專利名稱：新的1,8－二氮雜萘－2(1h)－酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及能選擇性地抑制磷酸二酯酶(以下稱為“PDE”)IV的新的1，8-二氮雜萘(naphthyridin)-2(1H)-酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及包含該衍生物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及預(yù)防和/或治療與PDE IV的作用有關(guān)的疾病的藥物(包括抗哮喘藥)，該藥物包含有效量的至少一種1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮衍生物及其鹽。
背景技術(shù)：
PDE是水解細(xì)胞內(nèi)環(huán)狀A(yù)MP(cAMP)和細(xì)胞內(nèi)環(huán)狀GMP(cGMP)的酶，并且廣泛地分布于活體內(nèi)的各種組織和器官中。迄今為止，按照性能把已知PDEs被分為7類同功酶，即I-VII型PDE(PDE I-VII)。其中，已知PDEIV是一種主要存在于呼吸道平滑肌和很多種炎癥細(xì)胞即親神經(jīng)細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等中，并且能選擇性地分解cAMP的酶。另外，還已知，呼吸道平滑肌細(xì)胞中cAMP水平的升高會(huì)導(dǎo)致呼吸道平滑肌松弛。也已知，炎癥細(xì)胞中cAMP水平的增大會(huì)抑制炎癥細(xì)胞的活化，包括例如從嗜酸性細(xì)胞等中釋放細(xì)胞毒性的蛋白質(zhì)。
因此，如果主要存在于呼吸道平滑肌和炎癥細(xì)胞的PDE IV受到所說的同功酶形式的選擇性抑制劑抑制時(shí)，將會(huì)引起這些細(xì)胞中cAMP水平的增高。結(jié)果，預(yù)計(jì)通過抑制炎癥細(xì)胞活化經(jīng)過呼吸道平滑肌松弛和消炎作用而引發(fā)支氣管擴(kuò)張作用。預(yù)計(jì)PDE IV這種選擇性抑制劑將會(huì)成為優(yōu)良的抗哮喘劑。
到目前為止，已知茶堿——一種黃嘌呤衍生物，咯利普蘭——一種兒茶酚衍生物等是PDE IV的抑制劑。由于茶堿對(duì)單個(gè)的同功酶沒有選擇性，它們能抑制各種組織的PDE，因而不僅具有所要的支氣管擴(kuò)張作用，而且還額外地對(duì)心臟、CNS等具有作用。雖然觀察到咯利普蘭對(duì)PDEIV具有選擇性，然而由于咯利普蘭的吸收性能，它能容易地轉(zhuǎn)移到CNS。因此，咯利普蘭的缺點(diǎn)是它能誘發(fā)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不利的副作用，例如催吐作用。
在這些情況下，為了發(fā)現(xiàn)具有優(yōu)良的抗哮喘作用并且對(duì)除了支氣管平滑肌和炎癥細(xì)胞之外的組織和器官具有最小的不想要的副作用的藥物，針對(duì)那些對(duì)PDE IV具有改善的選擇性的抑制劑進(jìn)行了篩選和測(cè)試。
例如，在瞄準(zhǔn)這樣的抑制劑時(shí)，已經(jīng)提出了包括二氮雜并吲哚(JP，A，10-507447(1998))、三取代的苯基衍生物(JP，A，10-504530(1998)、JP，A，10-503174(1998)、JP，A，10-503173(1998)等)、萘衍生物(JPA，10-226647(1998))等的各種化合物。
除此之外，為了開發(fā)不僅具有抗哮喘作用而且還能預(yù)防和治療很多種疾病的藥物，在WO9412499，A1；JP，A，7-10875(1995)；WO96/6843，A1；JP，A，11-106385(1999)等中提出了具有PDE IV抑制作用的含有氮雜萘環(huán)的化合物。
另外，JP，A，63-159382(1988)公開了在3-位上有一個(gè)選自烷基、環(huán)烷基、苯基、苯基烷基等取代基的1-取代的1，5-二氮雜萘衍生物，該篇文獻(xiàn)認(rèn)為這些化合物確實(shí)可用于治療過敏、炎癥等，然而沒有提到抑制PDE IV的作用。
然而，這樣的化合物還不能滿意地解決上述問題。對(duì)于抗哮喘藥來說，還要求它具有更高選擇性的PDE IV抑制作用，在藥效和安全性方面具有優(yōu)越的性能。
例如，在過去的十年中，許多制藥公司都把治療哮喘的焦點(diǎn)放在PDEIV的抑制上。文獻(xiàn)中已經(jīng)綜述了PDE IV同功酶的生物學(xué)和已經(jīng)報(bào)道的抑制劑的構(gòu)效關(guān)系。在這些方法中已經(jīng)指出，一般來說，PDE IV的選擇性抑制劑例如典型的試劑咯利普蘭的治療用途一直受限制其治療潛力的噁心和嘔吐的妨礙(J.Med.Chem.，412268-2277(1998))。
發(fā)明概述為了解決上述問題，本發(fā)明人對(duì)各種化合物進(jìn)行了深入研究。結(jié)果，本發(fā)明人成功地生產(chǎn)了對(duì)PDE IV具有選擇性抑制作用的新的1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮衍生物。而且，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，就藥理作用和安全性來說，本發(fā)明的化合物與常規(guī)的PDE IV抑制劑相比，不僅具有出人意料的優(yōu)勢(shì)，而且有資格成為PDE IV的強(qiáng)有力的抑制劑，因而成功地完成了本發(fā)明。
如下所述，本發(fā)明包括含有通過1-8個(gè)亞甲基鏈連接在1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮母核3-位上的雜芳基或其中任何一個(gè)雜芳基與苯環(huán)稠合的稠合苯環(huán)的1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮衍生物，本發(fā)明還包括包含有效量的所說化合物的藥物組合物。由于本發(fā)明的化合物是含有通過1-8個(gè)亞甲基鏈連接在1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮母核3-位上的雜芳基或其中任何-個(gè)雜芳基與苯環(huán)稠合的稠合苯環(huán)的二氮雜萘衍生物，顯然本發(fā)明的化合物在結(jié)構(gòu)上不同于JP，A，63-159382(1988)中公開的1-取代的1，5-二氮雜萘衍生物。如下所述，本發(fā)明的化合物也不同于JP，A，63-159382(1988)中公開的化合物，因?yàn)樗鼈兊腜DE IV-抑制作用顯著地高于現(xiàn)有技術(shù)的化合物。
本發(fā)明提供下列1)一種式(1)的化合物 其中A是一種未取代的或任選地取代的5或6員雜芳基或一種稠合的苯環(huán)，其中上述定義的任何雜芳基與一個(gè)苯環(huán)稠合；B是碳或氮；R1是氫、低級(jí)烷基、三氟甲基、羥基、低級(jí)烷氧基、從羧酸或其衍生物衍生得到的殘基、氨基或含有氨基氮的基團(tuán)；R2是氫、鹵素、氰基、硝基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞磺?；?、低級(jí)烷基磺?；?、三氟甲基、羥基、低級(jí)烷氧基、從羧酸或其衍生物衍生得到的殘基、氨基或含有氨基氮的基團(tuán)；并且m是1-8的整數(shù)，包括端值；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2)按照上述1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是一個(gè)5或6員雜芳基，B是碳。
3)按照上述2)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是吡啶基、1-氧基吡啶基、噻吩基、呋喃基或噻唑基。
4)按照上述2)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是吡啶基或1-氧代吡啶基，并且m是1-5，包括端值。
5)按照上述1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是一個(gè)5或6員雜芳基，B是氮。
6)按照上述5)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是吡啶基、1-氧代吡啶基、噻吩基、呋喃基或噻唑基。
7)按照上述1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是一個(gè)稠合的苯環(huán)，其中上述定義的5或6員雜芳基與一個(gè)苯環(huán)稠合，并且B是碳。
8)按照上述7)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是一個(gè)苯并噻唑基。
9)按照上述1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是一個(gè)稠合的苯環(huán)，其中上述定義的5或6員雜芳基與一個(gè)苯環(huán)稠合，并且B是氮。
10)按照上述9)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是一個(gè)苯并噻唑基。
11)按照上述1)-10)的任意一個(gè)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是氫或烷基。
12)按照上述1)-11)的任意一個(gè)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是氫、鹵素、氰基、硝基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞磺?；虻图?jí)烷基磺?；?。
13)1-(3-硝基苯基)-3-(吡啶-3-基甲基)-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮。
14)1-(3-硝基苯基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮。
15)1-(3-甲硫基苯基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮。
16)1-(吡啶-3-基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮。
17)一種藥物組合物，包含有效量的上述1)-16)的任意一個(gè)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種藥學(xué)上可接受的載體的混合物。
18)一種磷酸二酯酶IV抑制劑，包含有效量的上述1)-16)的任意一個(gè)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
19)一種抗哮喘劑，包含有效量的上述1)-16)的任意一個(gè)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
20)一種用于預(yù)防和/或治療至少一種選自與磷酸二酯酶IV的活性有關(guān)的疾病或異常情況的藥物，所說的藥物包含有效量的上述1)-16)的任意一個(gè)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
21)一種包含有效量的上述1)-16)的任意一個(gè)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物，所說的藥物用于預(yù)防和/或治療至少一種選自下列的疾病或異常情況(1)呼吸道疾病，包括支氣管哮喘(包括慢性支氣管哮喘和特應(yīng)性哮喘)、急性支氣管炎、慢性支氣管炎、哮喘性支氣管炎、肺病、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)等；(2)炎癥，包括特應(yīng)性皮炎、結(jié)膜炎、蕁麻疹、獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)、疤痕疙瘩形成、鼻炎、虹膜睫狀體炎、牙齦炎、牙周炎、牙槽炎、胃炎、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、胃腸潰瘍、食管炎、肌炎、腦炎(例如重癥肌無力、多發(fā)性硬化癥和神經(jīng)炎)、肝炎、痂狀組織形成、腎炎(包括增殖性腎炎)、腹膜炎、胸膜炎、鞏膜炎、硬皮病、燙傷或燒傷等；(3)全身性或局部關(guān)節(jié)病，包括骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、噁性風(fēng)濕病、銀屑性關(guān)節(jié)炎等；(4)與器官移植等有關(guān)的炎癥，包括再灌注損傷、移植-宿主反應(yīng)等；(5)與尿道有關(guān)的疾病，包括尿崩癥、尿道炎、尿失禁、膀胱炎、膀胱過敏、膀胱神經(jīng)增生、尿毒癥、輸尿管疾病、尿頻、尿閉等；(6)與腫瘤壞死因子(TNF)(例如TNF-α等)和其它細(xì)胞因子(例如IL-1、IL-4、IL-6等)有關(guān)的疾病或異常情況，包括牛皮癬、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、敗血癥、敗血癥性休克、內(nèi)毒性休克、格蘭氏陰性桿菌性敗血癥、中毒性休克綜合癥、腎炎、肝炎、感染(由細(xì)菌和病毒引起的)、循環(huán)系統(tǒng)衰竭(心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗塞、腦中風(fēng))等；(7)增殖疾病，包括惡性腫瘤、白血病、增殖性皮膚病(角化病和各種皮炎)、結(jié)締組織病等；(8)與神經(jīng)功能異常有關(guān)的疾病，包括與神經(jīng)退行性疾病例如早老性癡呆癥和帕金森氏癥有關(guān)的學(xué)習(xí)、記憶和識(shí)別障礙、多發(fā)性單側(cè)硬化癥、老年性癡呆癥、肌萎縮單側(cè)硬化癥、急性脫髓鞘神經(jīng)炎、肌肉萎縮等；(9)與心智功能異常有關(guān)的疾病，包括躁狂抑郁性精神病、精神分裂癥、焦慮、恐慌等；(10)需要保護(hù)神經(jīng)和細(xì)胞的疾病，包括心動(dòng)停止、脊髓損傷、間歇性跛行、局部缺血病(包括心絞痛、心肌梗塞、腦中風(fēng)、頭部損傷等)等；(11)內(nèi)分泌疾病，不僅包括糖尿病，還包括糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病、糖尿病性神經(jīng)官能癥、淀粉樣病變、胰腺炎、胸腺炎、肥胖、前列腺肥大等；(12)自免疫疾病，包括全身性紅斑狼瘡(SLE)、特應(yīng)性胃炎、甲狀腺疾病、腎小球腎炎、睪丸炎、腎上腺疾病、溶血性貧血、卵巢炎等；(13)心血管疾病，包括高血壓、心絞痛、心力衰竭、心肌炎、外生性心外膜炎、心內(nèi)膜炎、心瓣炎等；
(14)血管和血液系統(tǒng)疾病，包括血管炎、動(dòng)脈瘤、血管內(nèi)膜炎、血栓性血管炎、肉芽腫病、腦血管血管炎、動(dòng)脈粥樣硬化、血管周炎、白血病減少、血小板減少、結(jié)節(jié)病等；(15)與免疫反應(yīng)或過敏性反應(yīng)有關(guān)的疾病，包括接觸性皮炎、血清病、藥物過敏、肺出血腎炎綜合癥、淋巴瘤、風(fēng)濕性發(fā)燒、艾滋病、過敏性休克等；以及(16)其它疾病或異常情況，包括青光眼、陣發(fā)性麻痹、陽(yáng)痿、伴隨著疼痛(挫傷、頭痛等)的疾病、頸-肩-臂綜合癥、腎病、腎衰竭、肝臟衰竭、肥胖等。
22)用于預(yù)防和/治療至少一種選自下列的疾病或異常情況的上述20)或21)的藥物(1)呼吸道疾病，選自包括慢性支氣管哮喘和特應(yīng)性哮喘在內(nèi)的支氣管哮喘；急性支氣管炎；慢性支氣管炎；哮喘性支氣管炎；肺??；肺氣腫；慢性阻塞性肺??；和急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)；和(2)炎癥，包括特應(yīng)性皮炎、結(jié)膜炎、蕁麻疹、獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)、疤痕疙瘩形成、鼻炎、虹膜睫狀體炎、牙齦炎、牙周炎、牙槽炎、胃炎、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、胃腸潰瘍、食管炎、肌炎、腦炎(例如重癥肌無力、多發(fā)性硬化癥和神經(jīng)炎)、肝炎、痂狀組織形成、腎炎(包括增殖性腎炎)、腹膜炎、胸膜炎、鞏膜炎、硬皮病和燙傷或燒傷。
23)選自口服用劑型、注射液和吸入劑的上述18)-22)的任意一個(gè)的藥劑。
24)選自油膏、貼、外用液、滴眼劑、滴鼻劑(洗鼻劑)和栓劑的上述18)-22)的任意一個(gè)的藥劑。
通過下列公開，本發(fā)明的上述目的和其它目的、特征、優(yōu)點(diǎn)和方面對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將是顯而易見的。然而，應(yīng)當(dāng)明白，包括本發(fā)明的下列優(yōu)選實(shí)施方式、實(shí)施例等在內(nèi)的說明書的描述用于詳細(xì)說明本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，給出這種描述僅僅是為了解釋本發(fā)明。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，在不背離本發(fā)明的精神及其公布的保護(hù)范圍的情況下，可以在下列部分和說明書的其它部分中公開的知識(shí)的基礎(chǔ)上，對(duì)本發(fā)明作大量的改變和/或變化(修飾)。所有為了說明而引用的專利文獻(xiàn)和參考文獻(xiàn)在此通過參考文獻(xiàn)被引入本發(fā)明的說明書中。
本發(fā)明的最佳實(shí)施方式本發(fā)明提供通過一個(gè)包含1-8個(gè)亞甲基的鏈而連接在1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮環(huán)的3-位上含有未取代的或選擇性取代的5-6員雜芳基或其中包含任意一個(gè)這樣的雜芳基的稠合環(huán)(例如其中任意一個(gè)這樣的雜芳基與一個(gè)苯環(huán)稠合的稠合苯環(huán))的化合物或其鹽，它們具有優(yōu)越的生物學(xué)性能，本發(fā)明還提供包含至少一種選自上述化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。這些化合物及其鹽可用于PDE IV的選擇性抑制作用中。因此，本發(fā)明還提供預(yù)防和/或治療至少一種選自與PDE IV的活性有關(guān)的疾病、紊亂和異常情況的藥物。應(yīng)當(dāng)注意，可以采用在本發(fā)明之前的現(xiàn)有技術(shù)中已知的任何1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮環(huán)而不受任何限制，其中1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮環(huán)可以在除1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮環(huán)的3-位以外的其它任何位置上帶有任何所有的已知取代基。
本發(fā)明的一種優(yōu)選的實(shí)施方式如下所述下面詳細(xì)給出前面定義的式(1)化合物的定義。
這里所用的術(shù)語“5或6員雜芳基或其中這樣定義的雜芳基與一個(gè)苯環(huán)稠合的稠合苯環(huán)”是指含有1或2個(gè)選自N、S和O的雜原子的5或6員雜芳基或其中任意一種這樣定義的雜芳基與一個(gè)苯環(huán)稠合的稠合的苯環(huán)。
這種雜芳基和稠合的苯環(huán)的代表包括吡咯基、吡啶基、1-氧基吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吲哚基、喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基等，其中的優(yōu)選基團(tuán)包括吡啶基、1-氧基吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基和苯并噻唑基，特別優(yōu)選吡啶基和1-氧基吡啶基。吡啶基的例子有2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基等。
雜芳基和稠合的苯環(huán)可以是未取代的或者是任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的。取代基包括低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、鹵素、硝基、鹵代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞磺酰基、低級(jí)烷基磺酰基、氰基、從羧酸及其衍生物衍生得到的基團(tuán)例如烷氧基羰基和含有氨基氮的基團(tuán)例如二(低級(jí)烷基)氨基。
這里所用的術(shù)語“低級(jí)烷基”是指含有1-4個(gè)碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基和異丙基。
這里所用的術(shù)語“鹵素”是指F、Cl、Br等。
術(shù)語“低級(jí)烷硫基”是指含有1-4個(gè)碳原子的烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基個(gè)異丙硫基。
術(shù)語“低級(jí)烷基亞磺酰基”是指含有1-4個(gè)碳原子的烷基亞磺?；缂谆鶃喕酋；?、乙基亞磺?；?、丙基亞磺酰基和異丙基亞磺?；?。
術(shù)語“低級(jí)烷基磺?；笔侵负?-4個(gè)碳原子的烷基磺酰基，例如甲基磺酰基、乙基磺?；?、丙基磺?；彤惐酋；?。
這里所用的術(shù)語“低級(jí)烷氧基”是指含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和異丙氧基。
優(yōu)選的本發(fā)明的化合物具有結(jié)構(gòu)式(1)。更優(yōu)選的本發(fā)明的化合物具有結(jié)構(gòu)式(1)，其中A是吡啶基或1-氧基吡啶基，而m選自1-5。
具有代表性的本發(fā)明化合物的例子包括下列化合物1-(3-硝基苯基)-3-(吡啶-2-基甲基)-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、1-(3-硝基苯基)-3-(吡啶-3-基甲基)-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、1-(3-氰基苯基)-3-(吡啶-4-基甲基)-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、1-(3-硝基苯基)-3-(吡啶-4-基甲基)-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、1-(3-硝基苯基)-3-[2-(吡啶-2-基)乙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、1-(3-硝基苯基)-3-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、1-(3-硝基苯基)-3-[2-(吡啶-4-基)乙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、1-(3-硝基苯基)-3-[3-(吡啶-2-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、1-(3-硝基苯基)-3-[3-(吡啶-3-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、1-(3-硝基苯基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、1-(3-硝基苯基)-3-[3-(1-氧基吡啶-4-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、
1-(3-氰基苯基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、1-(3-氯苯基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、1-(3-甲硫基苯基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、1-(3-甲基亞磺酰基苯基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、1-(3-甲基磺酰基苯基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、1-(3-甲基磺酰基苯基)-3-[3-(1-氧基吡啶-4-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、7-甲基-1-(3-硝基苯基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、7-甲基-1-(3-甲硫基苯基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、1-(3-硝基苯基)-3-[4-(吡啶-2-基)丁基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、1-(3-硝基苯基)-3-[4-(吡啶-3-基)丁基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、1-(3-硝基苯基)-3-[4-(吡啶-4-基)丁基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、1-(3-硝基苯基)-3-[5-(吡啶-2-基)戊基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、1-(3-硝基苯基)-3-[5-(吡啶-3-基)戊基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、1-(3-硝基苯基)-3-[5-(吡啶-4-基)戊基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、1-(3-硝基苯基)-3-[6-(吡啶-4-基)己基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、1-(3-硝基苯基)-3-[7-(吡啶-4-基)庚基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、1-(3-硝基苯基)-3-[2-(2-噻吩基)乙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、1-(3-硝基苯基)-3-[2-(3-噻吩基)乙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、1-(3-硝基苯基)-3-[3-(2-呋喃基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、1-(3-硝基苯基)-3-[3-(3-呋喃基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、1-(3-硝基苯基)-3-[3-(噻唑-2-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、1-(3-硝基苯基)-3-[2-(苯并噻唑-2-基)乙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、
1-(3-硝基苯基)-3-[3-(苯并噻唑-2-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、1-(3-硝基苯基)-3-[4-(苯并噻唑-2-基)丁基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、1-(吡啶-2-基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、1-(吡啶-3-基)-3-[2-(吡啶-4-基)乙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、1-(吡啶-3-基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、1-(吡啶-3-基)-3-[4-(吡啶-4-基)丁基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、1-(吡啶-4-基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、1-(吡啶-3-基)-3-[2-(苯并噻唑-2-基)乙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮和1-(吡啶-3-基)-3-[2-(苯并噻唑-2-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮。
這里所用的“本發(fā)明的化合物”可以包括它們的鹽、水合物和溶劑化物、從化合物分子中存在的官能團(tuán)衍生得到的多種藥物前體。本發(fā)明化合物的藥物前體包括在體內(nèi)可以通過例如代謝過程包括水解、氧化、還原、酯交換作用等而轉(zhuǎn)變得到式(1)的母體化合物的那些化合物。這種藥物前體的代表有它們的酯、醚、酰胺、醇和胺衍生物。本發(fā)明的優(yōu)選化合物在抑制IV-型磷酸二酯酶方面具有很強(qiáng)的活性。
一些式(1)的化合物可以以不止一種互變異構(gòu)體的形式存在，本發(fā)明延伸至所有互變異構(gòu)體形式。本發(fā)明的化合物還可以包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，因而產(chǎn)生了旋光異構(gòu)體，例如(R)-和(S)-異構(gòu)體、外消旋體、非對(duì)映異構(gòu)體等。本發(fā)明包括所有可能存在的這種異構(gòu)體及其外消旋體以及經(jīng)過拆分的純粹的對(duì)映體形式及其所有的混合物?？梢砸运衔?、溶劑化物例如乙醇等的溶劑化物和多種結(jié)晶物質(zhì)形式將本發(fā)明的化合物分離出來。
本發(fā)明還包括式(1)的氮雜萘的藥學(xué)上可接受的鹽。這樣的鹽包括那些與醫(yī)學(xué)或藥學(xué)上使用的無毒的或低毒性的無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽，鹽的例子有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、檸檬酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽等。
可以通過各種路線中的一種制備本發(fā)明的化合物，例如可以按照下列方案或其改進(jìn)方法來制備式(1)的化合物 方案(I)在上述方案中，其中A、B、R1、R2和m都具有前面給出的定義的式(1)化合物可以通過使其中B、R1和R2都具有前面給出的定義的式(2)化合物與其中R3為低級(jí)烷基、而m和A都具有前面給出的定義的式(3)化合物在一種堿存在下發(fā)生縮合而制得。
在式(3)的化合物中，R3代表的低級(jí)烷基的定義與前面所定義的式(1)化合物中的相同，并且是指含有1-4個(gè)碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基和異丙基。
在這種縮合反應(yīng)中所用的堿可以包括堿金屬酰胺、堿金屬氫化物、烷基鋰、芳基鋰等。堿的例子有二異丙基酰胺鋰(LDA)、雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉、氫化鉀、甲基鋰、苯基鋰等。反應(yīng)可以在有或沒有溶劑的情況下進(jìn)行。當(dāng)反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行時(shí)，通常方便地使用對(duì)反應(yīng)沒有不利影響的常規(guī)溶劑。優(yōu)選的這種溶劑的例子為四氫呋喃(THF)、乙醚、二氯甲烷等。反應(yīng)溫度大約為-80-100℃，優(yōu)選大約為-80℃至室溫。
在上述方案(I)中，式(2)的化合物可以通過已知的方法之一(例如JP，A，62-158281(1987)；JP，A，62-228076(1987)等)或改良的方法制備。
在上述方案(I)中，式(3)的化合物例如可以通過這里所描述的合成路線之一制備。下面給出的公開詳細(xì)說明了其中A為吡啶基的式(3)化合物的制備方法。例如，其中A是吡啶基，而m是1、2或3的式(3)化合物可以按照下列方案(IIa)、(IIb)和(IIc)之一制備 方案(IIa) 方案(IIb) 方案(IIc)下面是對(duì)每種生產(chǎn)方法的詳細(xì)描述。
方案(IIa)一種吡啶基丙烯酸酯(6)可以通過使一種吡啶甲醛(4)與其中R3如前面所定義的一種式(5)的二乙基膦?；宜岬图?jí)烷基酯在一種堿例如氫化鈉存在下發(fā)生縮合而制得。然后，通過還原化合物(6)可以制得其中A是吡啶基，而m是1(化合物(3a))的式(3)化合物?；衔?6)的還原一般可以通過在一種合適的催化劑例如鈀/炭的存在下進(jìn)行。
方案(IIb)化合物(9)可以通過使丙二酸乙酯(8)與乙烯基吡啶(7)在一種合適的堿例如甲醇鈉或乙醇鈉存在下發(fā)生加成反應(yīng)而制得。然后，可以在酸性條件下(例如用濃鹽酸)水解化合物(9)，再脫羧而得到一種羧酸衍生物(10)。其中A為吡啶基、而m為2(化合物(3b))的式(3)化合物可以通過用一種其中R3如前面所定義的式R3OH的低級(jí)烷醇把羧酸衍生物酯化而制得。應(yīng)當(dāng)注意，前面所述的化合物(3b)可以用完全不同于方案(IIb)的方法制備，即可以按照下面合成實(shí)施例7的方法制備它們。
方案(IIc)化合物(12)可以通過使一種吡啶甲醛(4)與其中R3如前面所定義的一種式(11)的二乙基膦?；∠┧岬图?jí)烷基酯在一種堿例如LDA存在下發(fā)生縮合而制得。然后，通過還原(例如催化還原)化合物(12)可以制得其中A是吡啶基、而m是3(化合物(3c))的式(3)化合物。在這個(gè)方案中，催化還原可以按照與方案(IIa)中的還原反應(yīng)相似的技術(shù)進(jìn)行。
其中A是吡啶基、而m選自4-8(化合物(3d))的式(3)化合物可以按照下列方案(IId)制備 方案(IId)其中m是4-8的整數(shù)，包括兩個(gè)端點(diǎn)。
使一種溴代烷基羧酸(13)與三苯基膦反應(yīng)，制得一種磷鎓鹽(14)，然后用一種從氫化鈉和二甲基亞砜(DMSO)制得的堿處理，得到一種正膦。使所得的正膦與一種吡啶甲醛(4)反應(yīng)，然后用氯代乙腈處理。使用一種其中R3如前面所定義的式R3OH的低級(jí)烷醇，在催化量的三乙胺存在下，使所得的氰基甲基酯衍生物(15)發(fā)生酯交換反應(yīng)，得到一種低級(jí)烷基酯衍生物(16)，然后把后者還原，得到其中A是吡啶基、而m選自4-8(化合物(3d))的式(3)化合物。應(yīng)當(dāng)注意，低級(jí)烷基酯衍生物(16)的還原反應(yīng)可以按照與方案(IIa)中的催化還原相似的技術(shù)進(jìn)行。
可以采用上述方案(IIa)-(IId)及其合適的改良方法來制備其中A是除吡啶基之外的5或6員雜芳基或其中這樣的雜芳基與一個(gè)苯環(huán)稠合的稠合苯環(huán)的式(3)化合物。對(duì)于方案(I)，應(yīng)當(dāng)注意，其中A是苯并噻唑基的式(3)化合物可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法(例如JP，A，8-208631(1996)等)制備。
可以把這樣制得的本發(fā)明的化合物以本身游離形式分離或純化，或者在進(jìn)行常規(guī)的成鹽處理后以鹽的形式分離或純化出來。分離和純化可以使用常規(guī)的化學(xué)操作包括例如萃取、濃縮、蒸餾、結(jié)晶、過濾、重結(jié)晶、各種色譜技術(shù)等來進(jìn)行分離和純化。通過常規(guī)方法，利用異構(gòu)體之間物理化學(xué)性質(zhì)的差異，可以把各種異構(gòu)體分離開來。例如，通過常規(guī)的外消旋體拆分(例如先用常用的旋光活性的酸(包括酒石酸等)把所說的外消旋體混合物轉(zhuǎn)變?yōu)榉菍?duì)映異構(gòu)體鹽，然后進(jìn)行旋光拆分等)，可以從外消旋體混合物制得立體化學(xué)純的異構(gòu)體。通過常規(guī)方法例如選擇性結(jié)晶或色譜技術(shù)，可以把非對(duì)映異構(gòu)體分離開來。本發(fā)明化合物的純的旋光活性異構(gòu)體也可以從合適的起始原料和中間體的純的旋光活性異構(gòu)體制得。
本發(fā)明的化合物是PDE IV的強(qiáng)有力的抑制劑，因此，本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防和治療與PDE IV作用有關(guān)的疾病或異常情況。具體地，本發(fā)明的化合物是預(yù)防或治療與PDE IV的酶促活性或催化活性異常有關(guān)的疾病和狀況的有效試劑。本發(fā)明的化合物可用于醫(yī)藥中，特別是用于預(yù)防和治療(1)呼吸道疾病，包括支氣管哮喘(包括慢性支氣管哮喘和特應(yīng)性哮喘)、急性支氣管炎、慢性支氣管炎、哮喘性支氣管炎、肺病、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)等；(2)炎癥，包括特應(yīng)性皮炎、結(jié)膜炎、蕁麻疹、獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)、疤痕疙瘩形成、鼻炎、虹膜睫狀體炎、牙齦炎、牙周炎、牙槽炎、胃炎、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、胃腸潰瘍、食管炎、肌炎、腦炎(例如重癥肌無力、多發(fā)性硬化癥和神經(jīng)炎)、肝炎、痂狀組織形成、腎炎(包括增殖性腎炎)、腹膜炎、胸膜炎、鞏膜炎、硬皮病、燙傷或燒傷等；(3)全身性或局部關(guān)節(jié)病，包括骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、噁性風(fēng)濕病、銀屑性關(guān)節(jié)炎等；(4)與器官移植等有關(guān)的炎癥，包括再灌注損傷、移植-宿主反應(yīng)等；(5)與尿道有關(guān)的疾病，包括尿崩癥、尿道炎、尿失禁、膀胱炎、膀胱過敏、膀胱神經(jīng)增生、尿毒癥、輸尿管疾病、尿頻、尿閉等；(6)與腫瘤壞死因子(TNF)(例如TNF-α等)和其它細(xì)胞因子(例如IL-1、IL-4、IL-6等)有關(guān)的疾病或異常情況，包括牛皮癬、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、敗血癥、敗血癥性休克、內(nèi)毒性休克、格蘭氏陰性桿菌性敗血癥、中毒性休克綜合癥、腎炎、肝炎、感染(由細(xì)菌和病毒引起的)、循環(huán)系統(tǒng)衰竭(心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗塞、腦中風(fēng))等；(7)增殖疾病，包括惡性腫瘤、白血病、增殖性皮膚病(角化病和各種皮炎)、結(jié)締組織病等；(8)與神經(jīng)功能異常有關(guān)的疾病，包括與神經(jīng)退行性疾病例如早老性癡呆癥和帕金森氏癥有關(guān)的學(xué)習(xí)、記憶和識(shí)別障礙、多發(fā)性單側(cè)硬化癥、老年性癡呆癥、肌萎縮單側(cè)硬化癥、急性脫髓鞘神經(jīng)炎、肌肉萎縮等；(9)與心智功能異常有關(guān)的疾病，包括躁狂抑郁性精神病、精神分裂癥、焦慮、恐慌等；(10)需要保護(hù)神經(jīng)和細(xì)胞的疾病，包括心動(dòng)停止、脊髓損傷、間歇性瘸行、局部缺血病(包括心絞痛、心肌梗塞、腦中風(fēng)、頭部損傷等)等；(11)內(nèi)分泌疾病，不僅包括糖尿病，還包括糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病、糖尿病性神經(jīng)功能癥、淀粉樣病變、胰腺炎、胸腺炎、肥胖、前列腺肥大等；(12)自免疫疾病，包括全身性紅斑狼瘡(SLE)、特應(yīng)性胃炎、甲狀腺疾病、腎小球腎炎、睪丸炎、腎上腺疾病、溶血性貧血、卵巢炎等；(13)心血管疾病，包括高血壓、心絞痛、心力衰竭、心肌炎、外生性心外膜炎、心內(nèi)膜炎、心瓣炎等；(14)血管和血液系統(tǒng)疾病，包括血管炎、動(dòng)脈瘤、血管內(nèi)膜炎、血栓性血管炎、肉芽腫病、腦血管血管炎、動(dòng)脈粥樣硬化、血管周炎、白血病減少、血小板減少、結(jié)節(jié)病等；(15)與免疫反應(yīng)或過敏性反應(yīng)有關(guān)的疾病，包括接觸性皮炎、血清病、藥物過敏、肺出血腎炎綜合癥、淋巴瘤、風(fēng)濕性發(fā)燒、艾滋病、過敏性休克等；以及(16)其它疾病或異常情況，包括青光眼、陣發(fā)性麻痹、陽(yáng)痿、伴隨著疼痛(挫傷、頭痛等)的疾病、頸-肩-臂綜合癥、腎病、腎衰竭、肝臟衰竭、肥胖等。
已知上述疾病和異常情況與PDE IV的活性有關(guān)。
具體地，本發(fā)明的化合物可用作預(yù)防和/或治療下列疾病的藥物(a)呼吸道疾病(包括例如支氣管哮喘，包括慢性支氣管哮喘和特應(yīng)性哮喘；急性支氣管炎；慢性支氣管炎；肺??；肺氣腫；慢性阻塞性肺??；急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)；等)；(b)炎癥(包括例如特應(yīng)性皮炎、結(jié)膜炎、蕁麻疹、獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)、疤痕疙瘩形成、鼻炎、虹膜睫狀體炎、牙齦炎、牙周炎、牙槽炎、胃炎、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、胃腸潰瘍、食管炎、肌炎、腦炎(例如重癥肌無力、多發(fā)性硬化癥和神經(jīng)炎)、肝炎、痂狀組織形成、腎炎(包括增殖性腎炎)、腹膜炎、胸膜炎、鞏膜炎、硬皮病、燙傷或燒傷；(c)與腫瘤壞死因子(TNF)和其它細(xì)胞因子(例如IL-1、IL-6等)有關(guān)的疾病或異常情況(包括例如牛皮癬、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、敗血癥、敗血癥性休克、內(nèi)毒性休克、格蘭氏陰性桿菌性敗血癥、中毒性休克綜合癥、腎炎、肝炎、感染(由細(xì)菌和病毒引起的)、循環(huán)系統(tǒng)衰竭(心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗塞、腦中風(fēng)等)等)。
更優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物可用作預(yù)防和/或治療至少一種選自呼吸道疾病或異常狀態(tài)(包括例如支氣管哮喘，包括慢性支氣管哮喘和特應(yīng)性哮喘；急性支氣管炎；慢性支氣管炎；肺??；肺氣腫；慢性阻塞性肺??；急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)；等)。其中，本發(fā)明的化合物最優(yōu)選能作為有效地預(yù)防和/治療支氣管哮喘的藥物。
本發(fā)明的化合物具體地可用于治療或預(yù)防疾病或異常情況，因?yàn)榕c現(xiàn)有技術(shù)的PDE IV抑制劑相比，它們的催吐作用顯著地低。本發(fā)明的化合物能有效地治療或預(yù)防疾病或異常情況，其中需要全身性地或局部地服用它們。
因此，本發(fā)明包括包含有效量的至少一種選自上述定義的化合物(1)及其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，該組合物不僅作為PDE IV的抑制劑而且還作為預(yù)防或治療至少一種選自與PDE IV的活性有關(guān)的疾病和異常情況的藥物，更優(yōu)選作為抗哮喘藥物。
如上所述，由于在活體內(nèi)PDE主要存在于呼吸道平滑肌細(xì)胞和炎癥細(xì)胞中，本發(fā)明的化合物能選擇性地抑制這些細(xì)胞中的PDE IV，因而通過使呼吸道平滑肌松弛而發(fā)揮著支氣管擴(kuò)張劑的作用，以及通過抑制炎癥細(xì)胞的活化而具有消炎作用。因此，本發(fā)明的化合物能廣泛而有效地用于減輕哮喘中所產(chǎn)生的多種不良反應(yīng)和癥狀。
下列公開的內(nèi)容用于詳細(xì)說明本發(fā)明化合物的抗哮喘效果已知當(dāng)哮喘病人吸入能引起疾病的抗原時(shí)，會(huì)引起一系列的反應(yīng)，例如瞬時(shí)的哮喘反應(yīng)、延遲的哮喘反應(yīng)和過敏性的呼吸道反應(yīng)。
首先，在吸入抗原后立刻開始的瞬時(shí)的哮喘反應(yīng)是一種因抗原-抗體相互作用而由肥大細(xì)胞釋放的化學(xué)媒介物(包括組胺、白細(xì)胞三烯等)誘發(fā)的典型的呼吸道平滑肌的收縮反應(yīng)。后來觀察到延遲的哮喘反應(yīng)，這種延遲的哮喘反應(yīng)發(fā)生在吸入抗原后的4-24小時(shí)內(nèi)。處于病態(tài)時(shí)，炎癥細(xì)胞滲入肺組織中，觀察到呼吸道粘膜水腫等。之后，進(jìn)一步引發(fā)了過敏性的呼吸道反應(yīng)，這發(fā)生在吸入抗原后的1-14天里，而且是呼吸道反應(yīng)增強(qiáng)的一種狀態(tài)。在這樣一個(gè)階段，甚至很溫和的刺激都會(huì)引起呼吸道收縮，引發(fā)嚴(yán)重的呼吸道堵塞。
如上所述，在哮喘中會(huì)出現(xiàn)各種反應(yīng)和癥狀。本發(fā)明的化合物依靠其基于抑制PDE IV的作用而具有的支氣管擴(kuò)張作用和消炎作用，它們對(duì)每個(gè)階段產(chǎn)生的這種反應(yīng)和癥狀都有優(yōu)良的抑制和/或改善作用。
另外，由于本發(fā)明的化合物所具有的PDE抑制作用對(duì)PDE IV具有高度的選擇性，但是對(duì)存在于某些組織例如CNS和心臟中的其它同功酶具有較差的選擇性，因此，使用本發(fā)明的化合物時(shí)可以避免因抑制這些同功酶而引起的副作用(例如痙攣、心動(dòng)過速、心悸等)。
使用本發(fā)明的化合物進(jìn)行治療的目的疾病和異常情況包括上述疾病和異常情況，優(yōu)選伴隨有呼吸功能障礙和炎癥的在支氣管和呼吸道部位發(fā)生的疾病和異常情況。這種疾病的實(shí)例包括支氣管哮喘、慢性支氣管哮喘、急性支氣管炎、慢性支氣管炎、哮喘性支氣管炎、肺氣腫和其它支氣管炎和呼吸道炎癥等。應(yīng)當(dāng)注意，也可以把慢性支氣管炎和肺氣腫概括稱為慢性阻塞性肺病。
對(duì)于患有上述疾病和異常情況的病人來說，可以獨(dú)立地使用不含任何添加劑的本發(fā)明的化合物，但是優(yōu)選使用本發(fā)明的化合物與藥學(xué)上可接受的任何添加劑的混合物?？梢砸钥诜绞?、非腸胃給藥方式(包括通過注射方式)、局部給藥方式(包括通過吸入方式)以藥物組合物或制劑形式服用本發(fā)明的化合物。在用于任何給藥途徑的上述藥物組合物或制劑中，可以使用一種或多種選自已知的藥物添加劑(以后也稱為“藥物組份”)的組份。這種已知的藥物添加劑的實(shí)例可以根據(jù)給藥途徑和藥物制劑的用途從例如下列文獻(xiàn)中公開的組份中進(jìn)行合適地選擇
(1)“Iyakuhin Tenkabutsu Handbook(藥物賦形劑手冊(cè)(Handbook ofPHARMACEUTICAL EXCIPIENTS”))，Maruzen Publishing Company，Japan(1989)；(2)“Iyakuhin Tenkabutsu Jiten(藥物賦形劑詞典(PharmaceuticaExcipient Dictionary))”，F(xiàn)irst Edition，K.K.Yakuji Nippo Sha，Japan(1994)；(3)“Iyakuhin Tenkabutsu Jiten Tsuiho(藥物賦形劑詞典增刊(Pharmaceutica Excipient Dictionary，Supplement))”，F(xiàn)irstEdition，K.K.Yakuj i Nippo Sha，Japan(1995)；和(4)“ Yakuzaigaku(藥物(Pharmaceutics))”，5th Edition，K.K.Nankodo，Japan(1997)。
用于口服時(shí)，上述添加劑可以是任何藥物成份，只要它們適用于口服藥物和本發(fā)明想要達(dá)到的目的。通常，藥物添加劑選自常用的藥物組份例如載體、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和包衣劑。本發(fā)明的口服制劑包括片劑、膠囊、顆粒、細(xì)顆粒、粉末、糖漿等?？诜幬锇刂漆尫诺娜硇灾苿渲邪淖鳛榛钚越M份的本發(fā)明化合物在活體內(nèi)的釋放是通過使用任何已知的藥物組份而受到控制的(例如瞬時(shí)釋放的制劑、持續(xù)釋放的制劑等)。上述口服藥物可以包括腸溶制劑。在一些情況下，優(yōu)選以腸溶制劑的形式來配制口服藥物。這種腸溶制劑包括使用選自下面給出的任何腸溶包衣劑例如纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物的包衣制劑或基質(zhì)制劑，以及其中包含任何腸溶劑作為它們的包衣劑組份的膠囊制劑。
用于上述口服藥物的藥物組份的實(shí)例列于下面但是不限于它們1)填料的代表乳糖、淀粉(包括玉米淀粉)、結(jié)晶纖維素、微晶纖維素、結(jié)晶纖維素-羧甲基纖維素鈉、環(huán)糊精、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、硅酸鈣、交聯(lián)聚乙烯吡咯酮、干燥的酵母和大豆油的不可皂化組份；
2)黏合劑的代表淀粉(包括玉米淀粉)、明膠、阿拉伯蝕、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)、羧甲基纖維素(CMC)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、乙基纖維素(EC)、葡萄糖和蔗糖；3)崩解劑的代表淀粉(包括玉米淀粉)、瓊脂、明膠、CMC-Na、CMC-Ca、結(jié)晶纖維素、結(jié)晶纖維素-羧甲基纖維素鈉、低取代的HPC、交聯(lián)聚乙烯吡咯酮、碳酸鈣和碳酸氫鈉；4)潤(rùn)滑劑的代表硬脂酸鎂、氫化的植物油、滑石、聚乙二醇和輕質(zhì)無水硅酸；和5)包衣劑的代表蔗糖、HPC、紫膠片、明膠、甘油、山梨糖醇、EC、HPC、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、PVP、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯(CAP)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸共聚物和二氧化鈦。
用于注射的添加劑包括適用于水性和非水性注射液的藥物添加劑。通常，添加劑選自常用的藥物組分例如助溶劑、溶液助劑、懸浮劑、緩沖劑(pH調(diào)節(jié)劑)、穩(wěn)定劑和防腐劑。另外，添加劑可以選自適用于制備注射用粉末的常用組分，當(dāng)給藥時(shí)把它們放在溶液和懸浮液中使用。
所說的注射用助溶劑的代表包括注射用水、生理鹽水、林格溶液、植物油(例如橄欖油、芝麻油、大豆油)、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等。所說的注射用的溶液助劑、懸浮劑、緩沖液(pH調(diào)節(jié)劑)、穩(wěn)定劑和防腐劑包括聚乙氧基氫化蓖麻油、乙二胺、芐醇、多乙氧基醚-80、羧甲基纖維素鈉、氫氧化鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉、磷酸二氫鉀、亞硫酸氫鈉、抗壞血酸、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、氯代丁醇等。所說的用作注射用粉末的組分的代表包括葡萄糖、山梨糖醇等。
當(dāng)表面給藥例如通過吸入給藥時(shí)，這里所用的上述添加劑包括本領(lǐng)域中已知的任何藥物組分，例如溶液助劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、懸浮劑、乳化劑和防腐劑。吸入劑的實(shí)例包括氣溶膠。生產(chǎn)氣溶膠的技術(shù)是任何類型的技術(shù)，包括噴霧型，其中把活性藥物組份與推進(jìn)劑例如氟代烴替代物一起裝在一個(gè)密封的容器中進(jìn)行噴霧；和霧化器或噴霧器型，使用帶壓的氣體例如二氧化碳和氮?dú)?，裝在一個(gè)不同于活性藥物組份的容器中。
用于所說的氣溶膠時(shí)，藥物組份例如推進(jìn)劑、溶液助劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、懸浮劑、乳化劑和防腐劑的代表包括不含氯的氟代烴[例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA-134a)、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA-227)等]、醇、丙二醇、聚乙二醇、多乙氧基醚80、甘油、蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、α-生育酚、抗壞血酸、苯扎氯胺、氯代丁醇等。另外，當(dāng)按照上述所述的方法以霧化器或噴霧器形式制備氣溶膠時(shí)，所用的藥物組份可以包括注射用水、純凈水等。另外，不僅可以把吸入劑制成使用上述的推進(jìn)劑的噴霧劑、霧化器或噴霧器，還可以把吸入劑制成粉末。這種粉末吸入劑可以是與本領(lǐng)域中可以得到的粉末吸入劑(例如INTAL(注冊(cè)商標(biāo))相似的膠囊和帶劑量刻度的吸入器形式；SPINHALER(注冊(cè)商標(biāo))，用于服用chromoglicate鈉)。
除了上述吸入劑外，可以以油膏、透皮貼、外用液、滴眼劑、滴鼻劑或栓劑的形式通過局部給藥的方式服用本發(fā)明的化合物。這種表面用的藥物制劑可以適當(dāng)?shù)匕鲜觥癐yakuhin Tenkabutsu Handbook(藥物賦形劑手冊(cè)(Handbook of PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS))”、“Iyakuhin Tenkabutsu Jiten(藥物賦形劑詞典(PharmaceuticaExcipient Dictionary))”等中所公開的藥物組份。
包含本發(fā)明的化合物與上述組份的混合物的口服藥物、局部用的注射液或藥物(包括吸入劑)可以按照已知的生產(chǎn)它們的方法生產(chǎn)，例如按照日本藥典第13版(The 13th Pharmacopoeia of Japan)(JPXIII)中描述的方法或其適當(dāng)?shù)母倪M(jìn)方法生產(chǎn)。
給予具體地包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物服用本發(fā)明的藥物組合物(藥物)。這些化合物或其鹽用于口服時(shí)的劑量通常為大約0.1-1,000mg(每天)，優(yōu)選大約為0.1-500mg(每天)；用于注射時(shí)的劑量通常大約為0.01-200mg(每天)，優(yōu)選大約為0.05-100mg(每天)；用于局部用藥時(shí)的劑量通常大約為0.01-200mg(每天)，優(yōu)選大約為0.05-100mg(每天)。針對(duì)任何具體的病人，所用的特定的給藥方式和劑量水平將取決于多種因素，包括病人的狀況(總的健康狀況、正在進(jìn)行治療的特定疾病或癥狀的嚴(yán)重程度、存在或不存在并發(fā)癥等)、年齡、性別、體重等。
實(shí)施例等下列描述的是本發(fā)明的實(shí)施例，包括試驗(yàn)實(shí)施例、合成實(shí)施例和制劑實(shí)施例，提供這些實(shí)施例僅僅是為了詳細(xì)說明，而不是限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。除非本發(fā)明進(jìn)行了其它具體的公開，所有的實(shí)施例都是按照或者可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行。
試驗(yàn)實(shí)施例下面描述的是有關(guān)本發(fā)明的化合物(1)的藥效和安全性的藥理試驗(yàn)的實(shí)施例，其中提供了試驗(yàn)方法和結(jié)果。
試驗(yàn)實(shí)施例1PDE抑制<方法>
按照Nicholson等人的方法(Br.J.Pharmacol.，97，889(1989))試驗(yàn)PDE的活性。
在這里所用的PDE同功酶中，I、II、III和IV型PDE是通過使用一種陰離子交換色譜從豬的心臟中分離出來的。V型PDE也可以通過陰離子交換色譜從豬主動(dòng)脈中分離出來，并且用于本發(fā)明。
分別把每種PDE同功酶與乙二醇(EG)混合，把最終的EG濃度調(diào)節(jié)到30％，然后在-20℃下儲(chǔ)藏，在使用時(shí)稀釋。使用cGMP作為底物測(cè)定PDE I和V的酶活性，同時(shí)使用cAMP作為底物測(cè)定PDE II、III和IV的酶活性。
把[3H]-cAMP(962GBq/mmol；Amersham，25μL(100,000cpm))或[3H]-cGMP(962 GBq/mmol；Amersham，25μL(100,000cpm))與每種PDE同功酶(25μL)一起加入一種含有下面給出的組成的培養(yǎng)緩沖液中，把總體積調(diào)節(jié)到250μL。把每種試驗(yàn)化合物溶于DMSO中，把最終濃度調(diào)節(jié)到1％(2.5μL/試管)。培養(yǎng)緩沖液(pH7.5)Tris-HCl(50mM)，氯化鎂(6mM)，二硫蘇糖醇(2.5mM)，5-核苷酸酶(4μg/ml)，牛血清白蛋白(0.23mg/ml)和cAMP(1μM)[或cGMP(1μM)]把上述試驗(yàn)化合物的溶液和緩沖液的混合物放在30℃下培養(yǎng)20分鐘。通過與1ml陰離子交換樹脂漿液(AG1-X8，200-400目，氯離子型；Bio-Rad)混合來吸收未反應(yīng)的底物，從而淬滅反應(yīng)。
在反應(yīng)停止后，在200xg下把混合物離心10分鐘，用小瓶以250μL的份量收集所得的上清液。向每個(gè)小瓶中加入5ml ACS-II(閃爍劑，Amersham)。使用一種液體閃爍劑計(jì)數(shù)儀測(cè)定[3H]-腺苷或[3H]-鳥苷的放射性，并作為PDE的活性。在下列條件下進(jìn)行測(cè)定其中通過給PDE-I加入鈣調(diào)蛋白(20U/ml；Amersham)和氯化鈣(0.1mM)，給PDE-II加入cGMP(1μM)來提高酶的活力。
計(jì)算試驗(yàn)化合物的抑制百分?jǐn)?shù)，通過Probit方法得到IC50(要達(dá)到50％抑制所需要的每種試驗(yàn)化合物的濃度)，結(jié)果如表1中所示。把現(xiàn)有技術(shù)中已知作為PDE IV抑制劑的前面所述的咯利普蘭((-)-異構(gòu)體，旋光純度91％e.e.)用作本試驗(yàn)中的參考化合物。
另外，為了與JPA63-159382(1988)中公開的化合物進(jìn)行比較，還測(cè)定了JPA63-159382(1988)的表1中的化合物A和D的PDE抑制活性。
表1
<結(jié)論>
如表1所示，可以肯定，本發(fā)明的化合物能選擇性地抑制PDE IV。
相比之下，雖然化合物A和D似乎對(duì)PDE IV有選擇性，但是化合物抑制PDE IV的IC50值僅僅分別是8.5μM和9.2μM。因此，可以肯定的是，就PDE IV的抑制活性來說，本發(fā)明的化合物顯著地優(yōu)于這些現(xiàn)有技術(shù)的化合物。
試驗(yàn)實(shí)施例2對(duì)抗原誘發(fā)的瞬時(shí)哮喘反應(yīng)的抑制(抗哮喘作用)<方法>
(1)對(duì)豚鼠的活性敏化通過腹膜內(nèi)給藥方式服用含有卵清蛋白(1mg，抗原)和5×109滅活的百日咳搏代桿菌死細(xì)胞(助劑)的生理鹽水(0.5ml)來敏化雄性Hartley異系交配的豚鼠。
在第一次致敏后的第11-13天，通過皮內(nèi)給藥方式向每個(gè)豚鼠的腹旁區(qū)域施用0.05ml卵清蛋白溶液(1mg/ml)(把卵清蛋白溶于生理鹽水中)。依據(jù)皮膚反應(yīng)來核查致敏的建立。只把在5-10分鐘后發(fā)生顯著的變紅反應(yīng)的豚鼠用于下一步的呼吸道抗性測(cè)試。
(2)在有效致敏的豚鼠中呼吸道抗性的測(cè)定按照Konzett-Rossler方法(Arch.Exp.Path.Pharmakol.，195，71(1940))的方法，使用上述步驟(1)中有效致敏的豚鼠(3只動(dòng)物/組)來測(cè)定豚鼠的呼吸道壓力。
在最終致敏后的第13天，把豚鼠禁食過夜，第二天用一種戊巴比妥溶液(60mg/1.2ml/kg，溶于生理鹽水中，腹膜內(nèi)給藥)麻醉。以仰臥姿式把豚鼠固定，把它們的氣管切開，然后把一個(gè)4-端口套管的一個(gè)端口插入其中。在剩下的3個(gè)端口中，把2個(gè)端口與一個(gè)人工呼吸器(型號(hào)683，Harvard)連接。通過人工呼吸器以60次跳動(dòng)/分鐘的速率，以10ml/kg/次通氣量，從套管給動(dòng)物通氣。使剩下的一個(gè)端口通過一個(gè)氣流阻滯管(TV-241T，Nihon Kohden，Japan)和一個(gè)與控制箱(RY-111S，NihonKohden，Japan)連接的分壓導(dǎo)管(TP-602T，Nihon Kohden，Japan)與一個(gè)呼吸擴(kuò)大器(AR-601G，Nihon Kohden，Japan)連接。從一根插入左頸動(dòng)脈中的導(dǎo)管，使用一個(gè)血壓測(cè)量?jī)x(AP641G，NEC Corp.，Japan)通過一個(gè)血壓轉(zhuǎn)換器(TP-300T，Nihon Kohden，Japan)來監(jiān)測(cè)血壓，依據(jù)通向心電圖儀(AT601G，Nihon Kohden，Japan)的血壓脈沖波，把心率記錄在一個(gè)熱量記錄儀(WT-685G，Nihon Kohden，Japan)上。
在呼吸道壓力變穩(wěn)定后，以1ml/kg的劑量通過一根套在豚鼠的右頸靜脈上的導(dǎo)管給豚鼠服用一種卵清蛋白溶液(1mg/ml，溶于生理鹽水)。通過測(cè)定抗原激發(fā)前、激發(fā)后的1、2、3、4、5、10、15和20分鐘時(shí)呼吸道壓力的幅度而得到各個(gè)呼吸道壓力-時(shí)間曲線下的面積(AUC)，進(jìn)一步按照下列方程計(jì)算各個(gè)呼吸道阻力增大的百分?jǐn)?shù)(％) 把每種試驗(yàn)化合物懸浮于0.5％的CMC-Na溶液中，在抗原激發(fā)前60分鐘，通過口服方式以3mg/2ml/kg的劑量與一種口服用的探子(sound)一起服用。對(duì)照組只接受等量的0.5％CMC-Na溶液。在抗原激發(fā)前30分鐘進(jìn)行戊巴比妥麻醉，并把氣管切開。
按照下列方程計(jì)算各個(gè)呼吸道阻力增大值的減少百分?jǐn)?shù)(各個(gè)服用試驗(yàn)化合物的組與對(duì)照組)，結(jié)果如表2中所示，其中每個(gè)值是3只動(dòng)物的平均值。把試驗(yàn)實(shí)施例1中所說的咯利普蘭用作本試驗(yàn)的參考化合物。
表2
<結(jié)論>
如表2中所示，已經(jīng)確定，本發(fā)明的化合物式呼吸道阻力增大的逆轉(zhuǎn)能力等于或大于咯利普蘭，并且對(duì)抗原誘發(fā)的瞬時(shí)哮喘反應(yīng)具有優(yōu)良的抑制作用。
這些結(jié)論還得到了下列試驗(yàn)結(jié)果的支持為了與JPA63-159382(1988)中公開的化合物進(jìn)行比較，按照與上述試驗(yàn)實(shí)施例2中所述同樣的試驗(yàn)方式，分別得到了本發(fā)明的化合物(以1mg/kg的劑量口服)、表1中JP，A，63-159382(1988)(以1mg/kg的劑量口服)和咯利普蘭(參考化合物，以3mg/kg的劑量口服)對(duì)呼吸道阻力增大的下降百分?jǐn)?shù)。
結(jié)果，本發(fā)明的化合物即實(shí)施例5的化合物和實(shí)施例8的化合物分別使呼吸道阻力的增大值下降86％和88％。
相比之下，化合物A和D(JPA63-159382(1988)，表1)對(duì)呼吸道阻力增大值的減少僅僅分別為68％和70％?？├仗m對(duì)呼吸道阻力增大值的減少只有65％。因此，可以肯定的是，本發(fā)明的化合物對(duì)呼吸道阻力增大的逆轉(zhuǎn)能力高于JP，A，63-159382(1988)中公開的化合物。
試驗(yàn)實(shí)施例3毒理學(xué)研究<方法>
以強(qiáng)制方式給CD(SD)大鼠(5只/組)口服作為試驗(yàn)化合物的每種化合物(實(shí)施例8和10)，每天一次，連續(xù)服用4星期。觀察大鼠的總的健康狀況隨時(shí)間的變化，測(cè)定大鼠的體重。當(dāng)給藥結(jié)束時(shí)，稱量器官的重量，進(jìn)一步就主要器官的病理組織學(xué)方面進(jìn)行審查。
把每種試驗(yàn)化合物懸浮于0.5％CMC-Na溶液中，以1mg/5ml/kg或5mg/5ml/kg的劑量以強(qiáng)制方式給動(dòng)物口服。<結(jié)論>
當(dāng)服用試驗(yàn)化合物時(shí)，在每一個(gè)劑量組中都沒有動(dòng)物死亡，也沒有觀察到體重增加的減少，而且也沒有觀察到其它參數(shù)出現(xiàn)異常。
試驗(yàn)實(shí)施例4催吐作用<方法>
給本發(fā)明所用的雌性小獵犬(每組3只)喂食。1小時(shí)后，以強(qiáng)制方式給動(dòng)物口服每種試驗(yàn)化合物的0.5％CMC-Na懸浮液。在服用試驗(yàn)化合物3小時(shí)后，觀察動(dòng)物的嘔吐情況。其次，得到各個(gè)化合物針對(duì)嘔吐的最大耐受劑量，結(jié)果列于表3中。使用試驗(yàn)實(shí)施例1中所述的咯利普蘭作為本試驗(yàn)的參考化合物。
表3(mg/kg)
<結(jié)論>
如表3中所示，已經(jīng)肯定，本發(fā)明的化合物針對(duì)嘔吐的最大耐受劑量高于咯利普蘭，因此，本發(fā)明化合物的催吐作用明顯低于咯利普蘭。
試驗(yàn)實(shí)施例5對(duì)脂多糖(LPS)-激發(fā)的巨噬細(xì)胞中TNF-α生產(chǎn)的抑制作用為了測(cè)定對(duì)小鼠腹膜巨噬細(xì)胞中LPS-誘導(dǎo)的TNFa生產(chǎn)的抑制活性，按照Eur.J.Pharmacol.，230，9-14(1993)的方法，進(jìn)行了下列試驗(yàn)。1)小鼠腹膜巨噬細(xì)胞的制備通過腹膜內(nèi)給藥方式給雄性C3H/HeN小鼠(6-8周齡)服用10％的 蛋白胨(2ml/只動(dòng)物)。服用 蛋白胨4天后，通過使頸部脊柱脫位處死小鼠，割開頸動(dòng)脈放血，通過腹膜內(nèi)給藥方式用冰冷的RPMI 1640(6ml)沖洗，按壓和灌液，從中收獲懸浮的腹膜滲出液細(xì)胞。在200xg下離心所得的細(xì)胞懸浮液，將得到的細(xì)胞碎片用Tris-銨緩沖液處理1分鐘使紅細(xì)胞污染物溶血。用10％FBS/RPMI 1640洗滌所得的細(xì)胞兩次，懸浮，以5x105個(gè)細(xì)胞/0.2ml/孔的數(shù)量接種在96-孔的培養(yǎng)盤(SumitomoBakelite，Japan)中。在5％CO2/95％空氣的氣氛下預(yù)培養(yǎng)2小時(shí)后，用PBS(-)把每個(gè)孔沖洗3次以除去不粘連的細(xì)胞。2)細(xì)胞處理把每種試驗(yàn)化合物溶于DMSO中，然后溶于10％FBS/RPMI 1640中，使得最終的DMSO濃度為0.1％。所得的試驗(yàn)化合物溶液用于本試驗(yàn)。在上述試驗(yàn)化合物溶液中預(yù)培養(yǎng)O．5小時(shí)后，把一份上述(1)中制備的巨噬細(xì)胞與LPS(大腸桿菌血清分型0127B8；Sigma)混合，把最終的LPS濃度調(diào)節(jié)到0.1μg/mL。4小時(shí)后，收獲培養(yǎng)上清液，在-80℃下儲(chǔ)藏。用小鼠TNFα ELISA試劑盒(Quantikine/商標(biāo)名；R&D Systems)，按照試劑盒所帶的手冊(cè)測(cè)定培養(yǎng)上清液中TNFα的量。用于對(duì)照組時(shí)，把一份上述(1)中制備的巨噬細(xì)胞與LPS混合，把最終的LPS濃度調(diào)節(jié)到0.1μg/ml，然后按照與前面所述相同的方式進(jìn)行處理。在獲得每個(gè)對(duì)照組抑制50％時(shí)所需的每種受試化合物的濃度(IC50)時(shí)，使用生成的樣品。
當(dāng)把上述試驗(yàn)應(yīng)用到實(shí)施例8的化合物和咯利普蘭上時(shí)，觀察到它們對(duì)TNF-α具有優(yōu)良的抑制活性。實(shí)施例8的化合物和咯利普蘭的IC50值分別為0.34μg/ml(大約0.88μM)和0.37μg/ml(大約1.3μM)。
當(dāng)針對(duì)JP，A，63-159382(1988)的表1中的化合物A、B和D進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，對(duì)照組的化合物A、B和D對(duì)TNF-α生產(chǎn)的抑制百分?jǐn)?shù)在濃度為0.1μM時(shí)分別為12％、22％和6％；在濃度為1.0μM時(shí)分別為26％、40％和31％；在濃度為10μM時(shí)分別為39％、36％和40％。因此，顯然所有這些化合物的IC50都高于10μM。
根據(jù)這些結(jié)果已經(jīng)肯定，與JP，A，63-159382(1988)中的現(xiàn)有技術(shù)的化合物相比，本發(fā)明的化合物對(duì)TNF-α的生產(chǎn)具有優(yōu)良的抑制活性。
合成實(shí)施例下面描述了式(2)化合物的合成實(shí)施例1-3和式(3)化合物的合成實(shí)施例4-19。除此之外，這里還公開了式(2)化合物的合成實(shí)施例20和式(3)化合物的合成實(shí)施例21-24。
合成實(shí)施例16-甲基-2-(3-硝基苯基氨基)煙堿醛(1)在150℃下把2-氯-6-甲基煙酸(10g，58.28mmol)、3-硝基苯胺(16.10g，116.66mmol)、碳酸鉀(9.26g，67.20mmol)和氧化銅(232mg，2.91mmol)放置4小時(shí)。與水混合后，冷卻混合物，過濾除去不溶物。向?yàn)V液中加入濃鹽酸。過濾所得的沉淀，得到一種結(jié)晶產(chǎn)物。依次用鹽酸和水洗滌產(chǎn)物，并且干燥，得到6-甲基-2-(3-硝基苯基氨基)煙酸(15.06g，95％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.58(3H，s)，6.74-6.77(1H，app-d，J＝5.9Hz)，7.44-7.50(1H，app-t，J＝8.2Hz)，7.86-7.99(2H，m)，8.23-8.26(1H，app-d，J＝7.9Hz)，8.95-8.96(1H，app-t，J＝2.0Hz)，10.33(1H，brs).
(2)向6-甲基-2-(3-硝基苯基氨基)煙酸(15.06g，55.11mmol)的丙酮(220ml)懸浮液中加入三乙胺(6.13g，60.6mmol)和氯代乙腈(4.58g，60.6mmol)，加熱回流混合物過夜，過濾反應(yīng)混合物以除去不溶物，蒸餾濾液。依次用1N氫氧化鈉水溶液和水洗滌所得的殘留物，并且干燥，得到6-甲基-2-(3-硝基苯基氨基)煙酸氰基甲基酯(15.44g，90％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.58(3H，s)，4.98(2H，s)，6.73-6.76(1H，app-d，J＝8.2Hz)，7.44-7.50(1H，app-t，J＝8.2Hz)，7.88-7.92(2H，m)，8.15-8.18(1H，app-d，J＝8.2Hz)，8.98-8.99(1H，app-t，J＝2.0Hz)，10.16(1H，brs).
(3)把6-甲基-2-(3-硝基苯基氨基)煙酸氰基甲基酯(15.44g，49.43mmol)和三乙胺(1.00g，9.89mmol)在干燥的甲醇(160ml)中的混合物加熱回流過夜。冷卻后，過濾收集沉淀，用甲醇洗滌，干燥，得到6-甲基-2-(3-硝基苯基氨基)煙酸甲基酯(13.84g，97％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.56(3H，s)，3.94(3H，s)，6.69-6.72(1H，app-d，J＝8.2Hz)，7.41-7.47(1H，app-t，J＝8.2Hz)，7.83-7.95(2H，m)，8.15-8.18(1H，app-d，J＝7.9Hz)，9.00-9.02(1H，app-t，J＝2.0Hz)，10.53(1H，brs).
(4)向6-甲基-2-(3-硝基苯基氨基)煙酸甲基酯(13.84g，48.18mmol)的THF(180ml)溶液中加入硼氫化鉀(3.12g，57.82mmol)和氯化鋰(2.45g，58.82mmol)，加熱回流混合物。以1小時(shí)的間隔加入三次硼氫化鉀(0.52g，9.64mmol)，再加熱回流混合物1小時(shí)。減壓蒸去溶劑，得到一種殘留物，把殘留物與水混合物，生成結(jié)晶。過濾收集結(jié)晶，依次用水和異丙醇洗滌，干燥，得到3-羥甲基-6-甲基-2-(3-硝基苯基氨基)-吡啶(11.05g，88％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(3H，s)，4.58(2H，d，J＝5.3Hz)，5.46(1H，t，J＝5.3Hz)，6.76-6.79(1H，app-d，J＝7.3Hz)，7.49-7.55(1H，app-t，J＝8.2Hz)，7.54-7.56(1H，app-d，J＝7.6Hz)，7.70-7.73(1H，app-dd，J＝1.3Hz，8.2Hz)，8.06-8.09(1H，app-dd，J＝1.3Hz，8.2Hz)，8.46(1H，s).8.85-8.86(1H，app-t，J＝2.0Hz).
(5)向3-羥甲基-6-甲基-2-(3-硝基苯基氨基)-吡啶(11.05g，42.62mmol)的氯仿(200ml)懸浮液中加入二氧化錳(50g)，攪拌混合物過夜，過濾除去不溶物。從濾液中蒸去溶劑后，得到一種殘留物。所得的殘留物在乙腈中重結(jié)晶后，得到6-甲基-2-(3-硝基苯基氨基)-煙堿醛(7.90g，72％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.60(3H，s)，6.82-6.85(1H，app-d，J＝7.9Hz)，7.45-7.51(1H，app-t，J＝8.2Hz)，7.81-7.84(1H，app-d，J＝7.6Hz)，7.88-7.98(2H，m)，9.06-9.08(1H，app-t，J＝2.0Hz)，9.86(1H，s)，10.76(1H，brs).
合成實(shí)施例26-甲基-2-(3-甲基硫代苯基氨基)-煙堿醛使用2-氯-6-甲基煙酸和3-甲硫基苯胺重復(fù)合成實(shí)施例1的方法，得到6-甲基-2-(3-甲基硫代苯基氨基)-煙堿醛。
1H NMR(CDCl3)δ2.52(6H，s)，6.69-6.72(1H，app-d，J＝7.6Hz)，6.94-6.98(1H，m)，7.20-7.26(1H，app-t，J＝7.9Hz)，7.47-7.51(1H，m)，7.72-7.45(1H，app-d，J＝7.6Hz)，7.94-7.95(1H，app-t，J＝2.0Hz)，9.79(1H，s)，10.52(1H，brs).
合成實(shí)施例3(2-吡啶-3-基氨基)-煙堿醛使用2-氯-煙酸和3-氨基吡啶重復(fù)合成實(shí)施例1的方法或其部分改進(jìn)的方法，得到2-(吡啶-3-基氨基)-煙堿醛。
1H NMR(CDCl3)δ6.91-6.95(1H，app-dd，J＝4.7Hz，7.5 Hz)，7.27-7.32(1H，m)，7.91-7.95(1H，app-dd，J＝1.9Hz，7.5Hz)，8.29-8.34(2H，m)，8.43-8.46(1H，app-dd，J＝1.9Hz，4.9Hz)，8.87-8.88(1H，m)，9.91(1H，s)，10.47(1H，brs).
合成實(shí)施例4
3-(吡啶-2-基)丙酸乙酯(1)在冰冷卻下，向氫化鈉(60％的油溶液，0.88g，22mmol)的THF(20ml)懸浮液中滴加二乙基膦?；宜嵋阴?4.93g，22mmol)，在室溫下攪拌混合物15分鐘，再次用冰冷卻。向冰冷卻的混合物中滴加吡啶甲醛(picolinaldehyde)(2.14g，20mmol)的THF(10ml)溶液。加完后，在60℃下把反應(yīng)混合物加熱1小時(shí)，然后通過用1M乙酸水溶液處理來停止反應(yīng)。用水稀釋混合物，用二氯甲烷萃取。按照常規(guī)技術(shù)處理有機(jī)層，蒸去溶劑，得到-種殘留物，使殘留物在己烷中重結(jié)晶，得到3-(吡啶-2-基)丙烯酸乙酯，產(chǎn)率80％。
1H NMR(CDCl3)δ1.34(3H，t，J＝7.26Hz)，4.28(2H，q，J＝7.26Hz)，6.92(1H，d，J＝15.84Hz)，7.24-7.29(1H，m)，7.42-7.45(2H，app-d，J＝7.59Hz)，7.69(1H，d，J＝15.84Hz)，7.66-7.75(1H，m)，8.64-8.66(1H，app-d，J＝4.62Hz).
(2)向3-(吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(2.8g)的甲醇(150ml)懸浮液中加入10％鈀/炭(230mg)，在室溫和氫氣氣氛下攪拌混合物3小時(shí)，然后過濾除去不溶物。蒸去濾液中的溶劑，得到3-(吡啶-2-基)丙酸乙酯(2.5g，88％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7.26 Hz)，2.80(2H，t，J＝7.59Hz)，3.12(2H，t，J＝7.59Hz)，4.15(2H，q，J＝7.26Hz)，7.09-7.20(2H，m)，7.56-7.62(1H，app-dt，J＝1.65Hz，7.59Hz)，8.52-8.53(1H，m).
合成實(shí)施例53-(吡啶-3-基)丙酸乙酯使用煙堿醛和二乙基膦酰基乙酸乙酯重復(fù)合成實(shí)施例4的方法，得到3-(吡啶-3-基)丙酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝6.93Hz)，2.64(2H，t，J＝7.58Hz)，2.96(2H，t，J＝7.58Hz)，4.13(2H，q，J＝6.93Hz)，7.19-7.24(1H，m)，7.52-7.56(1H，m)，8.45-8.49(2H，m).
合成實(shí)施例63-(吡啶-4-基)丙酸乙酯使用異煙堿醛和二乙基膦?；宜嵋阴ブ貜?fù)合成實(shí)施例4的方法，得到3-(吡啶-4-基)丙酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7.2Hz)，2.65(2H，t，J＝7.6Hz)，2.95(2H，t，J＝7.6Hz)，4.14(2H，q，J＝7.2Hz)，7.12-7.15(2H，m)，8.49-8.52(2H，m).
合成實(shí)施例74-(吡啶-3-基)丁酸甲酯(1)在100℃和氮?dú)鈿夥障拢?-溴吡啶(3.7ml，38.0mmol)、3-丁烯酸(3.2ml，38.0mmol)、乙酸鈀(85mg，1％摩爾)和三-鄰甲苯基膦(231mg，2％摩爾)在DMF(12ml)中的混合物攪拌過夜。然后向混合物中加入三乙胺(3.84g，38.0mmol)，再次攪拌過夜，過濾除去不溶物，用DMF洗滌。從濾液中蒸去溶劑，得到一種殘留物。在氫氣氣氛下攪拌所得的殘留物和鈀/活性炭(300mg)在甲醇(50ml)中的混合物。還原完成后，過濾反應(yīng)混合物，從濾液中蒸去溶劑，得到一種殘留物。向所得的殘留物(5.40g，相當(dāng)于32.6mmol)中加入碳酸氫鈉(2.74g，32.6mmol)和水，攪拌混合物，然后在蒸發(fā)器上除去水。向殘留物中加入丙酮(80ml)和氯代乙腈(2.47g，32.7mmol)，加熱回流混合物過夜。
過濾反應(yīng)混合物后，蒸發(fā)濾液。使用硅膠柱色譜純化所得的殘留物，得到目的產(chǎn)物4-(吡啶-3-基)丁酸氰基甲基酯(0.57g，7.4％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.01(2H，app-qw，J＝7.3Hz，7.3Hz)，2.45(2H，t，J＝7.3Hz)，2.69(2H，t，J＝7.3Hz)，4.72(2H，s)，7.22-7.27(1H，m)，7.49-7.54(1H，m)，8.45-8.49(2H，m).
(2)把4-(吡啶-3-基)丁酸氰基甲基酯(0.57g，2.81mmol)和三乙胺(57mg，0.56mmol)在干燥甲醇(10ml)中的混合物加熱回流過夜，然后蒸發(fā)，得到一種殘留物。使用硅膠柱色譜純化所得的殘留物，得到目的產(chǎn)物4-(吡啶-3-基)丁酸甲酯(0.46g，92％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.97(2H，app-qw，J＝7.3 Hz，7.3 Hz)，2.35(2H，t，J＝7.3Hz)，2.66(2H，t，J＝7.3Hz)，3.68(2H，s)，7.20-7.25(1H，m)，7.49-7.53(1H，m)，8.41-8.48(2H，m).
合成實(shí)施例84-(吡啶-4-基)丁酸甲酯(1)在室溫和攪拌下，向丙二酸二乙酯(9.6g，0.06mol)在20ml無水乙醇中的溶液中分批加入乙醇鈉(4.1g)，再攪拌混合物4小時(shí)，然后滴加4-乙烯基吡啶(2.1g，0.02mol)，然后攪拌混合物過夜。在減壓下蒸去乙醇，得到一種殘留物，向其中加入水，然后用3N鹽酸中和。用乙酸乙酯萃取混合物，按照常規(guī)技術(shù)對(duì)萃取液進(jìn)行處理。蒸去溶劑，得到一種殘留物，使用硅膠柱色譜純化該殘留物，得到油狀的2-(吡啶-4-基)乙基丙二酸二乙酯(2.46g，46％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.28(6H，t，J＝7.2Hz)，2.19-2.27(2H，m)，2.67(2H，t，J＝7.2Hz)，3.33(1H，t，J＝7.2Hz)，4.22(4H，q，J＝7.2Hz)，7.13(2H，d，J＝6.0Hz)，8.51(2H，d，J＝6.0Hz).
(2)在100℃下，把2-(吡啶-4-基)乙基丙二酸二乙酯(2.4g，0.009mol)和30ml濃鹽酸的混合物加熱15小時(shí)，然后在減壓下蒸去過量的鹽酸。加熱回流所得的殘留物和10％鹽酸-甲醇溶液的混合物，蒸發(fā)，用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。按照常規(guī)技術(shù)處理萃取液，蒸去溶劑，得到油狀的標(biāo)題化合物4-(吡啶-4-基)丁酸甲酯(0.62g，39％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.92-2.03(2H，m)，2.35(2H，t，J＝7.4Hz)，2.66(2H，t，J＝7.4Hz)，3.68(3H，s)，7.12(2H，d，J＝6.0Hz)，8.51(2H，d，J＝6.0Hz).
合成實(shí)施例95-(吡啶-3-基)戊酸乙酯在氮?dú)饬飨拢袻DA(16.5ml 2M溶液，3.5g，0.03mol)的THF(100ml)溶液冷卻到-70℃或以下(干冰-甲醇浴)，在攪拌下滴加4-二乙基膦?；投顾嵋阴?8.6g，0.037mmol)。再攪拌混合物15分鐘，滴加煙堿醛(3.2g，0.030mol)處理，然后在0℃下攪拌1.5小時(shí)。然后用乙酸處理混合物，蒸發(fā)。向殘留物中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物，按照常規(guī)技術(shù)處理萃取液。蒸去溶劑，得到油狀的5-(吡啶-3-基)戊-2，4-二烯酸乙酯(6.7g)。
在不經(jīng)過純化的情況下把該化合物溶于50ml乙醇中。向溶液中加入200mg 10％鈀/炭，在氫氣流下攪拌混合物19小時(shí)。把催化劑過濾出來，蒸發(fā)濾液，得到油狀的標(biāo)題化合物5-(吡啶-3-基)戊酸乙酯(4.8g，78％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.64-1.70(4H，m)，2.33(2H，t，J＝6.9Hz)，2.63(2H，t，J＝6.9Hz)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，7.18-7.23(1H，m)，7.48(1H，d，J＝7.9Hz)，8.42-8.45(2H，m).
合成實(shí)施例105-(吡啶-4-基)戊酸乙酯使用異煙堿醛代替煙堿醛作為原料，重復(fù)合成實(shí)施例9的方法，得到5-(吡啶-4-基)戊酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.64-1.70(4H，m)，2.33(2H，t，J＝6.9Hz)，2.62(2H，bs)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，7.10(2H，d，J＝6.0Hz)，8.48(2H，d，J＝6.0Hz).
合成實(shí)施例116-(吡啶-2-基)己酸甲酯(1)把5-溴代戊酸(6.9g，38mmol)和三苯基膦(10g，38mmol)在干燥的乙腈(30ml)中的混合物加熱回流過夜。蒸去溶劑，得到結(jié)晶，用少量的乙腈洗滌所得的結(jié)晶，在室溫和減壓下干燥，得到目的產(chǎn)物溴化(4-羧基丁基)三苯基膦鎓(14.6g，87％)，該產(chǎn)物不需要任何的進(jìn)一步處理而直接用于下一步中。
(2)向氫化鈉(油分散液，2.31g，57.8mmol)中加入干燥的DMSO(30ml)，在60℃下攪拌混合物2小時(shí)。在室溫下，把NaH-DMSO反應(yīng)產(chǎn)物滴加到溴化(4-羧基丁基)三苯基膦鎓(12.77g，28mmol)和干燥的DMSO(5ml)的混合物中。30分鐘后，向混合物中滴加吡啶甲醛(2.3ml，24mmol)，攪拌過夜。在減壓下蒸去溶劑，向殘留物中加入水，用苯洗滌混合物兩次，在減壓下蒸餾以除去水。
向殘留物中加入丙酮(60ml)和氯代乙腈(2.72g，36mmol)，加熱回流混合物1小時(shí)，用水處理。在減壓下蒸去丙酮，用乙酸乙酯萃取所得的殘留物。按照常規(guī)技術(shù)處理萃取液并蒸發(fā)除去溶劑，使用硅膠柱色譜純化殘留物，得到一種目的產(chǎn)物6-(吡啶-2-基)-5-己烯酸氰基甲基酯(4.83g，87％)。順式異構(gòu)體1H NMR(CDCl3)δ1.86(2H，tt，J＝7.6，7.6Hz)，2.47(2H，t，J＝7.6Hz)，2.68-7.67(2H，dt，J＝7.6，7.6Hz)，4.68(2H，s)，5.82(1H，dt，J＝7.6，11.9Hz)，6.49(1H，dt，J＝1.7，11.6Hz)，7.09-7.13(1H，m)，7.18-7.21(1H，app-d，J＝7.9Hz)，7.61-7.67(1H，app-dt，J＝1.7，7.6Hz)，8.57-8.60(1H，m).反式異構(gòu)體1H NMR(CDCl3)δ1.90(2H，tt，J＝7.6，7.6Hz)，2.30-2.38(2H，dt，J＝6.6，6.9Hz)，2.49(2H，t，J＝7.3Hz)，4.71(2H，s)，6.50(1H，d，J＝15.8Hz)，6.69(1H，dt，J＝6.9，15.8Hz)，7.09-7.14(1H，m)，7.22-7.25(1H，app-d，J＝7.9Hz)，7.59-7.65(1H，app-dt，J＝2.0，7.6Hz)，8.52-8.54(1H，m).
(3)向6-(吡啶-2-基)-5-己烯酸氰基甲基酯(4.83g，21.0mmol)中加入甲醇(50ml)和三乙胺(0.405g，4.0mmol)，加熱回流混合物過夜，然后蒸發(fā)除去溶劑。使用硅膠柱色譜純化所得的殘留物，得到一種目的產(chǎn)物6-(吡啶-2-基)-5-己烯酸甲酯(4.97g，定量的)。順式異構(gòu)體1H NMR(CDCl3)δ1.82(2H，tt，J＝7.6，7.6Hz)，2.37(2H，t，J＝7.6Hz)，2.62-7.71(2H，dt，J＝7.6，7.6Hz)，3.64(3H，s)，5.85(1H，dt，J＝7.3，11.9Hz)，6.48(1H，dt，J＝1.7，11.9Hz)，7.07-7.12(1H，m)，7.20-7.22(1H，app-d，J＝7.9Hz)，7.60-7.66(1H，app-dt，J＝1.7，7.6Hz)，8.57-8.60(1H，m).反式異構(gòu)體1H NMR(CDCl3)δ1.86(2H，tt，J＝7.3，7.3Hz)，2.28-2.42(4H，m)，3.67(3H，s)，6.50(1H，d，J＝15.5Hz)，6.68(1H，dt，J＝6.9，15.5Hz)，7.09-7.14(1H，m)，7.26-7.29(1H，app-d，J＝7.9Hz)，7.59-7.66(1H，app-dt，J＝1.7，7.6Hz)，8.50-8.53(1H，m).
(4)在氫氣氣氛下，把6-(吡啶-2-基)-5-己烯酸甲酯(4.97g，21.0mmol)和10％鈀/炭(200mg)在甲醇(100ml)中的混合物攪拌過夜，過濾反應(yīng)混合物。從濾液中蒸去溶劑，得到一種目的產(chǎn)物6-(吡啶-2-基)己酸甲酯(4.1g，94％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.33-1.45(2H，m)，1.62-1.80(4H，m)，2.32(2H，t，J＝7.3Hz)，2.79(2H，t，J＝7.6Hz)，3.66(3H，s)，7.10-7.17(2H，m)，7.58-7.64(1H，app-dt，J＝2.0，7.6 Hz)，8.49-8.52(1H，m).
合成實(shí)施例12
6-(吡啶-3-基)己酸甲酯使用溴化(4-羧基丁基)三苯基膦鎓和煙堿醛，重復(fù)合成實(shí)施例11的步驟(2)-(4)，得到6-(吡啶-3-基)己酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.31-1.43(2H，m)，1.59-1.72(4H，m)，2.31(2H，t，J＝7.6Hz)，2.62(2H，t，J＝7.3Hz)，3.66(3H，s)，7.19-7.23(1H，app-dd，J＝5.0，7.9Hz)，7.47-7.51(1H，app-dt，J＝1.7，7.9 Hz)，8.42-8.44(2H，m).
合成實(shí)施例136-(吡啶-4-基)己酸甲酯使用溴化(4-羧基丁基)三苯基膦鎓和異煙堿醛(isonicotinaldehyde)，重復(fù)合成實(shí)施例11的步驟(2)-(4)，得到6-(4-吡啶基)己酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.31-1.42(2H，m)，1.60-1.72(4H，m)，2.31(2H，t，J＝7.26Hz)，2.61(2H，t，J＝7.59Hz)，3.66(3H，s)，7.09-7.11(2H，app-d，J＝5.94Hz)，8.47-8.49(2H，app-dd，J＝6.27Hz).
合成實(shí)施例147-(吡啶-3-基)庚酸甲酯使用6-溴代己酸，重復(fù)合成實(shí)施例11的方法，得到7-(吡啶-3-基)庚酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.28-1.42(4H，m)，1.56-1.68(4H，m)，2.30(2H，t，J＝7.3Hz)，2.61(2H，t，J＝7.3Hz)，3.67(3H，s)，7.19-7.24(1H，m)，7.48-7.52(1H，app-dt，J＝2.3，7.6Hz)，8.41-8.43(2H，m).
合成實(shí)施例157-(吡啶-4-基)庚酸甲酯使用合成實(shí)施例14中得到的作為中間體的溴化(5-羧基戊基)三苯基膦鎓和異煙堿醛，重復(fù)合成實(shí)施例11的步驟(2)-(4)，得到7-(吡啶-4-基)庚酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.32-1.38(4H，m)，1.50-1.70(4H，m)，2.30(2H，t，J＝7.6Hz)，2.63(2H，t，J＝7.6Hz)，3.66(3H，s)，7.09-7.11(2H，app-d，J＝5.9Hz)，8.47-8.49(2H，app-d，J＝6.3Hz).
合成實(shí)施例169-(吡啶-4-基)壬酸甲酯使用8-溴代辛酸，重復(fù)合成實(shí)施例11的方法，得到9-(吡啶-4-基)壬酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.30(8H，m)，1.57-1.67(4H，m)，2.30(2H，t，J＝7.6Hz)，2.59(2H，t，J＝7.6Hz)，3.67(3H，s)，7.09-7.11(2H，app-d，J＝5.9Hz)，8.47-8.49(2H，app-d，J＝5.9Hz).
合成實(shí)施例174-(2-噻吩基)丁酸乙酯在室溫下攪拌4-(2-噻吩基)丁酸(2.50g，14.7mmol)和鹽酸-甲醇(50ml)的混合物過夜。蒸去溶劑，把殘留物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌，通過無水硫酸鎂干燥，蒸餾。使用硅膠柱色譜純化所得的殘留物，得到4-(2-噻吩基)丁酸乙酯(2.41g，89％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.02(2H，tt，J＝7.3Hz，7.3Hz)，2.38(2H，t，J＝7.3Hz)，2.88(2H，t，J＝7.3Hz)，3.67(3H，s)，6.78-6.81(1H，m)，6.90-6.93(1H，app-dd，J＝3.6Hz，5.3Hz)，7.11-7.14(1H，m).
合成實(shí)施例185-(2-呋喃基)戊酸乙酯在干冰-甲醇浴冷卻下，向LDA(2M溶液)(11.5ml，22.9mmol)和THF(60ml)的混合物中滴加4-膦酰基巴豆酸三乙基酯(5.73g，22.9mmol)。15分鐘后，向混合物中滴加糠醛(2.00g，20.8mmol)，在冰浴中攪拌1小時(shí)，再在室溫下攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋所得的混合物，依次用稀鹽酸(1N，兩次)、飽和的氯化鈉水溶液、飽和的碳酸水溶液(兩次)和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，通過無水硫酸鎂干燥，蒸餾。
向所得的殘留物中加入乙醇(60ml)和鈀/活性炭(150mg)，在氫氣氣氛下攪拌混合物，過濾，蒸餾。使用硅膠柱色譜純化所得的殘留物，得到5-(2-呋喃基)戊酸乙酯(1.82g，45％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.3Hz)，1.60-1.75(4H，m)，2.78-2.37(2H，m)，2.61-2.69(2H，m)，4.13(2H，q，J＝7.3Hz)，5.98-6.00(1H，m)，6.26-6.28(1H，app-dd，J＝1.6Hz，3.0Hz)，7.29-7.30(1H，m).
合成實(shí)施例195-(3-呋喃基)戊酸乙酯使用3-糠醛重復(fù)合成實(shí)施例18的方法，得到5-(3-呋喃基)戊酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.3Hz)，1.53-1.73(4H，m)，2.32(2H，t，J＝7.3Hz)，2.44(2H，t，J＝7.3Hz)，4.13(2H，q，J＝7.3Hz)，6.25-6.26(1H，app-t，J＝1.0Hz)，7.20-7.22(1H，m)，7.34-7.35(1H，app-t，J＝1.7Hz).
合成實(shí)施例202-(3-甲磺?；交被?煙堿醛(1)使用2-氯煙酸和3-甲硫基苯胺重復(fù)合成實(shí)施例1的步驟(1)和(2)，得到2-(3-甲硫基苯基氨基)煙酸氰基甲基酯(1.88g，6.28mmol)。把產(chǎn)物溶于氯仿(65ml)中，在冰浴冷卻下滴加間氯過氧苯甲酸(純度70％，3.10g，2.0當(dāng)量)的氯仿(50ml)溶液。攪拌混合物1小時(shí)，用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌。讓有機(jī)層通過無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到2-(3-甲磺?；交被?煙酸氰基甲基酯(2.08g，定量的)。
1H NMR(CDCl3)δ3.10(3H，s)，5.00(2H，s)，6.85-6.89(1H，app-dd，J＝4.6Hz，7.9Hz)，7.51-7.56(1H，app-t，J＝7.9Hz)，7.61-7.65(1H，app-dt，J＝1.3Hz，7.9Hz)，7.94-7.98(1H，app-ddd，J＝1.0Hz，2.3Hz，7.9Hz)，8.27-8.31(1H，app-dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)，8.43-8.45(1H，app-t，J＝2.0Hz)，8.48-8.51(1H，app-dd，J＝2.0Hz，4.6Hz)，10.12(1H，brs).
(2)使用2-(3-甲磺酰基苯基氨基)煙酸氰基甲基酯重復(fù)合成實(shí)施例1的步驟(3)、(4)和(5)，得到2-(3-甲磺?；交被?-煙堿醛。
1H NMR(CDCl3)δ3.10(3H，s)，6.94-6.99(1H，app-dd，J＝4.9Hz，7.6Hz)，7.51-7.57(1H，app-t，J＝7.9Hz)，7.62-7.66(1H，app-dt，J＝1.3Hz，7.9Hz)，7.93-7.97(1H，app-dd，J＝2.0Hz，7.6Hz)，7.98-8.02(1H，app-ddd，J＝1.0Hz，2.0Hz，7.9Hz)，8.47-8.49(1H，app-dd，J＝2.0Hz，4.6Hz)，8.53-8.55(1H，app-t，J＝2.0Hz)，9.92(1H，s)，10.68(1H，brs).
合成實(shí)施例215-(2-吡啶基)戊酸乙酯使用吡啶甲醛代替煙堿醛，重復(fù)合成實(shí)施例9的方法，得到5-(2-吡啶基)戊酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.3Hz)，1.63-1.84(2H，m)，2.34(2H，t，J＝7.5Hz)，2.81(2H，t，J＝7.5Hz)，4.12(2H，q，J＝7.3Hz)，7.07-7.16(2H，m)，7.56-7.62(1H，app-dt，J＝2.0Hz，7.6Hz)，8.51-8.53(1H，m).
合成實(shí)施例224-(2-苯并噻唑基)丁酸甲酯在室溫下，把按照J(rèn)P，A，8-208631(1996)的實(shí)施例11的方法制備的4-(2-苯并噻唑基)丁酸(3.75g，16.1mmol)在鹽酸-甲醇(80ml)中的溶液攪拌過夜，蒸餾。把殘留物溶于氯仿中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌。讓有機(jī)層通過無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，通過閃式柱色譜純化，得到4-(2-苯并噻唑基)丁酸甲酯(2.75g，73％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.23(2H，tt，J＝7.3Hz，7.6Hz)，3.49(2H，t，J＝7.6Hz)，3.18(2H，t，J＝7.3Hz)，3.68(3H，s)，7.33-7.39(1H，app-t，J＝7.3Hz)，7.43-7.49(1H，app-t，J＝7.3Hz)，7.83-7.86(1H，app-d，J＝7.9Hz)，7.96-7.99(1H，app-d，J＝7.9Hz).
合成實(shí)施例235-(2-苯并噻唑基)戊酸甲酯在室溫下，把按照J(rèn)P，A，8-208631(1996)的實(shí)施例12的方法制備的5-(2-苯并噻唑基)戊酸(1.54g，6.5mmol)在鹽酸-甲醇(40ml)中的溶液攪拌過夜，蒸餾。把殘留物溶于氯仿中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌。讓有機(jī)層通過無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，通過閃式柱色譜純化，得到5-(2-苯并噻唑基)戊酸甲酯(1.08g，67％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.73-1.84(2H，m)，1.88-2.00(2H，m)，3.39(2H，t，J＝7.3Hz)，3.14(2H，t，J＝6.9Hz)，3.67(3H，s)，7.32-7.38(1H，app-t，7.9Hz)，7.43-7.48(1H，app-t，7.9Hz)，7.83-7.86(1H，app-d，J＝7.9Hz)，7.95-8.98(1H，app-d，J＝8.2Hz).
合成實(shí)施例245-(2-噻唑基)戊酸乙酯使用噻唑-2-醛代替煙堿醛重復(fù)合成實(shí)施例9的方法或其部分改進(jìn)的方法，得到5-(2-噻唑基)戊酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.3Hz)，1.68-1.92(4H，m)，2.35(2H，t，J＝7.6Hz)，3.06(2H，t，J＝7.9Hz)，4.13(3H，q，J＝7.3Hz)，7.19-7.20(1H，app-d，J＝3.3Hz)，7.67-7.68(1H，app-d，J＝3.3Hz).
實(shí)施例11-(3-硝基苯基)-3-(吡啶-2-基甲基)-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮把在合成實(shí)施例4)中制備的3-(吡啶-2-基)丙酸乙酯(0.717g，2.0當(dāng)量)溶于干燥的THF中。在氮?dú)鈿夥蘸蛿嚢柘?，?78℃或以下的甲醇-干冰浴中，向溶液中加入LDA(2ml 2M溶液，2.0當(dāng)量)，攪拌混合物1小時(shí)。然后向反應(yīng)混合物中滴加按照J(rèn)P，A，62-228076(1987)的實(shí)施例3的方法制備的2-(3-硝基苯基氨基)煙堿醛(486mg，1.0當(dāng)量)的THF溶液，在-78℃下攪拌所得的混合物2小時(shí)，然后繼續(xù)攪拌24小時(shí)，直到混合物的溫度達(dá)到室溫。向反應(yīng)混合物中加入水，用二氯甲烷萃取。干燥有機(jī)層，蒸餾，向殘留物中加入乙酸乙酯，生成結(jié)晶。使所得的粗結(jié)晶在DMF中重結(jié)晶，得到1-(3-硝基苯基)-3-(吡啶-2-基甲基)-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮，熔點(diǎn)229-231℃/DMF(產(chǎn)率67％)。
1H NMR(CDCl3)δ4.17(2H，s)，7.15-7.21(2H，m)，7.41-7.45(1H，app-d，J＝7.92Hz)，7.61-7.77(4H，m)，7.89-7.93(1H，app-dd，J＝1.98Hz，7.59Hz)，8.17-8.19(1H，app-t，J＝1.98Hz)，8.32-8.37(2H，m)，8.55-8.58(1H，m).
實(shí)施例21-(3-硝基苯基)-3-(吡啶-3-基甲基)-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮使用2-(3-硝基苯基氨基)煙堿醛(1.0當(dāng)量)、3-(吡啶-3-基)丙酸乙酯(1.2當(dāng)量，在合成實(shí)施例5中制備)和LDA(1.5當(dāng)量)，重復(fù)實(shí)施例1的方法，得到1-(3-硝基苯基)-3-(吡啶-3-基甲基)-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮，熔點(diǎn)226-227℃/DMF。
1H NMR(CDCl3)δ4.10(2H，s)，7.18-7.22(1H，app-dd，J＝4.62Hz，7.59Hz)，7.27-7.31(1H，m)，7.50(1H，s)，7.62-7.78(3H，m)，7.86-7.89(1H，app-dd，J＝1.65，7.59Hz)，8.19-8.20(1H，app-t，J＝1.98Hz)，8.35-8.39(2H，m)，8.53-8.55(1H，app-dd，J＝1.65Hz，4.62Hz)，8.61-8.62(1H，app-d，J＝1.98Hz).
實(shí)施例31-(3-氰基苯基)-3-(吡啶-4-基甲基)-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮使用2-(3-氰基苯基氨基)煙堿醛(1.0當(dāng)量，按照J(rèn)P，A，62-228076(1987)的實(shí)施例3的方法制備)、3-(吡啶-4-基)丙酸乙酯(1.1當(dāng)量，在合成實(shí)施例6中制備)和LDA(1.5當(dāng)量)，重復(fù)實(shí)施例1的方法，得到1-(3-氰基苯基)-3-(吡啶-4-基甲基)-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮，熔點(diǎn)229-230℃/DMF。
1H NMR(CDCl3)δ3.99(2H，s)，7.18-7.29(2H，m)，7.50(1H，s)，7.51-7.90(5H，m)，8.38-8.41(1H，m)，8.56-8.59(2H，m).
實(shí)施例41-(3-硝基苯基)-3-(吡啶-4-基甲基)-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮使用2-(3-硝基苯基氨基)煙堿醛(1.0當(dāng)量)、3-(吡啶-4-基)丙酸乙酯(1.1當(dāng)量)和LDA(1.5當(dāng)量)，重復(fù)實(shí)施例1的方法，得到-種產(chǎn)物，該產(chǎn)物在乙酸乙酯-甲醇中重結(jié)晶，得到淡棕色粉末的1-(3-硝基苯基)-3-(吡啶-4-基甲基)-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮，熔點(diǎn)230℃/乙酸乙酯-甲醇(分解)。
1H NMR(CDCl3)δ4.00(2H，s)，7.19-7.29(3H，m)，7.52(1H，s)，7.63-7.91(4H，m)，8.19-8.59(4H，m).
實(shí)施例51-(3-硝基苯基)-3-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮使用2-(3-硝基苯基氨基)煙堿醛(1.0當(dāng)量)、4-(吡啶-3-基)丁酸甲酯(1.3當(dāng)量，在合成實(shí)施例7中制備)和LDA(1.3當(dāng)量)，重復(fù)實(shí)施例1的方法，得到1-(3-硝基苯基)-3-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮，熔點(diǎn)221-223℃/DMF。讓產(chǎn)物通過硅膠柱色譜和重結(jié)晶進(jìn)行純化。
1H NMR(CDCl3)δ2.96-3.08(4H，m)，7.18-7.22(1H，app-dd，J＝4.9Hz，5.6Hz)，7.22-7.27(1H，app-dd，J＝4.6Hz，7.6Hz)，7.55(1H，s)，7.56-7.61(1H，app-dt，J＝2.3Hz，7.6Hz)，7.64-7.68(1H，m)，7.74-7.80(1H，app-t，J＝7.9Hz)，7.86-7.89(1H，app-dd，J＝1.6Hz，7.6Hz)，8.20-8.21(1H，app-t，J＝2.3Hz)，8.36-8.40(2H，m)，8.46-8.50(2H，m).
實(shí)施例61-(3-硝基苯基)-3-[2-(吡啶-4-基)乙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮使用2-(3-硝基苯基氨基)煙堿醛(1.0當(dāng)量)、4-(吡啶-4-基)丁酸甲酯(1.1當(dāng)量，在合成實(shí)施例8中制備)和LDA(1.5當(dāng)量)，重復(fù)實(shí)施例1的方法，得到1-(3-硝基苯基)-3-[2-(吡啶-4-基)乙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮，熔點(diǎn)213-214℃/DMF-EtOH。
1H NMR(CDCl3)δ3.01(4H，s)，7.17-7.23(3H，m)，7.55(1H，s)，7.65-7.89(3H，m)，8.21-8.22(1H，m)，8.36-8.39(2H，m)，8.51(2H，d，J＝5.3Hz).
實(shí)施例71-(3-硝基苯基)-3-[3-(吡啶-3-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮使用2-(3-硝基苯基氨基)煙堿醛(1.0當(dāng)量)、5-(吡啶-3-基)戊酸乙酯(1.1當(dāng)量，在合成實(shí)施例9中制備)和LDA(1.5當(dāng)量)，重復(fù)實(shí)施例1的方法，得到1-(3-硝基苯基)-3-[3-(吡啶-3-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮，熔點(diǎn)172-173℃/DMF-EtOH。
1H NMR(CDCl3)δ2.02-2.11(2H，m)，2.71-2.79(4H，m)，7.18-7.24(2H，m)，7.54-7.92(5H，m)，8.19-8.20(1H，m)，8.34-8.49(4H，m).
實(shí)施例81-(3-硝基苯基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮使用2-(3-硝基苯基氨基)煙堿醛(1.0當(dāng)量)、5-(吡啶-4-基)戊酸乙酯(1.5當(dāng)量，在合成實(shí)施例10中制備)和LDA(1.5當(dāng)量)，重復(fù)實(shí)施例1的方法，得到1-(3-硝基苯基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮，熔點(diǎn)209-210℃/DMF-EtOH。
1H NMR(CDCl3)δ2.00-2.12(2H，m)，2.70-2.79(4H，m)，7.15-7.23(3H，m)，7.61-7.67(2H，m)，7.75(1H，t，J＝7.9Hz)，7.89-7.93(1H，m)，8.19-8.20(2H，m)，8.34-8.38(2H，m)，8.50(2H，d，J＝5.9Hz).
實(shí)施例91-(3-氯苯基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮使用2-(3-氯苯基氨基)煙堿醛(1.0當(dāng)量，按照J(rèn)P，A，62-228076(1987)的實(shí)施例3的方法制備)、5-(吡啶-4-基)戊酸乙酯(1.5當(dāng)量)和LDA(1.5當(dāng)量)，重復(fù)實(shí)施例1的方法，得到1-(3-氯苯基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮，熔點(diǎn)148-149℃/AcOEt。
1H NMR(CDCl3)δ2.05(2H，quart，J＝7.7Hz)，2.73(4H，q，J＝7.4Hz)，7.14-7.20(4H，m)，7.28-7.30(1H，m)，7.44-7.51(2H，m)，7.60(1H，s)，7.86(1H，app-dd，J＝2.0，8.0Hz)，8.41(1H，q，J＝2.0Hz)，8.49(2H，app-dd，J＝1.6，4.3Hz).
實(shí)施例101-(3-甲硫基苯基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮使用2-(3-甲硫基苯基氨基)煙堿醛(1.0當(dāng)量，按照J(rèn)P，A，62-228076(1987)的實(shí)施例3的方法制備)、5-(吡啶-4-基)戊酸乙酯(2.0當(dāng)量)和LDA(2.0當(dāng)量)，重復(fù)實(shí)施例1的方法，得到1-(3-甲硫基苯基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮，熔點(diǎn)137-138℃/DMF。讓產(chǎn)物通過硅膠柱色譜和重結(jié)晶進(jìn)行純化。
1H NMR(CDCl3)δ2.00-2.11(2H，m)，2.49(3H，s)，2.70-2.77(4H，m)，7.02-7.06(1H，m)，7.11-7.17(4H，m)，7.34-7.38(1H，app-dt，J＝1.3Hz，8.6Hz)，7.45-7.51(1H，app-t，J＝7.9Hz)，7.56(1H，s)，7.84-7.87(1H，app-dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)8.41-8.43(1H，app-dd，J＝1.7Hz，4.6Hz)，8.48-8.50(2H，app-d，J＝5.9Hz).
實(shí)施例117-甲基-1-(3-硝基苯基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮使用6-甲基-2-(3-硝基苯基氨基)煙堿醛(1.0當(dāng)量，在合成實(shí)施例1中制備)、5-(吡啶-4-基)戊酸乙酯(1.5當(dāng)量)和LDA(1.5當(dāng)量)，重復(fù)實(shí)施例1的方法，得到7-甲基-1-(3-硝基苯基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮，熔點(diǎn)165-166℃/AcOEt。讓產(chǎn)物通過硅膠柱色譜和重結(jié)晶進(jìn)行純化。
1H NMR(CDCl3)δ1.99-2.10(2H，m)，2.39(3H，s)，2.68-2.77(4H，m)，7.03-7.06(1H，app-d，J＝7.9Hz)，7.17-7.16(2H，app-d，J＝5.9Hz)，7.56(1H，s)，7.61-7.77(3H，m)，8.17-8.19(1H，app-t，J＝1.7Hz)，8.32-8.36(1H，m)，8.48-8.50(2H，app-d，J＝5.9Hz).
實(shí)施例127-甲基-1-(3-甲硫基苯基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮使用6-甲基-2-(3-甲硫基苯基氨基)煙堿醛(1.0當(dāng)量，在合成實(shí)施例2中制備)、5-(吡啶-4-基)戊酸乙酯(1.5當(dāng)量)和LDA(1.5當(dāng)量)，重復(fù)實(shí)施例1的方法，得到7-甲基-1-(3-甲硫基苯基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮，熔點(diǎn)158-159℃/AcOEt。讓產(chǎn)物通過硅膠柱色譜和重結(jié)晶進(jìn)行純化。
1H NMR(CDCl3)δ1.98-2.10(2H，m)，2.41(3H，s)，2.49(3H，s)，2.67-2.76(4H，m)，6.99-7.04(2H，m)，7.11-7.16(3H，m)，7.32-7.36(1H，m)，7.42-7.48(1H，m)，7.52(1H，s)，7.70-7.73(1H，app-d，J＝7.9Hz)，8.48-8.50(2H，app-d，J＝6.0Hz).
實(shí)施例131-(3-硝基裝基)-3-[4-(吡啶-2-基)丁基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮使用2-(3-硝基苯基氨基)煙堿醛(1.0當(dāng)量)、6-(吡啶-2-基)己酸乙酯(2.0當(dāng)量，在合成實(shí)施例11中制備)和LDA(2.0當(dāng)量)，重復(fù)實(shí)施例1的方法，得到1-(3-硝基苯基)-3-[4-(吡啶-2-基)丁基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮，熔點(diǎn)163-165℃/DMF。讓產(chǎn)物通過硅膠柱色譜和重結(jié)晶進(jìn)行純化。
1H NMR(CDCl3)δ1.72-1.94(4H，m)，2.73(2H，t，J＝7.6Hz)，2.86(2H，t，J＝6.9Hz)，7.08-7.21(3H，m)，7.60(1H，s)，7.56-7.67(2H，m)，7.71-7.77(1H，app-t，J＝9.3Hz)，7.87-7.91(1H，app-dd，J＝1.3Hz，7.6Hz)，8.18-8.20(1H，m)，8.33-8.37(2H，m)，8.51-8.53(1H，app-d，J＝4.6Hz).
實(shí)施例141-(3-硝基苯基)-3-[4-(吡啶-3-基)丁基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮使用2-(3-硝基苯基氨基)煙堿醛(1.0當(dāng)量)、6-(吡啶-3-基)己酸甲酯(2.0當(dāng)量，在合成實(shí)施例12中制備)和LDA(2.0當(dāng)量)，重復(fù)實(shí)施例1的方法，得到1-(3-硝基苯基)-3-[4-(吡啶-3-基)丁基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮，熔點(diǎn)184.4-185.2℃/DMF。讓產(chǎn)物通過硅膠柱色譜和重結(jié)晶進(jìn)行純化。
1H NMR(CDCl3)δ1.67-1.83(4H，m)，2.67-2.74(4H，m)，7.17-7.23(2H，m)，7.49-7.53(1H，app-dt，J＝1.7Hz，7.9Hz)，7.58(1H，s)，7.63-7.67(1H，app-dt，J＝1.7Hz，7.9Hz)，7.72-7.78(1H，app-t，J＝7.9Hz)，7.88-7.91(1H，app-dd，J＝1.7Hz，7.6 Hz)，8.19-8.21(1H，app-t，J＝2.0Hz)，8.34-8.38(2H，m)，8.43-8.47(2H，m).
實(shí)施例151-(3-硝基苯基)-3-[4-(吡啶-4-基)丁基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮使用2-(3-硝基苯基氨基)煙堿醛(1.0當(dāng)量)、6-(吡啶-4-基)己酸甲酯(2.0當(dāng)量，在合成實(shí)施例13中制備)和LDA(2.0當(dāng)量)，重復(fù)實(shí)施例1的方法，得到1-(3-硝基苯基)-3-[4-(吡啶-4-基)丁基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮，熔點(diǎn)168.8-169.6℃/DMF。讓產(chǎn)物通過硅膠柱色譜和重結(jié)晶進(jìn)行純化。
1H NMR(CDCl3)δ1.74-1.77(4H，m)，2.66-2.74(4H，m)，7.11-7.13(2H，app-d，J＝5.6Hz)，7.17-7.22(1H，app-dd，J＝5.0Hz，7.9Hz)，7.57(1H，s)，7.63-7.67(1H，m)，7.72-7.78(1H，app-t，J＝7.9Hz)，7.88-7.91(1H，app-dd，J＝1.7Hz，7.6Hz)，8.19-8.20(1H，app-t，J＝1.7Hz)，8.34-8.38(2H，m)，8.48-8.50(2H，m).
實(shí)施例161-(3-硝基苯基)-3-[5-(吡啶-3-基)戊基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮使用2-(3-硝基苯基氨基)煙堿醛(1.0當(dāng)量)、7-(吡啶-3-基)庚酸甲酯(2.0當(dāng)量，在合成實(shí)施例14中制備)和LDA(2.0當(dāng)量)，重復(fù)實(shí)施例1的方法，得到1-(3-硝基苯基)-3-[5-(3-吡啶基)戊基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮，熔點(diǎn)155℃/DMF。讓產(chǎn)物通過硅膠柱色譜和重結(jié)晶進(jìn)行純化。
1H NMR(CDCl3)δ1.41-1.53(2H，m)，1.65-1.79(4H，m)，2.61-2.70(4H，m)，7.17-7.22(2H，app-dd，J＝4.6Hz，7.6Hz)，7.47-7.51(1H，app-dt，J＝1.7Hz，7.6Hz)，7.59(1H，s)，7.63-7.67(1H，m)，7.71-7.77(1H，app-t，J＝7.9Hz)，7.89-7.92(1H，app-dd，J＝1.7Hz，7.6Hz)，8.19-8.20(1H，app-t，J＝2.0Hz)，8.34-8.45(4H，m).
實(shí)施例171-(3-硝基苯基)-3-[5-(吡啶-4-基)戊基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮使用2-(3-硝基苯基氨基)煙堿醛(1.0當(dāng)量)、7-(吡啶-4-基)庚酸甲酯(2.0當(dāng)量，在合成實(shí)施例15中制備)和LDA(2.0當(dāng)量)，重復(fù)實(shí)施例1的方法，得到1-(3-硝基苯基)-3-[5-(吡啶-4-基)戊基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮，熔點(diǎn)188.8-189.6℃/DMF。讓產(chǎn)物通過硅膠柱色譜和重結(jié)晶進(jìn)行純化。
1H NMR(CDCl3)δ1.44-1.52(2H，m)，1.60-1.75(4H，m)，2.60-2.70(4H，m)，7.10-7.12(2H，app-d，J＝5.9Hz)，7.18-7.22(1H，app-dd，J＝4.6Hz，7.6Hz)，7.58(1H，s)，7.63-7.67(1H，m)，7.72-7.78(1H，app-t，J＝8.3Hz)，7.88-7.92(1H，app-dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)，8.19-8.20(1H，app-t，J＝2.3Hz)，8.34-8.38(2H，m)，8.47-8.49(2H，app-d，J＝5.6Hz).
實(shí)施例181-(3-硝基苯基)-3-[7-(吡啶-4-基)庚基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮使用2-(3-硝基苯基氨基)煙堿醛(1.0當(dāng)量)、9-(吡啶-4-基)壬酸甲酯(1.5當(dāng)量，在合成實(shí)施例16中制備)和LDA(1.5當(dāng)量)，重復(fù)實(shí)施例1的方法，得到1-(3-硝基苯基)-3-[7-(吡啶-4-基)庚基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮，熔點(diǎn)189-192℃/DMF。讓產(chǎn)物通過硅膠柱色譜和重結(jié)晶進(jìn)行純化。
1H NMR(CDCl3)δ1.33-1.73(10H，m)，2.57-2.69(4H，m)，7.09-7.11(2H，app-d，J＝5.9Hz)，7.17-7.22(1H，app-dd，J＝4.9Hz，7.6Hz)，7.59(1H，s)，7.63-7.67(1H，m)，7.71-7.77(1H，app-t，J＝7.9Hz)，7.89-7.92(1H，app-dd，J＝1.6Hz，7.6Hz)，8.19-8.21(1H，app-t，J＝2.0Hz)，8.34-8.38(2H，m)，8.46-8.48(2H，app-dd，J＝1.3Hz，4.3Hz).
實(shí)施例191-(3-硝基苯基)-3-[2-(2-噻吩基)乙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮使用2-(3-硝基苯基氨基)煙堿醛(1.0當(dāng)量)、4-(2-噻吩基)丁酸乙酯(1.5當(dāng)量，在合成實(shí)施例17中制備)和LDA(1.5當(dāng)量)，重復(fù)實(shí)施例1的方法，得到1-(3-硝基苯基)-3-[2-(2-噻吩基)乙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮，熔點(diǎn)175-176℃/DMF。讓產(chǎn)物通過硅膠柱色譜和重結(jié)晶進(jìn)行純化。
1H NMR(CDCl3)δ3.05(2H，t，J＝7.6Hz)，3.26(2H，t，J＝7.6Hz)，6.82-6.84(1H，m)，6.90-6.93(1H，app-dd，J＝3.3Hz，4.9Hz)，7.12-7.14(1H，app-dd，J＝1.3Hz，5.3Hz)，7.17-7.21(1H，app-dd，J＝4.9Hz，7.6Hz)，7.56(1H，s)，7.64-7.68(1H，m)，7.73-7.79(1H，app-t，J＝7.9Hz)，7.85-7.89(1H，app-dd，J＝1.7Hz，7.6Hz)，8.20-8.22(1H，app-t，J＝1.7Hz)，8.35-8.39(2H，m).
實(shí)施例201-(3-硝基苯基)-3-[3-(2-呋喃基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮使用2-(3-硝基苯基氨基)煙堿醛(1.0當(dāng)量)、5-(2-呋喃基)戊酸乙酯(1.5當(dāng)量，在合成實(shí)施例18中制備)和LDA(1.5當(dāng)量)，重復(fù)實(shí)施例1的方法，得到1-(3-硝基苯基)-3-[3-(2-呋喃基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮，熔點(diǎn)166-167℃/DMF。讓產(chǎn)物通過硅膠柱色譜和重結(jié)晶進(jìn)行純化。
1H NMR(CDCl3)δ2.01-2.12(2H，m)，2.71-2.79(4H，m)，6.04-6.06(1H，app-dd，J＝0.7Hz，3.3Hz)，6.28-6.29(1H，app-dd，J＝1.7Hz，3.3Hz)，7.17-7.22(1H，app-dd，J＝4.6Hz，7.6Hz)，7.30-7.31(1H，app-dd，J＝0.7Hz，1.7Hz)，7.62(1H，s)，7.63-7.67(1H，m)，7.72-7.78(1H，app-t，J＝7.9Hz)，7.89-7.92(1H，app-dd，J＝1.6Hz，7.6Hz)，8.19-8.21(1H，app-t，J＝2.0Hz)，8.34-8.38(2H，m).
實(shí)施例211-(3-硝基苯基)-3-[3-(3-呋喃基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮使用2-(3-硝基苯基氨基)煙堿醛(1.0當(dāng)量)、5-(3-呋喃基)戊酸乙酯(1.5當(dāng)量，在合成實(shí)施例19中制備)和LDA(1.5當(dāng)量)，重復(fù)實(shí)施例1的方法，得到1-(3-硝基苯基)-3-[3-(3-呋喃基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮，熔點(diǎn)185-186℃/DMF。讓產(chǎn)物通過硅膠柱色譜和重結(jié)晶進(jìn)行純化。
1H NMR(CDCl3)δ1.91-2.03(2H，m)，2.56(2H，t，J＝7.6Hz)，2.73(2H，t，J＝7.6Hz)，6.31-6.32(1H，m)，7.18-7.22(1H，m)，7.25-7.27(1H，m)，7.35-7.36(1H，app-t，J＝1.7Hz)，7.61(1H，s)，7.63-7.68(1H，m)，7.12-7.78(1H，app-t，J＝7.9Hz)，7.89-7.92(1H，app-dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)，8.19-8.21(1H，m)，8.34-8.38(2H，m).
實(shí)施例221-(3-硝基苯基)-3-[4-(苯并噻唑-2-基)丁基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮使用2-(3-硝基苯基氨基)煙堿醛(1.0當(dāng)量)、6-(苯并噻唑-2-基)己酸乙酯(1.5當(dāng)量，按照J(rèn)P，A，8-208631(1996)中的實(shí)施例13的方法制備)和LDA(1.5當(dāng)量)，重復(fù)實(shí)施例1的方法，得到1-(3-硝基苯基)-3-[4-(苯并噻唑-2-基)丁基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮，熔點(diǎn)＝167.5-169.5℃/DMF。讓產(chǎn)物通過硅膠柱色譜和重結(jié)晶進(jìn)行純化。
1H NMR(CDCl3)δ1.80-1.91(2H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.76(2H，J＝7.9Hz)，3.20(2H，J＝7.6Hz)，7.16-7.21(1H，app-dd，J＝4.6Hz，7.6Hz)，7.32-7.39(1H，m)，7.43-7.49(1H，m)，7.61(1H，s)，7.62-7.66(1H，m)，7.70-7.71(1H，app-t，J＝7.9Hz)，7.83-7.90(2H，m)，7.95-7.99(1H，m)，8.19-8.21(1H，app-t，J＝2.0Hz)，8.34-8.38(2H，m).
實(shí)施例231-(吡啶-3-基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮使用2-(吡啶-3-基氨基)煙堿醛(1.0當(dāng)量，在合成實(shí)施例3中制備)、5-(吡啶-4-基)戊酸乙酯(1.5當(dāng)量，在合成實(shí)施例10中制備)和LDA(1.5當(dāng)量)，重復(fù)實(shí)施例1的方法，得到1-(吡啶-3-基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮，熔點(diǎn)178-180℃/DMF-EtOH。
1H NMR(CDCl3)δ2.00-2.11(2H，m)，2.70-2.78(4H，m)，7.15-7.21(3H，m)，7.49-7.54(1H，m)，7.59(1H，s)，7.65-7.69(1H，m)，7.86-7.90(1H，app-dd，J＝1.7Hz，7.7Hz)，8.36-8.39(1H，app-dd，J＝1.7Hz，4.7Hz)，8.49-8.51(2H，app-d，J＝5.8Hz)，8.54-8.55(1H，m)，8.70-8.72(1H，app-dd，J＝1.7Hz，4.9Hz).
實(shí)施例241-(3-硝基苯基)-3-[3-(1-氧代吡啶-4-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮在冰冷卻下，向1-(3-硝基苯基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮(200mg，0.52mmol，在實(shí)施例8中制得)的氯仿(20ml)溶液中滴加間氯代過氧苯甲酸(純度70％，127.5mg，1.0當(dāng)量)的氯仿(4ml)溶液，再滴加三次間氯代過氧苯甲酸(純度70％，25.5mg，0.2當(dāng)量)的氯仿(1ml)溶液，同時(shí)通過TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。按照常規(guī)技術(shù)處理有機(jī)層，蒸發(fā)，通過硅膠柱色譜純化，然后在DMF中重結(jié)晶，得到1-(3-硝基苯基)-3-[3-(1-氧代吡啶-4-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮(134.1mg)，熔點(diǎn)247-249℃/DMF(產(chǎn)率64％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.98-2.09(2H，m)，2.70-2.78(4H，m)，7.14-7.16(2H，app-d，J＝6.9Hz)，7.19-7.24(1H，app-dd，J＝4.6Hz，7.6Hz)，7.63(1H，s)，7.63-7.67(1H，m)，7.73-7.79(1H，app-t，J＝7.9Hz)，7.90-7.93(1H，app-dd，J＝1.7Hz，7.6Hz)，8.12-8.15(2H，app-d，J＝6.9Hz)，8.19-8.20(1H，app-t，J＝2.0Hz)，8.35-8.39(2H，m).
實(shí)施例251-(3-氰基苯基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮使用2-(3-氰基苯基氨基)煙堿醛(1.0當(dāng)量)、5-(4-吡啶基)戊酸乙酯(1.2當(dāng)量，在合成實(shí)施例10中制備)和LDA(1.2當(dāng)量)，重復(fù)實(shí)施例1的方法，得到1-(3-氰基苯基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮，熔點(diǎn)202-203.5℃/DMF。
1H NMR(CDCl3)δ2.02-2.13(2H，m)，2.70-2.76(2H，t，J＝7.9Hz)，2.78-2.86(2H，t，J＝7.9Hz)，7.18-7.23(1H，app-dd，J＝7.9Hz，4.9Hz)，7.31-7.32(2H，app-d，J＝5.9Hz)，7.52-7.71(6H，m)，8.37-8.40(1H，app-dd，J＝1.7Hz，4.9Hz)，8.52-8.55(2H，app-d，J＝5.9Hz).
實(shí)施例261-(3-甲磺酰基苯基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙基]-1.8-二氮雜萘-2(1H)-酮使用2-(3-甲磺?；交被?煙堿醛(1.0當(dāng)量，在合成實(shí)施例20中制備)、5-(4-吡啶基)戊酸乙酯(1.5當(dāng)量，在合成實(shí)施例10中制備)和LDA(1.5當(dāng)量)，重復(fù)實(shí)施例1的方法，得到1-(3-甲磺?；交?-3-[3-(吡啶-4-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮，熔點(diǎn)127-131℃/AcOEt。讓產(chǎn)物通過閃式柱色譜和重結(jié)晶進(jìn)行純化。
1H NMR(CDCl3)δ2.00-2.11(2H，m)，2.70-2.78(4H，m)，3.12(3H，s)，7.15-7.17(2H，app-d，J＝5.6Hz)，7.17-7.21(1H，app-dd，J＝4.6Hz，7.6Hz)，7.60(1H，s)，7.59-7.63(1H，m)，7.75-7.81(1H，app-t，J＝7.9Hz)，7.87-7.91(2H，m)，8.63-8.67(1H，m)，8.35-8.37(1H，app-dd，J＝1.7Hz，4.6Hz)，8.49-8.51(2H，app-dd，J＝1.7Hz，4.3Hz).
實(shí)施例271-(3-甲磺?；交?-3-[3-(1-氧代吡啶-4-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮按照與實(shí)施例24中同樣的方式，用間氯代過氧苯甲酸(3.4當(dāng)量)把1-(3-甲磺?；交?-3-[3-(吡啶-4-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮(1.0當(dāng)量，在實(shí)施例26中制備)氧化，生成1-(3-甲磺?；交?-3-[3-(1-氧代吡啶-4-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮，熔點(diǎn)184-187℃/DMF-AcOEt。讓產(chǎn)物通過閃式柱色譜和重結(jié)晶進(jìn)行純化。
1H NMR(CDCl3)δ1.98-2.09(2H，m)，2.70-2.78(4H，m)，3.13(3H，s)，7.14-7.17(2H，app-d，J＝6.6Hz)，7.18-7.23(1H，app-dd，J＝4.9Hz，7.6Hz)，7.60-7.64(1H，m)，7.62(1H，s)，7.76-7.82(1H，app-t，J＝7.9Hz)，7.89-7.92(1H，app-dd，J＝1.7Hz，7.9Hz)，8.04-8.07(1H，m)，8.13-8.15(2H，app-d，J＝6.9Hz)，8.36-8.38(1H，app-dd，J＝1.6Hz，4.6Hz).
實(shí)施例281-(3-硝基苯基)-3-[3-(吡啶-2-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮使用2-(3-硝基苯基氨基)煙堿醛(1.0當(dāng)量)、5-(2-吡啶基)戊酸乙酯(1.5當(dāng)量，在合成實(shí)施例21中制備)和LDA(1.5當(dāng)量)，重復(fù)實(shí)施例1的方法，得到1-(3-硝基苯基)-3-[3-(吡啶-2-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮，熔點(diǎn)201-202℃/DMF。讓產(chǎn)物通過閃式柱色譜和重結(jié)晶進(jìn)行純化。
1H NMR(CDCl3)δ2.11-2.23(2H，m)，2.76(2H，t，J＝7.9Hz)，2.94(2H，t，J＝7.9Hz)，7.09-7.13(1H，m)，7.17-7.22(2H，m)，7.57-7.67(2H，m)，7.66(1H，s)，7.71-7.77(1H，app-t，J＝7.9Hz)，7.88-7.92(1H，app-dd，J＝2.0Hz，7.6Hz)，8.19-8.20(1H，app-t，J＝2.0Hz)，8.34-8.38(2H，m)，8.52-8.54(1H，m).
實(shí)施例291-(3-硝基苯基)-3-[2-(苯并噻唑-2-基)乙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮使用2-(3-硝基苯基氨基)煙堿醛(1.0當(dāng)量)、4-(2-苯并噻唑基)丁酸甲酯(1.5當(dāng)量，在合成實(shí)施例22中制備)和LDA(1.5當(dāng)量)，重復(fù)實(shí)施例1的方法，得到1-(3-硝基苯基)-3-[2-(苯并噻唑-2-基)乙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮，熔點(diǎn)178-179℃/DMF。讓產(chǎn)物通過閃式柱色譜和重結(jié)晶進(jìn)行純化。
1H NMR(CDCl3)δ3.29(2H，t，J＝7.3Hz)，3.57(2H，t，J＝7.3Hz)，7.16-7.21(1H，app-dd，4.6Hz，7.6Hz)，7.33-7.39(1H，m)，7.44-7.50(1H，m)，7.65-7.69(1H，m)，7.71(1H，s)，7.73-7.79(1H，app-t，J＝7.9Hz)，7.83-7.86(1H，m)，7.86-7.90(1H，app-dd，J＝1.7Hz，7.6Hz)，7.97-8.01(1H，m)，8.21-8.22(1H，app-t，J＝2.0Hz)，8.36-8.40(2H，m).
實(shí)施例301-(3-硝基苯基)-3-[3-(苯并噻唑-2-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮使用2-(3-硝基苯基氨基)煙堿醛(1.0當(dāng)量)、5-(2-苯并噻唑基)戊酸甲酯(1.5當(dāng)量，在合成實(shí)施例23中制備)和LDA(1.5當(dāng)量)，重復(fù)實(shí)施例1的方法，得到1-(3-硝基苯基)-3-[3-(苯并噻唑-2-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮，熔點(diǎn)185-186℃/DMF。讓產(chǎn)物通過閃式柱色譜和重結(jié)晶進(jìn)行純化。
1H NMR(CDCl3)δ2.32(2H，tt，7.6Hz，7.6Hz)，2.85(2H，t，J＝7.6Hz)，3.26(2H，t，J＝7.6Hz)，7.17-7.21(1H，app-dd，4.6Hz，7.6Hz)，7.32-7.38(1H，m)，7.42-7.48(1H，m)，7.62-7.66(1H，m)，7.67(1H，s)，7.72-7.78(1H，app-t，J＝7.9Hz)，7.82-7.86(1H，m)，7.87-7.91(1H，app-dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)，7.94-7.97(1H，m)，8.18-8.20(1H，app-t，J＝2.0Hz)，8.34-8.38(2H，m).
實(shí)施例311-(3-硝基苯基)-3-[3-(噻唑-2-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮使用2-(3-硝基苯基氨基)煙堿醛(1.0當(dāng)量)、5-(2-噻唑基)戊酸乙酯(1.5當(dāng)量，在合成實(shí)施例24中制備)和LDA(1.5當(dāng)量)，重復(fù)實(shí)施例1的方法，得到1-(3-硝基苯基)-3-[3-(噻唑-2-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮，熔點(diǎn)198-199℃/DMF。讓產(chǎn)物通過閃式柱色譜和重結(jié)晶進(jìn)行純化。
1H NMR(CDCl3)δ2.45(2H，tt，J＝7.6Hz，7.6Hz)，2.81(2H，t，J＝7.6Hz)，3.18(2H，t，J＝7.6Hz)，7.18-7.23(1H，app-dd，J＝4.6Hz，7.6Hz)，7.22-7.23(1H，app-d，J＝3.3Hz)，7.63-7.68(1H，m)，7.68(1H，s)，7.69-7.70(1H，app-d，J＝3.3Hz)，7.72-7.78(1H，app-t，J＝7.9Hz)，7.90-7.94(1H，app-dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)，8.19-8.21(1H，app-t，J＝2.0Hz)，8.34-8.38(2H，m).
在所附的權(quán)利要求書中所提出的通式(1)所包括的許多種化合物可以采用上述方法、合成路線和實(shí)施例中所述的處理方法或者采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的這些方法的改良方法進(jìn)行制備而不需要進(jìn)行額外的試驗(yàn)。
制劑實(shí)施例制劑實(shí)施例1片劑的配方(每片總重量150mg)如下本發(fā)明的化合物 20mg結(jié)晶纖維素 100mg玉米淀粉28mg硬脂酸鎂2mg通過已知的方法，按照J(rèn)PXIII中所規(guī)定的通用的制藥規(guī)則，把組份制成片劑。
制劑實(shí)施例2膠囊的配方(每個(gè)膠囊的總重量180mg)如下本發(fā)明的化合物 50mg乳糖 100mg玉米淀粉 28mg硬脂酸鎂 2mg通過已知的方法，按照J(rèn)PXIII中所規(guī)定的通用的制藥規(guī)則，把組份制成膠囊。
制劑實(shí)施例3把本發(fā)明的化合物(10mg)溶于3ml生理鹽水中。用0.1N氫氧化鈉水溶液把溶液調(diào)節(jié)到pH7，加入生理鹽水使總體積達(dá)到5ml。把所得的溶液分裝于各個(gè)安陪瓶中，然后進(jìn)行熱滅菌，得到注射液。
制劑實(shí)施例4向本發(fā)明的化合物(1g)、蛋黃卵磷脂(1.2g)、α-生育酚(20mg)和抗壞血酸(33mg)的混合物中加入純凈水，使總體積達(dá)到100ml。把所得的產(chǎn)物用作氣溶膠用的藥物制劑。
制劑實(shí)施例5把本發(fā)明的化合物(10mg)溶于聚乙二醇300(5.0g)、N-甲基-2-吡咯烷酮(1.0g)和多乙氧基醚(1.0g)的混合物中。讓溶液通過一個(gè)0.2μm的過濾器，分配到每個(gè)安陪瓶中，得到注射液。
制劑實(shí)施例6軟膏的配方如下本發(fā)明的化合物 1.0g白色蜂蠟 50g脫水山梨糖醇倍半油酸酯 20g凡士林 30g通過已知的方法，按照J(rèn)PXIII中所規(guī)定的通用的制藥規(guī)則，把組份制成軟膏。
制劑實(shí)施例7貼劑的配方如下本發(fā)明的化合物 1.0g硼酸 10g濃縮甘油 80g把組份混合成均勻的混合物，分散在布中，形成貼劑(膏藥)。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明涉及新的1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮衍生物。本發(fā)明的化合物對(duì)PDE IV具有選擇性的抑制作用，例如，本發(fā)明的化合物能選擇性的抑制主要存在于支氣管平滑肌細(xì)胞和炎癥細(xì)胞中的PDE IV，因而使得這些細(xì)胞中的cAMP水平升高，結(jié)果可以預(yù)期，使得支氣管平滑肌松弛，并且抑制炎癥細(xì)胞的活化。與現(xiàn)有技術(shù)的PDE IV抑制劑相比，這些化合物的毒性也更低。本發(fā)明提供包含有效量的所說的1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮衍生物的藥物組合物和用于預(yù)防或治療與PDE IV的活性有關(guān)的疾病的藥物，例如本發(fā)明能生產(chǎn)更加安全的具有優(yōu)良的藥理性能的抗哮喘藥。
雖然已經(jīng)參考本發(fā)明的一些實(shí)施方式和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作了詳細(xì)具體的描述，但是很顯然，可以以其它方式來實(shí)施本發(fā)明。就公開來說，應(yīng)當(dāng)明白，各種改良和改變都在所附的權(quán)利要求書的精神和保護(hù)范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中A是一種未取代的或任選地取代的5或6員雜芳基或一種稠合的苯環(huán)，其中上述定義的任何雜芳基與一個(gè)苯環(huán)稠合；B是碳或氮；R1是氫、低級(jí)烷基、三氟甲基、羥基、低級(jí)烷氧基、從羧酸或其衍生物衍生得到的殘基、氨基或含有氨基氮的基團(tuán)；R2是氫、鹵素、氰基、硝基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞磺?；?、低級(jí)烷基磺酰基、三氟甲基、羥基、低級(jí)烷氧基、從羧酸或其衍生物衍生得到的殘基、氨基或含有氨基氮的基團(tuán)；并且m是1-8的整數(shù)，包括端值。
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是一個(gè)5或6員雜芳基，并且B是碳。
3.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是吡啶基、1-氧代吡啶基、噻吩基、呋喃基或噻唑基。
4.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是吡啶基或1-氧代吡啶基，而m是1-5，包括端值。
5.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是一個(gè)5或6員雜芳基，并且B是氮。
6.權(quán)利要求5的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是吡啶基、1-氧代吡啶基、噻吩基、呋喃基或噻唑基。
7.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是一個(gè)稠合的苯環(huán)，其中上述定義的5或6員雜芳基與一個(gè)苯環(huán)稠合，并且B是碳。
8.權(quán)利要求7的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是一個(gè)苯并噻唑基。
9.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是一個(gè)稠合的苯環(huán)，其中上述定義的5或6員雜芳基與一個(gè)苯環(huán)稠合，并且B是氮。
10.權(quán)利要求9的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是一個(gè)苯并噻唑基。
11.權(quán)利要求1-10的任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是氫或低級(jí)烷基。
12.權(quán)利要求1-11的任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是氫、鹵素、氰基、硝基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞磺?；虻图?jí)烷基磺酰基。
13.1-(3-硝基苯基)-3-(吡啶-3-基甲基)-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮。
14.1-(3-硝基苯基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮。
15.1-(3-甲硫基苯基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮。
16.1-(吡啶-3-基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮。
17.一種藥物組合物，包含有效量的權(quán)利要求1-16的任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種藥學(xué)上可接受的載體的混合物。
18.一種磷酸二酯酶IV抑制劑，包含有效量的權(quán)利要求1-16的任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
19.一種抗哮喘劑，包含有效量的權(quán)利要求1-16的任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
20.一種用于預(yù)防和/或治療至少一種選自與磷酸二酯酶IV的活性有關(guān)的疾病或異常情況的藥物，所說的藥物包含有效量的權(quán)利要求1-16的任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
21.一種包含有效量的權(quán)利要求1-16的任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物，所說的藥物用于預(yù)防和/或治療至少一種選自下列的疾病或異常情況(1)支氣管哮喘(包括慢性支氣管哮喘和特應(yīng)性哮喘)、急性支氣管炎、慢性支氣管炎、哮喘性支氣管炎、肺病、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)和其它呼吸道疾病；(2)特應(yīng)性皮炎、結(jié)膜炎、蕁麻疹、獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)、疤痕疙瘩形成、鼻炎、虹膜睫狀體炎、牙齦炎、牙周炎、牙槽炎、胃炎、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、胃腸潰瘍、食管炎、肌炎、腦炎(例如重癥肌無力、多發(fā)性硬化癥和神經(jīng)炎)、肝炎、痂狀組織形成、腎炎(包括增殖性腎炎)、腹膜炎、胸膜炎、鞏膜炎、硬皮病、燙傷或燒傷和其它炎癥疾病；(3)骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、噁性風(fēng)濕病、銀屑性關(guān)節(jié)炎和其它全身性或局部關(guān)節(jié)病；(4)再灌注損傷、移植-宿主反應(yīng)和其它與器官移植等有關(guān)的炎癥；(5)尿崩癥、尿道炎、尿失禁、膀胱炎、膀胱過敏、膀胱神經(jīng)增生、尿毒癥、輸尿管疾病、尿頻、尿閉和其它與尿道有關(guān)的疾?。?6)與腫瘤壞死因子(TNF)(例如TNF-α等)和其它細(xì)胞因子(例如IL-1、IL-4、IL-6等)有關(guān)的疾病或異常情況，包括牛皮癬、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、敗血癥、敗血癥性休克、內(nèi)毒性休克、格蘭氏陰性桿菌性敗血癥、中毒性休克綜合癥、腎炎、肝炎、感染(由細(xì)菌和病毒引起的)、循環(huán)系統(tǒng)衰竭(心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗塞、腦中風(fēng))等；(7)惡性腫瘤、白血病、增殖性皮膚病(角化病和各種皮炎)、結(jié)締組織病和其它增殖疾病；(8)與神經(jīng)退行性疾病例如早老性癡呆癥和帕金森氏癥有關(guān)的學(xué)習(xí)、記憶和識(shí)別障礙、多發(fā)性單側(cè)硬化癥、老年性癡呆癥、肌萎縮單側(cè)硬化癥、急性脫髓鞘神經(jīng)炎、肌肉萎縮和其它與神經(jīng)功能異常有關(guān)的疾??；(9)躁狂抑郁性精神病、精神分裂癥、焦慮、恐慌和其它與心智功能異常有關(guān)的疾?。?10)心動(dòng)停止、脊髓損傷、間歇性瘸行、局部缺血病(包括心絞痛、心肌梗塞、腦中風(fēng)、頭部損傷等)和需要保護(hù)神經(jīng)和細(xì)胞的疾??；(11)糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病、糖尿病性神經(jīng)功能癥、淀粉樣病變、胰腺炎、胸腺炎、肥胖、前列腺肥大和其它包括糖尿病在內(nèi)的內(nèi)分泌疾??；(12)全身性紅斑狼瘡(SLE)、特應(yīng)性胃炎、甲狀腺疾病、腎小球腎炎、睪丸炎、腎上腺疾病、溶血性貧血、卵巢炎和其它自免疫疾?。?13)高血壓、心絞痛、心力衰竭、心肌炎、外生性心外膜炎、心內(nèi)膜炎、心瓣炎和其它心血管疾??；(14)血管炎、動(dòng)脈瘤、血管內(nèi)膜炎、血栓性血管炎、肉芽腫病、腦血管血管炎、動(dòng)脈粥樣硬化、血管周炎、白血病減少、血小板減少、結(jié)節(jié)病和其它血管和血液系統(tǒng)疾?。?15)接觸性皮炎、血清病、藥物過敏、肺出血腎炎綜合癥、淋巴瘤、風(fēng)濕性發(fā)燒、艾滋病、過敏性休克和其它與免疫反應(yīng)或過敏性反應(yīng)有關(guān)的疾??；以及(16)其它疾病、紊亂或異常情況，包括青光眼、陣發(fā)性麻痹、陽(yáng)痿、伴隨著疼痛(挫傷、頭痛等)的疾病、頸-肩-臂綜合癥、腎病、腎衰竭、肝臟衰竭、肥胖等。
22.用于預(yù)防和/治療至少一種選自下列的疾病或異常情況的權(quán)利要求20或21的藥物(1)呼吸道疾病，選自包括慢性支氣管哮喘和特應(yīng)性哮喘在內(nèi)的支氣管哮喘；急性支氣管炎；慢性支氣管炎；哮喘性支氣管炎；肺?。环螝饽[；慢性阻塞性肺?。缓图毙院粑狡染C合癥(ARDS)；和(2)炎癥，包括特應(yīng)性皮炎、結(jié)膜炎、蕁麻疹、獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)、疤痕疙瘩形成、鼻炎、虹膜睫狀體炎、牙齦炎、牙周炎、牙槽炎、胃炎、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、胃腸潰瘍、食管炎、肌炎、腦炎例如重癥肌無力或多發(fā)性硬化癥和神經(jīng)炎、肝炎、痂狀組織形成、腎炎包括增殖性腎炎、腹膜炎、胸膜炎、鞏膜炎、硬皮病以及燙傷或燒傷。
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供具有很強(qiáng)的抗哮喘性能和優(yōu)良的安全性等的PDE IV的選擇性抑制劑。式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有選擇性的抑制PDE IV的作用，可用作藥物，特別是用作抗哮喘的藥物。其中A是一種任選取代的5或6員雜芳基或一種與苯稠合的稠合環(huán)；B是碳或氮；R
文檔編號(hào)A61P13/02GK1407984SQ00816844
公開日2003年4月2日 申請(qǐng)日期2000年12月7日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月8日
發(fā)明者青塚知士, 熊沢健太郎, 我妻永利, 石谷幸喜, 能勢(shì)卓 申請(qǐng)人:格勒蘭制藥株式會(huì)社