專利名稱：無(wú)機(jī)骨粘合劑及其在人體硬組織修復(fù)中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)用材料領(lǐng)域，涉及一種用于人體硬組織的粘結(jié)修復(fù)的無(wú)機(jī)骨粘合劑，尤其涉及一種磷酸鹽類無(wú)機(jī)骨粘合劑及其應(yīng)用。
創(chuàng)傷骨折是骨科的常見(jiàn)病，而不穩(wěn)定骨折(粉碎性骨折)的治療是長(zhǎng)期困擾外科醫(yī)生棘手的問(wèn)題。目前國(guó)內(nèi)外臨床一般采用切開(kāi)復(fù)位內(nèi)固定術(shù)治療，主要方法有微型鋼板螺絲釘固定、髓內(nèi)針固定、張力帶鋼絲固定、骨內(nèi)鋼絲縫合固定、骨內(nèi)尼龍線縫合固定、傳統(tǒng)的交叉克氏針固定以及可吸收高分螺釘固定等。這些方法均存在著不同程度的缺陷，影響了病人的治療和功能恢復(fù)使用的內(nèi)固定物均為異物，存在不同程度異物反應(yīng)；需二次手術(shù)取出內(nèi)固定物，增加了病人的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；手術(shù)創(chuàng)傷大，影響骨愈合；手術(shù)難度大，操作麻煩；生物相容性差，固定強(qiáng)度低，特別是在松質(zhì)骨區(qū)固定的強(qiáng)度較低。
為了克服內(nèi)固定的不足，解決小塊粉碎性骨折的固定問(wèn)題。目前臨床上應(yīng)用的方法涉及以下幾種1、采用聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥(Polymethylmethacrylate,PMMA)固定骨折。聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥由甲基丙烯酸甲酯、引發(fā)劑及部分填料組成。當(dāng)粉末相與單體液相后即發(fā)生自由基聚合反應(yīng)，變成堅(jiān)硬固體。在固化變硬之前漿體能容易塑形，且呈粘結(jié)性，常被用于人工關(guān)節(jié)的假體的固定和部分粉碎性骨折的固定(戴克戎等，骨與關(guān)節(jié)損傷雜志，1995,10(4):210-212)。但其固化過(guò)程的強(qiáng)放熱性會(huì)引起周圍組織的壞死。固化以后的成份聚甲基丙烯酸甲酯是有機(jī)玻璃的主要成份，與人體生物相容性差，長(zhǎng)時(shí)間后容易老化松動(dòng)脫落，其單體有毒，有刺激性氣味，會(huì)引起病人血壓突然降低，甚至臨床上發(fā)生猝死手術(shù)臺(tái)上的危險(xiǎn)。在用于粘結(jié)時(shí)，對(duì)于假體的粘結(jié)，遠(yuǎn)期的松動(dòng)、翻修比率很高對(duì)于粉碎性骨折，由于材料的不降解會(huì)阻止骨折的愈合生長(zhǎng)。總之，由于材料性能缺陷，在粉碎性骨折的固定中效果不夠理想。
2、對(duì)于粉碎性骨折，常采用骨折復(fù)位，再用鋼板螺絲釘(Prevel etal,J-Hand-Surg-Am,1995,20(1):44-49)或髓內(nèi)針固定(Gonzalez etal,Clin-orthop,1996,327:47-54)的方法。這對(duì)于大塊的骨折固定是有效的，但對(duì)于小塊的骨折，固定就比較困難，且在松質(zhì)骨區(qū)，采用螺絲釘固定即使是大塊骨折也存在固定強(qiáng)度不足的缺陷，導(dǎo)致在術(shù)后產(chǎn)生滑脫的現(xiàn)象時(shí)有發(fā)生，從而影響術(shù)后效果甚至需進(jìn)行第二次手術(shù)。
為了克服二次手術(shù)重新取出內(nèi)固定材料，近來(lái)發(fā)展可吸收內(nèi)固定材料，如聚己內(nèi)脂(Lowry K.J.etal.,J.Biomed Mater.Res.,1997 36(4):536-541)，以及磷酸鈣玻璃纖維增強(qiáng)用聚乳酸(Slivka M.A etal.,J.Biomed.Mater.Res.,36(4):469-477)。但其機(jī)械強(qiáng)度的快速減退及界面剪切強(qiáng)度的減弱限制了其應(yīng)用。
3、對(duì)于螺絲釘固定骨折情況常常會(huì)由于螺絲釘同松質(zhì)骨區(qū)結(jié)合不緊密而產(chǎn)生滑脫，臨床上有使用有機(jī)骨水泥(如PMMA骨水泥)灌注螺絲孔，待其自由基聚合固化后再行螺絲釘固定。此法雖然是加強(qiáng)了螺絲釘固定的強(qiáng)度，但由于PMMA材料生物相容性差，不降解，時(shí)間長(zhǎng)后容易老化松動(dòng)脫落。故結(jié)果也并不盡人意。
4、對(duì)于關(guān)節(jié)的固定以及髖關(guān)節(jié)翻修后骨缺損的填充，目前常用PMMA骨水泥，并且使用了許多年(Kuhn KD.etal,bone cements,Berlin:Springer-Verlag,2000)，雖然人們對(duì)PMMA進(jìn)行了一系列改性，降低其放熱量，提高其流動(dòng)和注射性能，但并未從根本上解決問(wèn)題，特別是其生物性差的問(wèn)題，其遠(yuǎn)期的松動(dòng)，翻修比率較高。
因此對(duì)于骨折固定，螺釘固定強(qiáng)化及關(guān)節(jié)復(fù)修固定。目前所使用的材料和方法均存在不同程度的缺陷，努力提高使用材料的生物相容性，降低固有化過(guò)程放熱量等，提高其固定效果自然是外科醫(yī)生迫切希望的。
關(guān)于磷酸鎂體系磷酸鎂水泥(Magnesium phosphate cement,MPC),由于其快凝、水化速率快，主要用于搶修機(jī)場(chǎng)及馬路等建筑領(lǐng)域(WO9721639AI,1997)。Weill等公開(kāi)了(US4756762)一種含氧化鎂、水溶性磷酸鹽、砂子和粉煤灰的磷酸鈣水泥用于建筑上快速搶修，Sechra報(bào)道(Cement ConcreteResearch 1993,23:254-66)快速凝結(jié)水泥用于鋪道混凝土的修復(fù)。所有這些對(duì)于原料成份及純度、水化反應(yīng)熱、所用材料及添加劑的毒性未加控制要求。
Hirano等公開(kāi)(JP04352706,1992)含鈣的磷酸鎂水泥，其組成為Ca3Mg3(PO4)4和丁香酚溶劑，用于牙根管的填充修復(fù)。結(jié)果表明該水泥毒性低，且有良好的生物相容性，但其固化過(guò)程是由于磷酸鎂與丁香酚反應(yīng)硬化，且其硬化速度慢，硬化時(shí)間為40分鐘，強(qiáng)度，特別是早期強(qiáng)度不高。
在骨水泥的研究方面，F(xiàn)razierD.D等(J.Biomed.Mater.Res.,1997,35(3):383-389)公布將磷酸鈣、碳酸鈣顆粒增強(qiáng)聚丙二醇富馬酸酯poly(propyleneglycol-fumarate)高分子骨水泥，得到的骨粘結(jié)材料起始抗壓強(qiáng)度為30MPa，最高抗壓強(qiáng)度可達(dá)300MPa,SakaiT.etal.等(J.Biomed.Mater,Res0.,2000,52(1):24-29)公布用羥基磷灰石填充4-META/MMA-TBB骨粘結(jié)水泥，結(jié)果表明前者的加入有利于水泥與骨粘結(jié)的后期穩(wěn)定，加快了骨與水泥的起始固定，但這兩種水泥的強(qiáng)度來(lái)源于高分子聚合反應(yīng)而非無(wú)機(jī)物的水化，植入體內(nèi)后，不能降解，長(zhǎng)期異物存在。另外，聚合過(guò)程的放熱將在灼傷周圍組織。
本發(fā)明的目的之一在于公開(kāi)一種無(wú)機(jī)高早強(qiáng)骨粘合劑，利用幾種磷酸鈣或磷酸鎂經(jīng)水化反應(yīng)而非自由基聚合反應(yīng)，使流動(dòng)狀態(tài)的的粘性漿體轉(zhuǎn)變?yōu)橛幸欢◤?qiáng)度、且生物相容性好的固化體，用于骨折固定、關(guān)節(jié)固定、關(guān)節(jié)翻修及螺絲釘?shù)膹?qiáng)化固定，該材料可在體內(nèi)逐步降解吸收，避免PMMA骨水泥在體內(nèi)生物相容性差，不吸收，遠(yuǎn)期松動(dòng)脫落的缺陷，解決骨科手術(shù)中相關(guān)內(nèi)容的固定難題；本發(fā)明的目的之二在于公開(kāi)上述無(wú)機(jī)高早強(qiáng)骨粘合劑在人體硬組織修復(fù)中的應(yīng)用。
本發(fā)明的構(gòu)思是這樣的1、利用氧化鎂或氧化鎂與磷酸鹽之間的快速水化反應(yīng)使調(diào)和的糊狀物快速變成堅(jiān)硬狀物的特性，且其在固化前具有很好的塑性和非常高的膠粘性，可用于人工關(guān)節(jié)、固定螺釘及破碎骨片的粘結(jié)固定，其最終固定強(qiáng)度取決于固化體的強(qiáng)度、固化體同骨宿主骨及固化體同關(guān)節(jié)成螺釘之間的粘結(jié)強(qiáng)度。由于其反應(yīng)是一快速放熱反應(yīng)，因此反應(yīng)時(shí)須控制其反應(yīng)速率，維持固化體溫度不能超過(guò)50℃，這是一對(duì)矛盾要想提高早期強(qiáng)度，必須盡可能提高反應(yīng)速率；要想抑制固化體的溫度，必須降低反應(yīng)速率，因此本發(fā)明加入了一些緩凝劑來(lái)調(diào)節(jié)水化反應(yīng)速率。
2、利用磷酸鈣骨水泥(Calcium phosphate cement,CPC)同樣的水化反應(yīng)由糊狀物轉(zhuǎn)變成固化體的特性，努力提高其早期水化反應(yīng)速率，可以用于粉碎性骨折的粘結(jié)治療。
3、磷酸鈣骨水泥的固化速率受溫度影響顯著，但其自身固化是微放熱的。磷酸鎂水泥具有快凝高強(qiáng)的特性，且固化過(guò)程是放熱的，其放熱速率可由鎂化合物水化活性來(lái)調(diào)節(jié)。MPC加入到CPC中能加快CPC的固化，磷酸鎂水泥固化時(shí)體積微微膨脹，正好彌補(bǔ)了CPC固化時(shí)體積收縮的缺陷，使其能與孔壁更緊密結(jié)合。可用于骨折及人工關(guān)節(jié)的固定及強(qiáng)化。
MPC水化產(chǎn)物為磷酸鎂銨之類的生物礦石，CPC水化產(chǎn)物磷灰石類，本發(fā)明在初始組份設(shè)計(jì)時(shí)即應(yīng)該考慮到其生物相容性高的要求。
實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)方案本發(fā)明所說(shuō)的無(wú)機(jī)骨粘合劑包括堿性化合物、磷酸鹽及磷酸鈣骨水泥，其組分和重量百分比含量包括堿性化合物30％～80％，其中以55％～65％最佳；磷酸鹽20％～70％，其中以35％～45％最佳；緩凝劑堿性化合物和磷酸鹽總重量的0～10％，其中以2％～6％最佳；磷酸鈣骨水泥堿性化合物和磷酸鹽總重量的0～20％。
所說(shuō)的堿性化合物為氧化鎂或/和氧化鈣，其中以氧化鎂為佳；所說(shuō)的磷酸鹽為磷酸二氫鹽，包括磷酸二氫銨、磷酸二氫鈣、聚磷酸銨、磷酸等及其它們之間的混合物，其中以聚磷酸銨和磷酸二氫銨為最佳；所說(shuō)的緩凝劑為氯化鈉、氟硅酸鈉、聚磷酸鈉、硼酸鹽、硼酸酯以及它們的混合物，其中以硼酸鈉為最佳；所說(shuō)的磷酸鈣骨水泥(CPC)是由幾種磷酸鈣鹽按一定比例混合的混合物?？梢园?US5525148,US5545254)公開(kāi)的方法配制，可以是磷酸三鈣(α型或β-型)，磷酸四鈣中的一種或兩者的混合物；磷酸八鈣、磷酸二氫鈣、羥基磷灰石、氟磷灰石中的一種或它們的混合物。
本發(fā)明所說(shuō)的無(wú)機(jī)骨粘合劑的制備和應(yīng)用方法如下所述將上述各種原料按比例混合均勻，即可獲得粉末狀的無(wú)機(jī)骨粘合劑。其中堿性化合物為直徑小于10μm，但大于1μm的干燥的粉末。
用調(diào)和液將所獲得的粉末狀的無(wú)機(jī)骨粘合劑調(diào)制成稠糊狀，即可植入體內(nèi)。
無(wú)機(jī)骨粘合劑與調(diào)和液的比例為4∶1～5∶1(克/毫升)。
所用的調(diào)和液可以是生理鹽水、重蒸水或用此用水溶解所用的添加劑、調(diào)節(jié)劑配成的溶液。液體用量根據(jù)調(diào)和情況采用標(biāo)準(zhǔn)稠度調(diào)節(jié)方法加以確定。因?yàn)橛靡翰煌?，其漿體的流動(dòng)性、膠粘性、水化反應(yīng)速率早期強(qiáng)度及最終強(qiáng)度均有一定差別。
為了更好地理解本發(fā)明，以下將通過(guò)無(wú)機(jī)骨粘合劑的體內(nèi)模擬試驗(yàn)和毒理試驗(yàn)對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，附圖為試驗(yàn)結(jié)果示意圖。


圖1為抗壓強(qiáng)度隨時(shí)間變化曲線圖。
圖2為骨粘結(jié)強(qiáng)度測(cè)試模具圖。
圖3為粘結(jié)強(qiáng)度隨時(shí)間變化曲線。
圖4為絕熱溫升測(cè)試模具圖。
圖5為圖4中A---A向示意圖。
圖6為絕熱溫升曲線。
模擬試驗(yàn)方法(1)固化試驗(yàn)將實(shí)施例1所調(diào)制均勻的無(wú)機(jī)骨粘合劑稠糊狀物放入直徑0.6cm，高1.2cm的模具中，用2kg物體壓平以盡可能趕走氣泡，制成圓柱體，放入直徑為0.6cm的小玻璃管中，放入37℃、100％濕度環(huán)境中固化一定時(shí)間，取出用島津材料力學(xué)性能測(cè)試機(jī)測(cè)量抗壓強(qiáng)度，施加載荷速度為1mm/min。每組至少5個(gè)平行測(cè)試點(diǎn)，結(jié)果見(jiàn)圖1。由圖1可見(jiàn)，0.5小時(shí)已達(dá)到35MPa，1小時(shí)已達(dá)到70MPa。
(2)粘結(jié)強(qiáng)度測(cè)試A．自行設(shè)計(jì)不銹鋼模具，將實(shí)施例1所調(diào)制均勻的無(wú)機(jī)骨粘合劑稠糊狀物，填入10mmD×10mmH的不銹鋼模具中，以2Kg重物壓平以盡可能趕走氣泡，將模具放入37℃，100％濕度環(huán)境中，讓材料在模具中固化一定時(shí)間，然后由島津材料力學(xué)性能測(cè)試機(jī)測(cè)量壓力，粘結(jié)強(qiáng)度為該壓力與材料和不銹鋼壁的接觸面積的比值。施加載荷速度為1mm/min，每組數(shù)據(jù)至少三個(gè)平行實(shí)驗(yàn)。
B．取關(guān)節(jié)頭處骨頭，加工成圓柱狀，中間鉆孔，如圖2所示，骨表面經(jīng)除油劑擦洗處理，將實(shí)施例1所調(diào)制均勻的無(wú)機(jī)骨粘合劑稠糊狀物，填入10mmD×15.7mmH的骨洞中，將填好材料的骨頭放入37℃,100％濕度環(huán)境中，在骨洞中固化一段時(shí)間，然后由島津材料力學(xué)性能測(cè)試機(jī)測(cè)量壓力，施加載荷速度為1mm/min，粘結(jié)強(qiáng)度為該壓力與材料和骨洞壁的接觸面積的比值，即σch=FS=Fπ·D·H]]>
由圖3可知，0.5hr時(shí)材料與銹鋼體的粘結(jié)度為2.67MPa，趨于穩(wěn)定時(shí)為10.99MPa。
為考察材料與真實(shí)骨之意味的粘結(jié)情況，實(shí)驗(yàn)取關(guān)節(jié)頭處的松南骨測(cè)定了材料與骨頭的粘結(jié)強(qiáng)度3.95MPa。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道(戴克戎等，中華創(chuàng)傷雜志，1989,27(5):309～313)，標(biāo)準(zhǔn)體重成人所需的骨水泥-骨界面粘結(jié)(剪切)強(qiáng)度為0.92MPa，而24個(gè)月后PMMA同骨粘結(jié)強(qiáng)度為2.0MP(J.Biomed.Mat.Res.2000,49(2):273-88)，可見(jiàn)以上結(jié)果完全能滿足實(shí)際應(yīng)用的要求。
(3)絕熱溫升人體組織對(duì)溫度的隨能力是有限的，高溫可能對(duì)細(xì)胞蛋白質(zhì)造成不可恢復(fù)的變性，或者引起骨細(xì)胞的死亡，即使沒(méi)有感染，手術(shù)后也會(huì)引起無(wú)菌性壞死，導(dǎo)致松動(dòng)和空隙。
因此，絕熱溫升是材料另一重要特點(diǎn)，是保證材料在快速固化時(shí)又盡可能地控制其放熱量，確保其放出的熱不會(huì)對(duì)周圍組織造成傷害。
絕熱溫升的測(cè)定方法如下a．將實(shí)施例1所調(diào)制均勻的無(wú)機(jī)骨粘合劑稠糊狀物填入試管內(nèi)，迅速插入溫度計(jì)，使溫度計(jì)水銀球位于中心位置，將試管插入四壁填滿玻璃棉的保溫瓶中，每隔一定時(shí)間記錄一次溫度。
b．按照《外科植入物-丙烯酸類骨水泥附錄C體系放熱最高溫度的測(cè)定》所規(guī)定的方法設(shè)計(jì)測(cè)試模具對(duì)體系放熱最高溫度進(jìn)行測(cè)定。采用聚四氟乙烯為材料，測(cè)試模具如圖4和圖5所示。
實(shí)驗(yàn)在22℃，相對(duì)濕度=80％的環(huán)境下進(jìn)行，分別將實(shí)施例1和實(shí)施例2所調(diào)制均勻的無(wú)機(jī)骨粘合劑稠糊狀物在凝結(jié)前1分鐘將材料迅速填入模具，迅速插入溫度計(jì)開(kāi)始記錄溫度，開(kāi)始每隔30秒記錄一次，至溫度變化很小時(shí)每隔5或10分鐘記錄一次。測(cè)得兩條溫升曲線，如6圖體系中酸性組分的量一定，水化反應(yīng)完全時(shí)放熱量就一定。圖中，凝結(jié)快的樣品對(duì)應(yīng)溫升曲線1(實(shí)施例1的樣品)，凝結(jié)慢的樣品對(duì)應(yīng)溫升曲線2(實(shí)施例2的樣品)，兩條曲線比較可知，凝結(jié)的體系水化反應(yīng)迅速，放熱峰窄且高，體系反應(yīng)放出的大部分熱量集中在較短的時(shí)間內(nèi)釋入出來(lái)，熱通量高，放熱最高溫度為50.1℃；而凝結(jié)慢的體系水化反應(yīng)慢，放熱峰寬且低，體系反應(yīng)放出的大部分熱量分布在較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)釋入出來(lái)，熱通量低，放熱最高溫度為39.8℃。這兩個(gè)溫度人體均能承受。
分別測(cè)定兩條曲線對(duì)應(yīng)體系的凝結(jié)時(shí)間和早期強(qiáng)度，結(jié)果見(jiàn)下表凝結(jié)時(shí)間/minσ0.5hr/Mpa放熱最高溫度/℃曲線18.7 59.86 50.1曲線213.831.84 39.8凝結(jié)時(shí)間、早期強(qiáng)度及放熱最高溫度間的關(guān)系(4)生物相容性作為生物材料，無(wú)機(jī)骨粘合劑最終是以治療為目的，它不可避免地與人體的組織、血液相接觸，為確保人身安全，防止材料植入休內(nèi)及臨床應(yīng)用時(shí)引起不良生物反應(yīng)，必須對(duì)材料的安全性進(jìn)行較全面地評(píng)價(jià)，同時(shí)了解材料的生物相容性、材料與骨之間的粘結(jié)行為、材料植入體內(nèi)后的穩(wěn)定性及功能發(fā)揮情況。(4)-1毒性檢測(cè)將實(shí)施例1所調(diào)制均勻的無(wú)機(jī)骨粘合劑稠糊狀物，制成1mm厚固化體薄片25g，委托國(guó)家醫(yī)藥管理局-醫(yī)用高分子產(chǎn)品質(zhì)量檢測(cè)中心依據(jù)GB/T16175-1996進(jìn)行細(xì)胞毒性、皮膚致敏、皮內(nèi)刺激、急性全身毒性等毒性檢測(cè)，結(jié)果見(jiàn)下表檢驗(yàn)項(xiàng)目 技術(shù)要求 檢驗(yàn)結(jié)果 結(jié)論細(xì)胞毒性 細(xì)胞毒性反應(yīng)不大于1級(jí)增殖度法0級(jí)合格皮膚致敏 無(wú)皮膚致敏反應(yīng) 致敏率0％ 合格皮內(nèi)刺激 無(wú)皮內(nèi)刺激反應(yīng) 刺激指數(shù)0.0合格急性全身毒性 無(wú)急性全身毒性反應(yīng) 無(wú)毒性反應(yīng) 合格毒性檢驗(yàn)結(jié)果由檢測(cè)結(jié)果可知，各項(xiàng)測(cè)試全部合格，證明材料無(wú)毒，可安全地用于動(dòng)物體以開(kāi)展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，該檢測(cè)結(jié)果為無(wú)機(jī)骨粘合劑的應(yīng)用打下了良好的基礎(chǔ)。(4)-2植入試驗(yàn)A．植入標(biāo)準(zhǔn)件的制做將實(shí)施例1所調(diào)制均勻的無(wú)機(jī)骨粘合劑稠糊狀物，填入6mmD×10mmH的不銹鋼模具及3.2mmD×10mmH有機(jī)玻璃模具中，以2Kg重物壓平以盡可能趕走氣泡，壓過(guò)的植入前進(jìn)行Co-60照射消毒。
B．動(dòng)物體植入實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為15只體重為3kg的新西蘭大白兔(第二軍醫(yī)大學(xué)動(dòng)物房提供)，將其分為5組，每組3只。大白兔仰臥位固定于兔板上，按30mg/kg體重的劑量腹腔注射3％戊巴比妥進(jìn)行麻醉；靜脈穿刺，抽血2ml，放入預(yù)先標(biāo)記的生化試管，靜置半小時(shí)以上4℃冰箱暫時(shí)保存或及時(shí)送檢顱頂及左前腿備皮，安爾碘消毒，鋪單；顱頂左側(cè)做一縱切口，常規(guī)顯露顱骨，切開(kāi)骨膜，咬除外骨板以形成一約6mm直徑，10mm長(zhǎng)度的半深骨槽，植入6mmD×10mmH的MPC標(biāo)準(zhǔn)件，分層緊密縫合，以抗生素軟膏涂抹切口；左前腿上端上止血帶，股骨外髁部位做縱向切口，顯露外髁，切開(kāi)骨膜，同法顯露內(nèi)髁，切開(kāi)骨膜，以3.2mm鉆頭由外髁向內(nèi)髁水平鉆一骨洞中，清洗耳恭聽(tīng)骨渣，沖洗，濕紗布填塞止血后，將預(yù)制3.2mmD×10mmH標(biāo)準(zhǔn)件填入骨洞中，縫合骨膜，分層緊密縫閉，松開(kāi)止血帶，以抗生素軟膏涂抹傷口，手術(shù)完畢，靜脈抽血2ml，送檢生化，術(shù)后立即折各部位X光雙斜位片。術(shù)后兔子置于動(dòng)物房飼養(yǎng)，下肢活動(dòng)不受限，分別在術(shù)后0.5個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月將一組(3只)處死，取出樣本。取樣時(shí)，按30mg/kg體重的劑量腹腔注射3％戊巴比妥進(jìn)行麻醉；靜脈穿刺，抽血2ml，送檢生化，拍各部位的X光片，取出顱骨標(biāo)準(zhǔn)件，拍攝照片，做生物力學(xué)測(cè)定，后再做XRD分析，并折攝材料斷面的SEM照片，取出左前腿股骨髁標(biāo)準(zhǔn)件，觀察植入物形態(tài)，邊界結(jié)合情況，骨生長(zhǎng)，材料周圍有無(wú)包膜，有無(wú)炎癥反應(yīng)及組織壞死，拍攝照片，然后鋸成兩半，一半放入光鏡固定液，拍光鏡照片，一半放入SEM固定液，拍SEM照片，對(duì)光鏡及SEM照片進(jìn)行圖象分析，做組織學(xué)評(píng)價(jià)。
C．血生化檢測(cè)術(shù)前、術(shù)后兔耳緣靜脈采血2ml，送長(zhǎng)征醫(yī)院做生化檢測(cè)，分析血Ca、血P、血Mg的濃度變化。利用CX-3自動(dòng)生化分析儀分析血Ca、血P、血Mg的濃度，利用VIDEO-22原子吸收分光光度計(jì)分析血Mg的濃度。
D．標(biāo)準(zhǔn)件的表面降解考察取出顱骨標(biāo)準(zhǔn)件，拍攝照片，考察表面降解情況。
E．材料的生物力學(xué)檢測(cè)
取出顱骨標(biāo)準(zhǔn)件，由島津材料力學(xué)性能測(cè)試機(jī)測(cè)定抗壓強(qiáng)度，施加載荷速度為1mm/min。
將實(shí)施例1所調(diào)制均勻的無(wú)機(jī)骨粘合劑稠糊狀物植入3個(gè)月內(nèi)，血Ca、血P及血Mg都維持在政黨的生理水平，未出現(xiàn)明顯的濃度變化，除血P的濃度稍有波動(dòng)外，血Ca、血P及血Mg的濃度相當(dāng)穩(wěn)定。該結(jié)果表明，材料的植入不會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物體代謝的顯著變化，生物體的新陳代謝作用完全能夠平衡血Ca、血P及血Mg的濃度。
植入試驗(yàn)表明，將實(shí)施例1所調(diào)制均勻的無(wú)機(jī)骨粘合劑稠糊狀物與機(jī)體親和性好，植入后無(wú)明顯異物反應(yīng)，無(wú)炎癥反應(yīng)，無(wú)組織壞死，材料可降解，易于新生骨替代生長(zhǎng)。
綜上所述，本發(fā)明所說(shuō)的無(wú)機(jī)骨粘合劑是一種材料安全有效的骨粘合劑，并具有如下幾大優(yōu)點(diǎn)①體系水化速率快，早期強(qiáng)度高，有利于被固定部位的穩(wěn)定。特別是在手術(shù)過(guò)程當(dāng)中，有利于手術(shù)快速閉合，縮短手術(shù)操作時(shí)間；②漿體的膠粘性好，非常有利于粘結(jié)和固定；③最終水化反應(yīng)物成份為磷酸鎂銨類生物礦石及羥基磷灰石類成份，對(duì)機(jī)體無(wú)刺激反應(yīng)，生物相容性好，對(duì)于遠(yuǎn)期強(qiáng)度的維持是有益處的，甚至，植入人體后可以被機(jī)體逐步代謝吸收，有利于新生骨的長(zhǎng)入。
實(shí)施例1將直徑小于10μm，但大于1μm的干燥的活性氧化鎂粉末同干燥的聚磷酸銨按氧化鎂∶聚磷酸銨=1∶1(重量比)的比例混合，即可獲得具有水化粘結(jié)性能的無(wú)機(jī)骨粘合劑粉末。用生理鹽水作為固化液，按比例4.5∶1(重體積比)與其混合均勻，調(diào)成稠的糊狀，即可植入體內(nèi)。
實(shí)施例2將直徑小于10μm的干燥的活性氧化鎂粉末同干燥的聚磷酸二氫銨按氧化鎂∶聚磷酸二氫=10∶5(重量比)的比例混合，即可得到高活性具有水化反應(yīng)粘結(jié)性能的無(wú)機(jī)骨粘合劑粉末，再按粉末∶緩凝劑=10∶0.5(重量比)的比例混合即可得到水化速率較緩慢的無(wú)機(jī)骨粘合劑，或?qū)⒕從齽┌赐瑯颖壤苡诠袒褐校蒙睇}水按4∶1(重量體積比)調(diào)和粉末呈稠糊狀物后，即可植入體內(nèi)。
實(shí)施例3～4
將實(shí)施例1或2中混合好的粉末同普通磷酸鈣骨水泥粉末按粉末∶磷酸鈣骨水泥粉末=10∶5(重量比)混合，即獲混和型無(wú)機(jī)骨粘合劑，用生理鹽水混合調(diào)和呈稠糊狀物后，即可植入體內(nèi)。
權(quán)利要求
1．一種無(wú)機(jī)骨粘合劑，其特征在于組分和重量百分比含量包括堿性化合物30％～80％磷酸鹽20％～70％；緩凝劑堿性化合物和磷酸鹽總重量的0～10％；磷酸鈣骨水泥堿性化合物和磷酸鹽總重量的0～20％；所說(shuō)的堿性化合物為氧化鎂或/和氧化鈣；所說(shuō)的磷酸鹽為磷酸二氫鹽；所說(shuō)的緩凝劑為氯化鈉、氟硅酸鈉、聚磷酸鈉、硼酸鹽或硼酸酯中的一種及其混合物。
2．如權(quán)利要求1所述的無(wú)機(jī)骨粘合劑，其特征在于組分和重量百分比含量包括堿性化合物55％～65％磷酸鹽35％～45％；緩凝劑堿性化合物和磷酸鹽總重量的2％～6％；磷酸鈣骨水泥堿性化合物和磷酸鹽總重量的0～20％。
3．如權(quán)利要求1或2所述的無(wú)機(jī)骨粘合劑，其特征在于，所說(shuō)的堿性化合物為氧化鎂。
4．如權(quán)利要求1所述的無(wú)機(jī)骨粘合劑，其特征在于，所說(shuō)的磷酸鹽包括磷酸二氫銨、磷酸二氫鈣、聚磷酸銨和磷酸及其混合物。
5．如權(quán)利要求4所述的無(wú)機(jī)骨粘合劑，其特征在于，所說(shuō)的磷酸鹽為聚磷酸銨或磷酸二氫銨。
6．如權(quán)利要求1或2所述的無(wú)機(jī)骨粘合劑，其特征在于，所說(shuō)的緩凝劑為硼酸鈉。
7．如權(quán)利要求1或2所述的無(wú)機(jī)骨粘合劑，其特征在于，所說(shuō)的磷酸鈣骨水泥為磷酸三鈣、磷酸四鈣、磷酸八鈣、磷酸二氫鈣、羥基磷灰石或氟磷灰石中的一種及其混合物。
8．如權(quán)利要求1、2、4或5任一所述的無(wú)機(jī)骨粘合劑的應(yīng)用，其特征在于，可應(yīng)用于人體硬組織的修復(fù)或用于制備人體硬組織的修復(fù)材料。
9．如權(quán)利要求3所述的無(wú)機(jī)骨粘合劑的應(yīng)用，其特征在于，可應(yīng)用于人體硬組織的修復(fù)或用于制備人體硬組織的修復(fù)材料。
10．如權(quán)利要求7所述的無(wú)機(jī)骨粘合劑的應(yīng)用，其特征在于，可應(yīng)用于人體硬組織的修復(fù)或用于制備人體硬組織的修復(fù)材料。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種無(wú)機(jī)骨粘合劑及其在人體硬組織修復(fù)中的應(yīng)用。該無(wú)機(jī)骨粘合劑包括堿性化合物、磷酸鹽、磷酸鈣骨水泥和緩凝劑,用于人工關(guān)節(jié)固定、螺釘固定及破碎骨片的粘結(jié)固定。該無(wú)機(jī)骨粘合劑是一種材料安全有效的骨粘合劑,具有水化速率快,早期強(qiáng)度高,有利于手術(shù)快速閉合,最終水化反應(yīng)物成份為磷酸鎂銨類生物礦石及羥基磷灰石類成份,生物相容性好,植入人體后可以被機(jī)體逐步代謝吸收,有利于新生骨的長(zhǎng)入。
文檔編號(hào)A61L24/02GK1307908SQ0110537
公開(kāi)日2001年8月15日 申請(qǐng)日期2001年2月22日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月22日
發(fā)明者劉昌勝, 黃粵 申請(qǐng)人:華東理工大學(xué)