨的感染帶來客觀困難。因此為了增加局部外用藥物的生物利用度，增加治療指數(shù)，降低用藥副作用，多種方式被采用來改善治療螨性皮炎藥物的效能。
本發(fā)明的目的是提供一種更有效的治療皮膚螨蟲感染的外用脂質(zhì)體制劑。它不僅治療效能更高，而且安全，無毒副作用，使用舒適。
本發(fā)明的解決方案基于對(duì)皮膚螨蟲感染的發(fā)生機(jī)理的認(rèn)識(shí)和治療原則提高和改進(jìn)，采用含有包被數(shù)種活性成分的脂質(zhì)體制劑，即利用脂質(zhì)體特異的透皮特性，由其包被具有殺滅和抑制皮膚螨蟲生長的天然植物大黃提取物和化學(xué)藥物分子甲硝唑，通過脂質(zhì)體更緩慢的釋放其包被的活性藥物分子，有效提高螨蟲寄生的皮膚毛囊皮脂腺微環(huán)境中有效活性成分的作用濃度。同時(shí)通過脂質(zhì)體包被兩活性物質(zhì)能夠協(xié)同加合發(fā)揮其兩者的殺螨，抗炎，抑制皮膚有害病原生物的作用。
本發(fā)明的藥物是由下列組分制成的(用量為重量百分比)植物大黃提取物2-20％ 磷脂酰膽堿0.05-10％磷脂酰乙醇胺 0.05-5％膽固醇 0.2-10％甲硝唑0.05-5％緩沖劑余量。
制備本發(fā)明藥物的配方的優(yōu)選的重量百分比是植物大黃提取物3-10％ 磷脂酰膽堿 0.1-5％磷脂酰乙醇胺 0.1-2％膽固醇 0.5-5％甲硝唑0.1-3％緩中劑余量。
本發(fā)明的最佳重量百分比是植物大黃提取物 5％磷脂酰膽堿 1％磷脂酰乙醇胺0.5％膽固醇 0.3％ 甲硝唑 0.3％ 緩沖劑余量。
將上述各組分制成本發(fā)明藥物的生產(chǎn)方法是1．取植物大黃的根或莖粉碎后，以甲醇做有機(jī)溶劑，于索式脂肪提取器中50℃-70℃循環(huán)提取2小時(shí)。有機(jī)提取液減壓下低溫蒸發(fā)，殘余溶劑65℃溫度烘箱干燥，得提取物。
2．將大黃提取物、克磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、膽固醇及甲硝唑溶解于甲醇溶液，混合物溶液于0.08mPa負(fù)壓，40℃下，減壓旋轉(zhuǎn)5小時(shí)蒸發(fā)有機(jī)溶液。容器中加入緩沖溶液，立即于往復(fù)式震蕩器上震蕩2小時(shí)，得到白色微有黏度的液態(tài)制劑?？杉尤脒m量合適的防腐劑，增稠劑，賦色劑和香料即制成本發(fā)明藥物。
本發(fā)明的一個(gè)具體的制備方法的實(shí)施例是取大黃的根或莖1公斤粉碎后，以甲醇做有機(jī)溶劑，于索式脂肪提取器中50℃-70℃循環(huán)提取2小時(shí)。有機(jī)提取液減壓下低溫蒸發(fā)，殘余溶劑65℃溫度烘箱干燥，得50克提取物。將大黃提取物，10克磷脂酰膽堿，10克磷脂酰乙醇胺，5克膽固醇及3克甲硝唑溶解于200毫升甲醇溶液，混合物溶液于0.08mPa負(fù)壓，40℃下，減壓旋轉(zhuǎn)5小時(shí)蒸發(fā)有機(jī)溶液。容器中加入緩沖溶液1升，立即于往復(fù)式震蕩器上震蕩2小時(shí)，得到白色微有黏度的液態(tài)制劑。
上述方法中所采用的植物大黃包括藥用大黃，唐古特大黃和鵝掌大黃。
臨床觀察結(jié)果證明，本發(fā)明的外用脂質(zhì)體制劑在治療螨蟲引起的皮膚疾病優(yōu)于目前常用的外用制劑，并且安全性高，無明顯的毒副作用。
本發(fā)明的一個(gè)重要特點(diǎn)是利用局部外用脂質(zhì)體能夠?qū)⒒钚运幬锓肿痈患枰l(fā)揮藥效的皮膚區(qū)域，在不影響療效的前提下能有效降低外用制劑中各活性成分的濃度，降低可能在用藥過程中可能發(fā)生的皮膚刺激，激若和過敏的機(jī)率，減低風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)能有效降低外用制劑的使用頻率，使用藥更方便，更舒適。
本發(fā)明的另一個(gè)重要特點(diǎn)是使用的脂質(zhì)體在制備過程中包被一定量水分，通過脂質(zhì)體與皮膚表面的磷脂層親和接觸，可以補(bǔ)充皮膚表面的水份丟失，對(duì)保持皮膚適度水分，降低皮膚表面粗糙度，改善皮膚外觀，具有明顯的護(hù)膚養(yǎng)顏抗皺作用。皮膚表面磷脂層提供皮膚正常的生理屏障功能，由于內(nèi)在和外界因素的影響，其結(jié)構(gòu)和組成的完整性可能會(huì)招致破壞。通過局部外用脂質(zhì)體制劑的方式能夠補(bǔ)充皮膚表面磷脂的不足，對(duì)于恢復(fù)皮膚正常的生理狀態(tài)有重要作用。
本發(fā)明利用脂質(zhì)體包被在體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)對(duì)離體人體蠕形螨具有明顯觸殺效能的天然植物大黃有機(jī)提取物和化學(xué)合成分子甲硝唑，制備完成局部外用的治療螨性皮炎的制劑。該制劑可用于與螨蟲感染有關(guān)的多種皮膚疾病，包括螨性痤瘡，螨性口周皮炎，“酒渣鼻”和螨性瞼緣炎。同時(shí)對(duì)尋常性痤瘡也有明顯療效。
此外，由于本發(fā)明的脂質(zhì)體外用治療螨性皮膚感染制劑配方中不含乙醇溶液及產(chǎn)生油膩感的油相成分，對(duì)皮膚產(chǎn)生不會(huì)產(chǎn)生刺激，在使用時(shí)，增加了外用的舒適度，提高了制劑的外用的接受度，利于推廣。
本發(fā)明的外用治療螨性皮膚感染的脂質(zhì)體制劑，制備工藝簡單，成本較低。通過熟知的外用藥劑技術(shù)，可以作為配方中的水相，制備成多種外用劑型，如霜?jiǎng)?，膏劑，洗劑和凝膠劑。
本發(fā)明的臨床實(shí)驗(yàn)效果如下以隨機(jī)、對(duì)照原則設(shè)計(jì)臨床實(shí)驗(yàn)方案。為了考察本發(fā)明的的外用復(fù)方脂質(zhì)體制劑用于治療螨蟲皮膚感染的臨床效果，66位臨床和實(shí)驗(yàn)診斷為螨性皮炎的患者(平均年齡24.2歲)參與本次為期2周的隨機(jī)、對(duì)照臨床治療實(shí)驗(yàn)。對(duì)照組采用臨床實(shí)驗(yàn)單位已經(jīng)廣泛應(yīng)用的2％甲硝唑氯霉素醇溶液。將觀察患者隨機(jī)分為兩組，甲組39位，使用本發(fā)明的的外用復(fù)方脂質(zhì)體制劑。乙組27位使用2％甲硝唑氯霉素醇溶液。進(jìn)行臨床觀察的患者進(jìn)入本次治療一月前，均無系統(tǒng)和局部用藥史。甲組患者遵醫(yī)囑，于每日晚面部中性肥皂，溫水清洗后，將本發(fā)明的外用復(fù)方脂質(zhì)體制劑涂與患區(qū)。乙組按照常規(guī)方法使用2％甲硝唑氯霉素醇溶液，每日早晚各一次。通過對(duì)面部炎性病變皮損，非炎性病變皮損進(jìn)行記分分級(jí)，分別于用藥0,3,7,14天四次記錄。同時(shí)對(duì)使用過程中患者對(duì)兩種制劑的刺激感，干燥感，刺痛感進(jìn)行了對(duì)照評(píng)分和分度實(shí)驗(yàn)觀察。兩組臨床觀察指標(biāo)通過配對(duì)T檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。臨床觀察結(jié)果分析如下甲組患者，于每日晚面部中性肥皂，溫水清洗后，將本發(fā)明的外用復(fù)方脂質(zhì)體制劑涂與患區(qū)，一周用藥結(jié)束結(jié)束后，平均皮損減退率為67.5％，兩周用藥結(jié)束結(jié)束后，平均皮損減退率為87.5％，而乙組患者，按照常規(guī)方法使用2％甲硝唑氯霉素醇溶液，每日早晚各一次，一周用藥結(jié)束結(jié)束后，平均皮損減退率為31.4％，兩周用藥結(jié)束結(jié)束后，平均皮損減退率為51.4％，兩組療效比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p＜0.05)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的對(duì)于炎性面部皮損，該發(fā)明的復(fù)方脂質(zhì)體制劑比2％甲硝唑氯霉素醇溶液具有更有效。(95％vs75％)臨床觀察資料證明本發(fā)明的外用脂質(zhì)體制劑在治療螨蟲皮膚感染引起的皮膚疾病優(yōu)于目前常用制劑，且安全性高，無毒副作用。
為了評(píng)價(jià)本發(fā)明的外用治療螨性皮膚感染的脂質(zhì)體制劑的安全性，設(shè)計(jì)以下皮膚急性毒性試驗(yàn)。選擇體重300克左右，皮膚光滑，無損傷，無皮膚病的豚鼠20只。豚鼠在受試前24小時(shí)背部兩側(cè)去毛40cm2。其中一側(cè)用消毒手術(shù)刀作“井”字形劃破表皮，以皮膚出現(xiàn)輕微滲血為度。將1克本發(fā)明的外用脂質(zhì)體制劑直接涂于去毛的完整和受損皮膚。其中10只使用常用濃度的制劑，另外10只使用3倍常用濃度的制劑(大黃提取物15％，甲硝唑1.5％)。給受試物后24小時(shí)，未見有中毒死亡。繼續(xù)觀察，連續(xù)七天，所有受試動(dòng)物外觀行為，異常運(yùn)動(dòng)，精神狀態(tài)，食欲，大便，呼吸等指標(biāo)均未發(fā)現(xiàn)異常。根據(jù)以上皮膚急性毒性實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，可以提示本發(fā)明的外用脂質(zhì)體制劑無急性皮膚毒性，具有較高的安全性。
權(quán)利要求
1．一種治療螨蟲感染性皮膚疾病的外用脂質(zhì)體制劑，其特征在于藥物是由下列重量百分比的組分制成的植物大黃提取物2-20％ 磷脂酰膽堿 0.05-10％磷脂酰乙醇胺 0.05-5％膽固醇 0.2-10％甲硝唑0.05-5％緩中劑余量。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療螨蟲感染性皮膚疾病的外用脂質(zhì)體藥劑，其特征在于各組分重量百分比是植物大黃提取物3-10％ 磷脂酰膽堿0.1-5％磷脂酰乙醇胺 0.1-2％膽固醇0.5-5％甲硝唑0.1-3％緩沖劑余量。
3．根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療螨蟲感染性皮膚疾病的外用脂質(zhì)體藥劑，其特征在于各組分重量百分比是大黃提取物3-10％，磷脂酰膽堿0.1-5％，磷脂酰乙醇胺0.1-2％，膽固醇0.5-5％，甲硝唑0.1-3％。
4．根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療螨蟲感染性皮膚疾病的外用脂質(zhì)體藥劑，其特征在于所述外用藥劑可以作為配方中的水相，制備成霜?jiǎng)?，或膏劑，或洗劑和凝膠劑。
全文摘要
本發(fā)明為以草本植物大黃提取物和甲硝唑?yàn)橹饕钚猿煞?用于治療皮膚螨蟲感染引發(fā)的螨性皮膚疾病的外用脂質(zhì)體制劑。本外用制劑對(duì)治療螨性皮炎,螨性痤瘡和“酒渣鼻”等常見皮膚疾病療效確切,且具有良好的皮膚賴受性和接受度,無刺激性和毒副作用。本外用脂質(zhì)體制劑的制備工藝簡便,利于工業(yè)放大,制備成本適宜,無工業(yè)污染。
文檔編號(hào)A61K31/66GK1312105SQ0110720
公開日2001年9月12日 申請(qǐng)日期2001年2月26日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月26日
發(fā)明者黃復(fù)生, 王昆 申請(qǐng)人:中國人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)