專利名稱：用于疼痛治療及成癮治療的經(jīng)粘膜施用氧可酮或與之相當(dāng)?shù)幕钚猿煞钟诳谇恢械谋馄綘?...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種扁平狀藥物制劑，其用于氧可酮(oxycodone)或藥理上與之相當(dāng)?shù)幕钚猿煞衷诳谇粎^(qū)域經(jīng)粘膜給藥，并且涉及這種藥物制劑在疼痛治療以及對鴉片制劑(opiate)和古柯堿(cocaine)依賴的替代治療醫(yī)療中的用途。本發(fā)明特別涉及能夠在水性介質(zhì)中崩解并且呈薄片、薄膜、紙張或薄餅(wafer)狀的上述類型的藥物制劑。本發(fā)明還包括制備這種藥物制劑的適宜的方法。
背景技術(shù)：
鴉片制劑用于疼痛治療時對用于此目的的劑型有特殊的要求。最主要的困難在于為每個病人主觀感受到的疼痛即根據(jù)需要調(diào)整劑量。在此方面，目的在于避免使病人承受過份的疼痛和因為過量劑量而造成的耐受性及可能的依賴性的發(fā)展。為此，希望和需要合適的活性成分和劑型，其能夠迅速提供止痛效果，以便需要時快速調(diào)整所需的劑量。為此，活性成份和劑型必須保證在盡可能短的時間內(nèi)及時地進入血液。另外，此劑型必需允許病人自己以不復(fù)雜的同時又可靠的方式施用。
常規(guī)的劑型，例如在胃中崩解并在那里釋放活性成份的片劑，因為其效果通常只在長時間延遲之后才會顯現(xiàn)，所以是不合適的。雖然這一缺點可以憑借在口中崩解且其活性成分通過口腔粘膜吸收的片劑而減少，但在此方面還必需考慮到有大部分的活性成份制劑會伴隨著唾液而到達胃中，因此無法通過口腔粘膜進行快速吸收。此外，活性成分經(jīng)腸胃吸收后，接著會在肝臟中進行較快的代謝分解(第一遍作用)(first-pass effect)。
以為這些及其它的理由，扁平狀的劑型如呈薄膜狀或薄餅狀的制劑是有利的。當(dāng)藥劑以此種形式應(yīng)用于例如口腔粘膜時，這相對于面積而言的小厚度可以造成短擴散的路徑。這可以導(dǎo)致制劑在唾液的作用下快速溶解，并相對應(yīng)地導(dǎo)致活性成份快速地釋放，使活性成分可以被口腔粘膜直接和快速吸收。
已經(jīng)為各種用途開發(fā)并制備了扁平狀活性成份的載體。這些劑型的基礎(chǔ)可以參考DE-A 2746414所提供的資料，其描述一種類似薄片的活性成份、粘合劑及其它賦形劑的帶狀物。在此情形，由于厚度、密度以及寬度均勻，所以帶狀物的單位長度與其中存在的活性成份的劑量之間存在直接的關(guān)系。其它申請人也認(rèn)識到了能夠連續(xù)施藥的優(yōu)點，并在具體的個別的變體中進行了描述。因此，德國專利3630603描述了一種扁平狀的載體物質(zhì)，例如具有含活性成分的涂層的隔離紙，在事先分割成劑量單位之后，可以從載體材料上剝離劑量形式的涂層。
DE-A 19652188描述一種扁平狀的藥物制劑，其適合在口腔中施用并釋放鴉片制劑止痛劑叔丁啡(buprenorphine)。然而，以此種劑型，其中存在活性成分的量的大部分會隨著唾液轉(zhuǎn)移到胃中，并且被代謝，因為此種劑型不具有足夠的或不存在粘膜粘附性。
的確，扁平狀劑型的一般優(yōu)點在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的，例如在前述的現(xiàn)有技術(shù)中，其快速遞送活性成份及能夠更簡單給藥，也能夠不連續(xù)地攝取，也就是說不需要液體的幫助，而且還具有生產(chǎn)上的優(yōu)點，在生產(chǎn)期間能夠印刷，藉此可以提高攝入的可靠性。
盡管具有所述的優(yōu)點，但是此種扁平狀劑型到目前為止還是極少被接受。推測而言，許多藥物制造者評估其優(yōu)點較常規(guī)劑型相比太輕微，所以似乎不值得開發(fā)此類產(chǎn)品并尋求藥品法規(guī)的批準(zhǔn)。另外一個因素是需要大量的投資，因為可用的機器及現(xiàn)存的技術(shù)知識無法用于這些新型的產(chǎn)品。很明顯，似乎無法證明這種轉(zhuǎn)換的費用是正當(dāng)?shù)模驗橥ǔＵJ(rèn)為這些扁平狀的劑型在治療及經(jīng)濟上的利益沒有大到足以和常規(guī)的藥劑如片劑相比擬的程度。特別是當(dāng)這些活性成份可以在任何情況下經(jīng)口施用時，開發(fā)可替代劑型的成本是一個障礙，即使與之相關(guān)的優(yōu)點是已知的。
非常適于經(jīng)口給藥的止痛活性成份包括已成功地用于疼痛治療多年的鴉片制劑氧可酮。經(jīng)口給藥之后，其三分之二是可生物利用的，即其出現(xiàn)在血流中至非常有效的程度。
然而，在口腔中經(jīng)粘膜例如經(jīng)口腔或舌下粘膜給藥的先決條件是口腔粘膜對活性成分具有足夠的滲透性，且要考慮到必需的劑量。而滲透性很大程度上取決于活性成份的物理化學(xué)性質(zhì)。氧可酮即使在非常小量的情況下仍是有效的，而且具有良好的口腔吸收，平均作用時間為4至6小時。一般口腔給藥的入血時間為15至30分鐘，這一時間對于調(diào)節(jié)至需要的藥劑量而言太長了，而且意味著病人在緩和到來之前不得不等候不必要長的時間。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是提供以扁平狀活性成份載體為基礎(chǔ)并具有其一般優(yōu)點的藥物制劑，與以常規(guī)劑型為基礎(chǔ)的相同活性成分的藥物制劑相比，該藥物制劑通過與特定活性成份的組合而具另外的治療和/或經(jīng)濟優(yōu)點。此外，所述的活性成分以不存在現(xiàn)有技術(shù)中提及的缺點的方式釋放于口腔中。具體地，本發(fā)明的目的是提供一種氧可酮的給藥方式，其在口腔中釋放活性成分而不具有現(xiàn)有技術(shù)中所描述的缺點。而且，該藥物形式同時是安全的和使用簡單的，并符合疼痛治療或上癮中斷治療的實際需求。本發(fā)明的目的進一步包括制備這種制劑的方法，該方法使得可以在競爭的情況下進行生產(chǎn)。
意想不到的是，該目的可以通過能夠在水性介質(zhì)中崩解的扁平狀藥物制劑而實現(xiàn)，該藥物制劑呈薄片、薄膜、紙張或薄餅狀，并且含有氧可酮或與之相當(dāng)?shù)幕钚猿煞荩蛘哐蹩赏蛩幚砩吓c之相當(dāng)?shù)幕钚猿煞值闹委熒虾线m的鹽。
對于給用氧可酮而言，如下文中所述的權(quán)利要求1的新穎藥物制劑從經(jīng)濟或治療的觀點來看，遠優(yōu)于常規(guī)的劑型，一方面它特別適于嚴(yán)重疼痛狀態(tài)的止痛，另一方面適于以替代治療或戒除實現(xiàn)計劃的形式治療對鴉片制劑或古柯堿的依賴。
給藥時，權(quán)利要求1的藥物制劑可以直接接觸口腔中的粘膜。給藥之后，扁平的形狀立即使劑型的至少約一半(總之是較大的)的表面積直接地定位于口腔粘膜上。因而，由制劑中釋放出來的氧可酮發(fā)現(xiàn)兩個特別利于進入身體的因素，即短的擴散距離及大的擴散面積。
即使采用本發(fā)明的最簡單的形狀(其中在施用后或放入水性介質(zhì)中之后的崩解時間僅為幾分鐘)，也可以顯示出含氧可酮薄膜比含氧可酮的片劑優(yōu)越。這種新穎制劑的有利特性是如此地顯而易見，因為氧可酮即使在低劑量時仍是有效的。本發(fā)明將氧可酮的強大功效與扁平狀經(jīng)粘膜給藥的劑型的良好的釋放和傳遞特性組合起來。這意味著本發(fā)明可以提供藥物制劑，該藥物制劑可以有效和迅速的方式在體內(nèi)提供高度有效的止痛作用。在此方面，本發(fā)明利用了口腔粘膜因為氧可酮的物理化學(xué)性質(zhì)而對該活性成份具有良好滲透性的事實，這就是氧可酮為什么特別適于經(jīng)口腔或舌下給藥的原因。
給用這種新穎藥物制劑與身體吸收之間的短的時間延遲表明，病人可以快速地感覺到緩解，而且在需要時，可以加入更多的藥物制劑的單位劑量，以便按需要逐步增加劑量，如此即可避免不適當(dāng)?shù)母邉┝炕蛘哌^劑量。從某種程度上，可以根據(jù)存在的痛覺的需要“滴定”本發(fā)明的藥物制劑。這種方法還適于避免耐受性的發(fā)展。
具體實施例方式
這種新穎的藥物制劑優(yōu)選用于氧可酮或其藥理上可接受的鹽或其它藥理上可接受的氧可酮衍生物的經(jīng)口腔粘膜給藥。雖然氧可酮(需要時為其治療上允許的鹽的形式)是最優(yōu)選的活性成份，但本發(fā)明也包括藥理上與氧可酮類似或相當(dāng)?shù)幕钚猿煞?，因為所述的本發(fā)明的優(yōu)點也可以應(yīng)用于其上，盡管應(yīng)用的程度不同。具體地，“藥理上與氧可酮類似或相當(dāng)?shù)摹逼渌m宜的活性成分是指那些鴉片制劑或是類鴉片制劑(opioide)，因為它們中的大多數(shù)不僅在藥物動態(tài)學(xué)(pharmacodynamic)而且在藥物動力學(xué)(pharmacokinetic)上與氧可酮相似，即較低劑量時的活性，巨大的穿越膜的能力及高的第一遍作用。在該族群中，特別優(yōu)選活性成分的是瑪啡(morphine)或是二氫基瑪啡(dihydromorphine)的衍生物，以及來源于美沙酮和芬太尼族的物質(zhì)。
利用這種新穎的制劑，活性成份可透過口腔粘膜進行遞送。這種遞送的先決條件是扁平狀的制劑在給藥期間緊密地與粘膜接觸，也就是說，如果可能的話，一直接觸到制劑被溶解或分解?？梢酝ㄟ^選擇適當(dāng)?shù)馁x形劑來改善這種新穎的藥物制劑與口腔粘膜的接觸。為此，在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，該藥物制劑含有可促進粘附的賦形劑或者賦形劑的混合物，其賦予制劑以生物粘附性或粘膜粘附性的特性。眾所周知，某些可經(jīng)口給藥并用于制藥的賦形劑具有粘膜粘附的特性。這種具有粘膜粘附性的物質(zhì)的實有例如聚丙烯酸(polyacrylic acid)，羧甲基纖維素(carboxymethylcellulose)，羥甲基纖維素(hydroxymethylcellulose)，甲基纖維素(methylcellulose)，黃耆膠(tragacanth)，藻膠酸(aliginic acid)，白明膠(gelatin)和阿拉伯樹膠(gumarabic)。另外，還已知多種非粘膜粘附性的物質(zhì)經(jīng)由適當(dāng)比例的混合之后同樣具有粘膜粘附的特性。這種混合物的實例之一是混合比為84∶16的單十八烯酸甘油酯/水(Engstrom et al.，Pharm.Tech.Eur.7 No.2，pp.14-17)如果使用具有生物粘附性或粘膜粘附性的賦形劑，則優(yōu)選該新穎制劑的劑型具有雙層或多層結(jié)構(gòu)。只要朝向口腔粘膜或與之接觸的層而不是遠端或外側(cè)的層具有粘膜粘附性的面層，就可以避免制劑在使用期間將粘膜的不同區(qū)域粘結(jié)在一起，這會導(dǎo)致使用期間十分不愉快的感覺。因此，優(yōu)選的實施方案具有雙層或多層結(jié)構(gòu)，兩層或多層結(jié)構(gòu)中的一層具有生物粘附性或是粘膜粘附性的特性。
在除粘膜粘附性層之外還含有非粘膜粘附性層的實施方案中，優(yōu)選將非粘膜粘附性層的活性成份滲透性設(shè)計成低于具有生物粘附性或粘膜粘附性層。這樣可以避免活性成份釋放到口腔的唾液中，造成活性成份的損失。
本發(fā)明還包括這樣的制劑，其除了氧可酮或與之相當(dāng)?shù)幕钚猿煞葜猓€包含至少一種經(jīng)粘膜給藥的其它活性成份。這種類型的制劑具有幾方面的優(yōu)點。一方面，它是以單一藥物通過給用活性成分的固定組合來治療多種同時存在的癥候或狀態(tài)的公認(rèn)的方法。為此，可以將任何具有治療價值的活性成分混入該新穎的制劑中。
另一方面，在本發(fā)明的另一實施方案中所提供的鴉片制劑活性成分與能夠降低使用鴉片制劑的具體危險的另一物質(zhì)的組合，是特別有價值和優(yōu)點的。舉例而言，鴉片制劑拮抗劑(opiate antagonist)或其它的部分鴉片制劑拮抗劑如環(huán)丁甲羥氫嗎啡(nalbuphine)，烯丙羥嗎啡酮(naloxone)，環(huán)丙甲羥二氫嗎啡酮(naltrexone)或者是烯丙左嗎喃(levallorphan)可以與鴉片制劑活性成份組合，這降低了因反復(fù)給藥而帶來的上癮或成癮的危險，事實上，在不接受同時增加拮抗作用的情況下劑量是不可能增加的。這種策略的成功基本上取決于適宜拮抗劑的選擇及制劑中劑量比的選擇。
為了不促進濫用或是不當(dāng)使用，該新穎的藥物制劑最好事先分割成一次劑量并且以適當(dāng)?shù)陌b彼此分離，因此，從每個位置中取出一個劑量單位后，下一個劑量單位也就可以依次取出。例如泡罩式的包裝，其中每一劑量單位單獨密封在熱成型的室中。
然而，以程序架構(gòu)治療對鴉片制劑或古柯堿的依賴也許是有價值的，例如，給管理醫(yī)生提供包裝單位形式的制劑，在包裝單位中制劑為未分割的薄片狀(或帶狀)的物質(zhì)，由此劑量單位可以按給藥的目的進行分割。這便于集群給藥，并賦予給藥醫(yī)生根據(jù)所需劑量由一個包裝拆出不同劑量和相同物質(zhì)以相同的可能性。
由于預(yù)期該新穎的藥物制劑的生物利用程度大于已知的制劑，所以適當(dāng)時需要調(diào)整劑量。對于氧可酮，止痛劑的單個劑量為5-20毫克，而在成癮治療或是替代治療的應(yīng)用中，單個劑量可以明顯地更高。
此種新穎的藥物制劑的制造是根據(jù)本發(fā)明以幾個步驟進行的。兩個基本方法的變種適于生產(chǎn)網(wǎng)狀形式的起始物質(zhì)，由此通過切割或沖壓可以分隔出最終的單一劑量或其它整體包裝單位。第一組工藝包括這些步驟用水性或含有溶劑的液體均勻涂布帶狀物或加工的薄片，有時該液體需要提高該液體的粘度，隨后進行干燥。為此，首先制備涂布組合物，這需要密切地混合至少一種能夠才、形成薄膜的水溶性聚合物，活性成分及適宜的可蒸發(fā)的液體。如果需要，還可以混入賦形劑，例如改進分解性的聚合物(disintegration-modifying polymers)，生物粘附性和粘膜粘附性的賦形劑，增塑劑(plasticizer)，填充劑(filler)，織構(gòu)化物(texturizing substance)，顏料，染料，味覺掩蔽劑(taste-masking agent)，增溶劑(solubilizer)，pH調(diào)節(jié)劑，光滑劑(smoothing agent)，展平劑(flatting agent)，分解促進劑(disintegrationpromoter)等等。作為選擇，還可以通過熱成型來制備具有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的起始物，也就是說，無須液體的輔助。這包括所有的熱溶體涂布工藝和和所有的擠壓工藝。這種情況的先決條件是能夠形成薄膜的聚合物或聚合物的混合物是可以熱成型的。將所需要的成份混合，并通過擠壓、吹模在壓力和/或加熱的作用下成形，或者通過涂布帶狀物或薄片狀物成形，固化之后，再進一步地處理適當(dāng)修改的方法適合于生產(chǎn)具有多層結(jié)構(gòu)的新穎制劑，而是否制備多種網(wǎng)狀物質(zhì)并使之同時或連續(xù)地結(jié)合在一起，已經(jīng)不重要了。
權(quán)利要求
1.一種扁平狀的藥物制劑，其可在水性介質(zhì)中崩解，并且呈薄片、薄膜、紙張或薄餅狀，用于口腔中活性成份的經(jīng)粘膜給藥，其特征在于所述的制劑含有氧可酮或與氧可酮相當(dāng)?shù)幕钚猿煞郑蛘哐蹩赏蛩幚砩舷喈?dāng)?shù)幕钚猿煞值闹委熒虾线m的鹽。
2.如權(quán)利要求1的藥物制劑，其特征在于該制劑通過添加促進粘附性的賦形劑或賦形劑的混合物而具有生物粘附性或粘膜粘附性的特性。
3.如權(quán)利要求1或2的藥物制劑，其特征在于該制劑具有雙層或多層的結(jié)構(gòu)，這兩層中的一層，或多層結(jié)構(gòu)中各層中的一層具有生物粘附性或粘膜粘附性的特性。
4.如權(quán)利要求3的藥物制劑，其特征在于非生物粘附性或非粘膜粘附性的層具有比生物粘附性或粘膜粘附性的層低的活性成份滲透性。
5.如前述權(quán)利要求中任一項的藥物制劑，其特征在于該制劑含有至少一種其它的活性成份用于經(jīng)粘膜給藥。6.如權(quán)利要求5的藥物制劑，其特征在于該其它的活性成份是適合于避免、緩和或延遲對于鴉片制劑的依賴。
7.如權(quán)利要求6的藥物制劑，其特征在于該其它的活性成份能夠至少部分地作為鴉片制劑的拮抗劑。
8.如權(quán)利要求7的藥物制劑，其特征在于該其它的活性成份選自環(huán)丁甲羥氫嗎啡(nalbuphine)，烯丙羥嗎啡酮(naloxone)，環(huán)丙甲羥二氫嗎啡酮(naltrexone)以及烯丙左嗎喃(levallorphan)。
9.如前述權(quán)利要求中一項或多項的藥物制劑，其特征在于該制劑呈片狀或帶狀的未分割物的形式，由此可以分割出用于給藥的劑量單位。
10.如前述權(quán)利要求中一項或多項的藥物制劑，其特征在于該制劑呈預(yù)先分割的劑量形式。
11.如權(quán)利要求9或10的藥物制劑，其特征在于該制劑的每個劑量單位的活性成分含量適于痛覺消失，優(yōu)選每個劑量單位的活性成分含量為5-20毫克。
12.如權(quán)利要求9或10的藥物制劑，其特征在于該制劑的每個劑量單位的活性成分含量適于鴉片制劑或古柯堿的替代治療。
13.一種制備前述權(quán)利要求中一項或多項的藥物制劑的方法，其特征在于下列步驟a)制備一種溶液，其在適宜的親水性溶劑中含有活性成分和能夠形成薄膜的聚合物，適合時還包含其它溶解或浮懸的賦形劑；b)在連續(xù)的工藝中，將按如此方式得到的溶液或懸浮液以均勻的厚度施用于帶狀物或加工的薄片上；c)除去溶劑，得到薄片或帶狀的起始物質(zhì)；d)通過切割或沖壓，將薄片或帶狀的起始物質(zhì)分割成劑量單位或多個劑量單位。
14.一種用于制備權(quán)利要求1至12中一項或多項的藥物制劑的方法，其特征在于下列步驟a)制備一種混合物，其適合于熱成型，且含有活性成分和能夠形成薄膜的可溶于水的熱塑性聚合物，以及適合時的其它賦形劑；b)在熱和/或壓力的作用下，使該混合物成型為薄片或帶狀的起始物質(zhì)；c)通過切割或沖壓，將薄片或帶狀的起始物質(zhì)分割成劑量單位或多個劑量單位。
15.如權(quán)利要求13和14的制備藥物制劑的方法，其特征在于多個同時或連續(xù)生產(chǎn)的薄片或帶狀的起始物質(zhì)連接在一起，形成多層的層積制品，由此通過切割或沖壓分割出劑量或多個劑量單位。
16.權(quán)利要求1至12中一項或多項的藥物制劑的用途，其用于制備可經(jīng)口給藥的用于治療疼痛的藥品。
17.權(quán)利要求1至12中一項或多項的藥物制劑的用途，其用于制備可經(jīng)口給藥的用于鴉片制劑或古柯堿的替代治療或戒除治療的藥品。
18.一種通過施用權(quán)利要求1至12中一項或多項的藥物制劑于口腔粘膜上來治療疼痛狀態(tài)的方法。
19.一種在戒除或替代治療的框架內(nèi)，通過施用權(quán)利要求1至12中一項或多項的藥物制劑于口腔粘膜上來治療鴉片制劑或古柯堿依賴的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種扁平、薄膜、紙張或長方形的醫(yī)藥制劑，其在水性介質(zhì)中降解，并且用于口腔中活性成分的經(jīng)粘膜給藥，其特征在于所述的制劑含有氧可酮(oxycodone)或與氧可酮相當(dāng)?shù)幕钚猿煞?，或者氧可酮或藥理上相?dāng)?shù)幕钚猿煞值闹委熒虾线m的鹽。
文檔編號A61P25/04GK1407889SQ00816787
公開日2003年4月2日 申請日期2000年12月1日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月14日
發(fā)明者博多·阿斯馬森, 馬庫斯·克魯姆 申請人:羅曼治療系統(tǒng)股份公司