專利名稱：烏頭屬生物堿經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明主要涉及能夠改善疼痛和炎癥的組合物及其方法。更具體地，本發(fā)明涉及含有從烏頭屬類植物中提取的生物堿化合物的能改善疼痛和炎癥的組合物。
在各種類型的疼痛中，由惡性疾病和炎癥疾病引起的慢性疼痛由于其持續(xù)性而令人難以忍受。很多疾病如癌癥、關(guān)節(jié)炎都可能引起慢性疼痛和炎癥，使患者因此而逐漸衰弱。因此在藥學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究中仍在不斷尋找長(zhǎng)效和高效的鎮(zhèn)痛和抗炎藥物。藥效的持續(xù)時(shí)間對(duì)于盡可能減少慢性疼痛治療時(shí)的給藥頻率至關(guān)重要。通過(guò)減少給藥頻率可以減弱在前次藥效消失和再次給藥前出現(xiàn)的間歇痛。
很多鎮(zhèn)痛藥如可待因、曲馬多和右旋丙氧芬已被用于控制輕度至中度疼痛。此外，一些阿片類物質(zhì)如嗎啡、美沙酮、羥氫可待酮、丁丙諾啡、氫嗎啡酮、芬太尼和海洛因也用于重度疼痛。但是阿片類物質(zhì)和其它麻醉藥的大量使用常會(huì)導(dǎo)致藥物依賴性和成癮性。
藥物依賴性常常是非常難以克服的。通常的治療是以逐漸減量的方式長(zhǎng)期給藥阿片類物質(zhì)和阿片類鎮(zhèn)痛劑。例如美沙酮就是通過(guò)逐漸減量來(lái)治療海洛因引起的成癮。雖然這種治療方法確實(shí)減輕了患者許多與解毒相關(guān)的脫癮癥狀，但需要數(shù)月的時(shí)間，因此在幫助成癮者永遠(yuǎn)擺脫藥物依賴性上的成功率并不高。
各種屬的烏頭屬植物的提取物因其具有多種確實(shí)的藥效而應(yīng)用于整個(gè)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。例如，傳統(tǒng)的中醫(yī)很早以前就應(yīng)用烏頭屬植物的提取物來(lái)鎮(zhèn)痛、抗風(fēng)濕、抗麻醉和退熱。目前認(rèn)為上述性質(zhì)主要?dú)w功于在各種烏頭屬植物中發(fā)現(xiàn)的二萜類生物堿。
在烏頭屬植物衍生的生物堿中，已知烏頭堿、3-乙酰烏頭堿、高烏甲素、N-去乙酰高烏甲素、松萜寧(songtiening)、草烏甲素(bulleyaconitine A)具有強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用。而且，3-乙酰烏頭堿和高烏甲素被證明是具有中樞活性的鎮(zhèn)痛藥，并且對(duì)阿片受體沒有親和性。
因?yàn)闉躅^屬根提取物對(duì)阿片受體沒有親和性，所以它們可以用于減輕藥物成癮性。事實(shí)上，表明高烏甲素和草烏甲素能在3～4天內(nèi)減輕藥物依賴性和消除退癮癥狀。在如此短的時(shí)間內(nèi)取得如此顯著效果，從而使原來(lái)應(yīng)用低效的阿片類物質(zhì)治療的方法得到了很大的改進(jìn)。
因此，本發(fā)明提供了一種用于改善疼痛和炎癥經(jīng)皮給藥制劑。一方面，該經(jīng)皮給藥制劑包括一定量的烏頭堿生物堿，其足以達(dá)到大約0.5-400ng/ml的烏頭堿生物堿血藥濃度水平(blood plasma level)，惰性載體，和選自下列的滲透促進(jìn)劑脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、乳酸脂肪酸酯、羥基乙酸脂肪酸酯、酰胺、胺、吡咯烷酮、甘油三酯、萜烯、表面活性劑、復(fù)合物、生物制品，及其鹽，以及上述物質(zhì)的混合物。從另一方面來(lái)說(shuō)，所要達(dá)到的烏頭堿生物堿血藥濃度是在大約5到大約200ng/ml之間。再?gòu)牧硪环矫鎭?lái)說(shuō)，在給藥后大約0.25到18小時(shí)內(nèi)，經(jīng)皮給藥制劑所達(dá)到的血藥濃度是在大約0.5-400ng/ml范圍。再一方面，可以在給藥后大約0.5至12小時(shí)內(nèi)達(dá)到所述血藥濃度。
這種經(jīng)皮給藥制劑可以提供烏頭堿生物堿的緩釋或持續(xù)釋放。一方面，單劑量經(jīng)皮給藥制劑足以獲得并維持烏頭堿生物堿血藥濃度大約在0.5-400ng/ml至少24-96小時(shí)。
各種類型的烏頭堿生物堿都可以有效改善疼痛和炎癥。一方面，該烏頭堿生物堿可以選自高烏甲素(lappaconitine)、N-去乙酰高烏甲素、松萜寧(songtiening)、草烏甲素(bulleyaconitine A)、3-乙酰烏頭堿、異高烏甲素(isolappaconitine)、去氧高烏甲素、新烏頭堿(neofinaconitine)、毛莨花烏頭堿(ranaconitine)、N-去乙酰毛莨花烏頭堿(N-deacetylranaconitine)、贛烏頭堿(finaconitine)、N-去乙酰贛烏頭堿、中烏頭堿(mesaconitine)、結(jié)烏頭堿(jesaconitine)，它們的鹽、類似物、衍生物、前體藥物，及上述藥物的混合物。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，烏頭堿生物堿可以是高烏甲素。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，烏頭堿生物堿可以是松萜寧。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，烏頭堿生物堿可以是草烏甲素。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，烏頭堿生物堿可以是毛莨花烏頭堿。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，烏頭堿生物堿可以是贛烏頭堿。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，烏頭堿生物堿可以是中烏頭堿。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，烏頭堿生物堿可以是結(jié)烏頭堿。
除了烏頭堿生物堿，本發(fā)明的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)還可以另外含有能緩解疼痛和炎癥的鎮(zhèn)痛藥。一方面，鎮(zhèn)痛藥可以是麻醉藥。另一方面，鎮(zhèn)痛藥可以是非麻醉藥。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，麻醉藥可以選自阿芬太尼、芐嗎啡(benzylmorphine)、可待因、二氫去氧嗎啡、腦啡肽、乙基嗎啡、芬太尼、氫嗎啡酮、lavorphanol、左旋乙酰美沙酮、哌替啶、美沙酮、嗎啡、去甲嗎啡、去甲美沙酮、鴉片、羥氫可待酮、羥氫嗎啡酮、對(duì)芬太尼(remifentanil)、舒芬太尼、胺苯環(huán)己乙酯，以及它們的鹽、類似物、衍生物，及上述藥物的混合物。另一方面，麻醉藥可以選自丁丙諾啡、環(huán)丁羥嗎喃、地佐辛、依他佐辛、納布啡、噴他佐辛，以及它們的鹽、類似物、衍生物，及上述藥物的混合物。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，鎮(zhèn)痛藥可以是非麻醉藥。一方面，非麻醉藥可以選自對(duì)乙酰氨基酚、阿斯匹林、可樂定、二氟苯水楊酸、甲氧異丁嗪、水楊酸鹽、水楊酸、曲馬多，以及它們的鹽、類似物、衍生物，及上述藥物的混合物。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，非麻醉藥可以是非甾體類抗炎藥(NSAID)。一方面，非甾體類抗炎藥可以選自布替布芬、卡布洛芬、celecoxib、雙氯酚酸鈉、二氟苯水楊酸(diflunisal)、依托度酸、氟比洛芬、非諾洛芬鈣(fennoprofen calcium)、氟胺鹽酸葡胺、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸氨基丁三醇、水楊酸鎂、甲氯滅酸鈉、甲滅酸、萘普生、那布米酮、噁丙嗪、苯基保泰松、吡羅昔康、rofecoxib、舒林酸、托耳美丁、苯噻丙酸，以及它們的鹽、類似物、衍生物，及上述藥物的混合物。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，該非麻醉藥可以是褪黑激素。另一個(gè)方面，該非麻醉藥可以是四氫巴馬汀。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，該非麻醉藥可以是阿魏酸。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，該非麻醉藥可以是青藤堿(sinomenine)。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，該非麻醉藥可以是樟柳堿。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，該非麻醉藥可以是荷包牡丹堿。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，該非麻醉藥可以是山莨菪堿。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，該非麻醉藥可以是辣椒素。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，該非麻醉藥可以是葡糖胺。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，該非麻醉藥可以是鉤藤植物(rhynochophylla)衍生的生物堿。
經(jīng)皮給藥烏頭堿生物堿制劑可以進(jìn)一步包括一種或多種治療藥物，或治療特殊疾病或癥狀的藥物。一方面，該治療藥物可以是抗膽堿能藥物。一方面，該抗膽堿能藥物可以選自阿地芬寧、辛托品(anisotropine)、阿托品、芐哌苯哌酮、奎環(huán)二苯酯、達(dá)拍托品、雙環(huán)胺、地泊溴胺、格隆溴胺、羥嗪、鄰甲苯海拉明、羥丁寧、丙胺太林、東莨菪堿，以及它們的鹽、類似物、衍生物，及上述藥物的混合物。
另一方面，該治療藥物可以包括抗偏頭痛藥。一方面，該偏頭痛藥可以是血清素5-羥色胺受體激動(dòng)劑。一方面，該血清素5-羥色胺受體激動(dòng)劑可以選自那拉曲坦(naratriptan)，利扎曲坦(rizatriptan)，舒馬曲坦，佐米曲坦(zolmitriptan)，以及它們的鹽、類似物、衍生物、前藥，及上述藥物的混合物。另一方面，該抗偏頭痛藥可以包括羥丙基甲基麥角酰胺(methylsergide)馬來(lái)酸鹽，以及它們的鹽、類似物、衍生物、前體藥物，及上述藥物的混合物。另一方面，該偏頭痛藥可以包括麥角胺衍生物。一方面，該麥角胺衍生物可以選自二氫麥角胺甲磺酸鹽、麥角胺酒石酸鹽，以及它們的鹽、類似物、衍生物、前體藥物，及上述藥物的混合物。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，該治療藥物可以是抗嘔吐/抗眩暈藥。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，該抗嘔吐/抗眩暈藥可以選自氯丙嗪、羥哌氯丙嗪、甲哌氯丙嗪、甲哌硫丙嗪、三氟丙嗪、甲氧氯普胺、苯喹胺、大麻素(cannabinoid)、皮質(zhì)甾類、鹽酸羥嗪、地芬尼多、含磷碳水化合物，以及它們的鹽、類似物、衍生物、前體藥物，及上述藥物的混合物。
本發(fā)明的經(jīng)皮給藥制劑還可以包括各種健康促進(jìn)藥物。在本發(fā)明的一個(gè)方面，這些健康促進(jìn)藥物可以選自維生素、礦物質(zhì)、氨基酸、草藥及植物性藥材提取物，抗氧化劑，以及上述物質(zhì)的混合物。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，所述健康促進(jìn)藥物可以是一種維生素。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，所述健康促進(jìn)藥物可以是一種礦物質(zhì)。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，所述健康促進(jìn)藥物可以是一種氨基酸。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，所述健康促進(jìn)藥物可以是一種草藥提取物。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，所述健康促進(jìn)藥物可以是一種植物提取物。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，所述健康促進(jìn)藥物可以是一種抗氧化劑。
多種經(jīng)皮給藥制劑可以作為本發(fā)明的一部分以經(jīng)皮傳遞烏頭堿生物堿。在本發(fā)明的一個(gè)方面，所述透皮制劑可以是局部給藥制劑。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，所述透皮制劑可以是粘附性骨架型貼片。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，所述透皮制劑可以是液體儲(chǔ)庫(kù)系統(tǒng)或貼片。
盡管本發(fā)明的經(jīng)皮給藥制劑可以包括各種促進(jìn)劑，但在許多情況下不需加入促進(jìn)劑也可以獲得所需的血藥濃度。因此，一方面本發(fā)明的經(jīng)皮給藥制劑可以不含有促進(jìn)劑。
除了烏頭堿生物堿經(jīng)皮給藥制劑，本發(fā)明還包括了一種改善疼痛和炎癥的方法。一方面，該方法包括經(jīng)皮給藥一定量的烏頭堿生物堿，其足以達(dá)到大約0.5-400ng/ml的烏頭堿生物堿血藥濃度水平。另一方面，經(jīng)皮給藥烏頭堿生物堿足以達(dá)到大約5到大約200ng/ml的烏頭堿生物堿血藥濃度水平。在另一方面，在開始給藥烏頭堿生物堿后大約0.25到18小時(shí)內(nèi)達(dá)到烏頭堿生物堿血藥濃度。在另一方面，在開始給藥烏頭堿生物堿后大約0.5至12小時(shí)內(nèi)達(dá)到烏頭堿生物堿血藥濃度。在另一方面，在單劑量經(jīng)皮給藥后至少大約24-96小時(shí)內(nèi)能維持大約0.5-400ng/ml的烏頭堿生物堿血藥濃度水平。
本發(fā)明的方法包括烏頭堿生物堿與緩解疼痛和炎癥的其它藥物(如本文中提到的麻醉藥和非麻醉藥)的共同傳遞。另外，本發(fā)明中的健康促進(jìn)藥物也可以與本發(fā)明的烏頭堿生物堿共同傳遞。
以上歸納出本發(fā)明較寬的范圍，通過(guò)后面的詳細(xì)描述，可以更好地理解本發(fā)明的重要技術(shù)特征，更好地理解本發(fā)明對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的貢獻(xiàn)。參照本發(fā)明的詳細(xì)描述以及附圖
和權(quán)利要求，或通過(guò)實(shí)施本發(fā)明，可以更清楚地理解本發(fā)明的其它特征。
單數(shù)形式“一個(gè)”、“一種”、“該”和“所述”等均包括相關(guān)的復(fù)數(shù)名詞，除非在上下文中以別的方式另外強(qiáng)調(diào)提出。因此，例如，有關(guān)“一種烏頭堿生物堿”包括一個(gè)或多個(gè)這種生物堿，有關(guān)“一個(gè)粘附性物質(zhì)”包括一個(gè)或多個(gè)粘附性物質(zhì)，有關(guān)“一種礦物質(zhì)”，包括兩種或多種賦型劑的混合物。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“烏頭堿生物堿”、“烏頭堿衍生的生物堿”、“烏頭堿”可以相互替換使用，都指的是在一種或多種烏頭屬植物中發(fā)現(xiàn)或衍生來(lái)的生物堿，包括它們的類似物、衍生物、鹽類、前體藥物，及它們的混合物。此外這些生物堿可以通過(guò)合成獲得，可以是從一種或多種烏頭屬植物中天然產(chǎn)物的萃取物，或者是部分提取物通過(guò)進(jìn)一步合成獲得。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“鎮(zhèn)痛藥”是指給藥后具有改善疼痛和炎癥效果的化合物或藥劑。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“麻醉藥”、“麻醉劑”、“阿片類麻醉藥”、“阿片類麻醉劑”可以互相替換使用，是指通過(guò)與阿片類受體結(jié)合而改善疼痛的鎮(zhèn)痛藥。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“非麻醉藥”是指的一種鎮(zhèn)痛機(jī)理不是與阿片類受體結(jié)合的鎮(zhèn)痛藥。
本文中使用的“治療藥物”及“藥物”可以互相使用，指除石杉?jí)A及其它膽堿酯酶抑制劑以外的生理活性藥物，這些藥物能用來(lái)治療或改善身體狀況。治療藥物的例子包括但不限于激素、抗膽堿能藥、抗偏頭痛藥、止吐藥，以及它們的混合物。
本文中使用的“改善健康藥物、健康促進(jìn)藥物”及類似的表達(dá)指自然界來(lái)源的、合成的或提取的藥物，這些藥物對(duì)健康有益。通常健康促進(jìn)藥物的例子包括但不限于維生素、礦物質(zhì)、抗氧化劑、氨基酸、草藥及植物提取物。
本文中使用的“烏頭堿傳遞制劑”、“烏頭堿生物堿傳遞制劑”、“經(jīng)皮傳遞制劑”或“經(jīng)皮給藥制劑”指任何含有烏頭堿的裝置、體系、產(chǎn)品、化學(xué)組合物或其他可應(yīng)用的形式，以及經(jīng)皮能夠影響烏頭堿生物堿傳遞的所有方式。
本文中使用的“皮膚”指能涂抹化學(xué)藥物的人體所有的膜性部分，包括身體外表皮，以及鼻腔、口腔、陰道及直腸腔的粘膜。
本文中使用的“經(jīng)皮”或“經(jīng)過(guò)皮膚”傳遞是指物質(zhì)及藥物進(jìn)入并穿透皮膚的傳遞方式。因此，“經(jīng)皮”、“經(jīng)過(guò)粘膜”除非特別注明，均可互相替換使用。另外，“皮”、“真皮”、“表皮”、“皮粘膜”等術(shù)語(yǔ)除非特別注明，均可互相替換使用。
本文中使用的“促進(jìn)”、“滲透促進(jìn)”或“透過(guò)促進(jìn)”是指能夠增加皮膚透過(guò)率，加快傳遞藥物，以增加藥物透過(guò)皮膚的傳遞速率。滲透促進(jìn)劑”、“促進(jìn)劑”或“透過(guò)促進(jìn)劑”或其他類似術(shù)語(yǔ)是指能夠達(dá)到或加速滲透作用的一種或多種物質(zhì)。促進(jìn)劑的“有效量”是指在一定程度上加快烏頭堿生物堿滲透皮膚的有效劑量。滲透促進(jìn)劑方面由David W.Osbome和Jill J.Henks公開，其在因特網(wǎng)公開題目為“技術(shù)文獻(xiàn)中提到的皮膚透過(guò)促進(jìn)劑”，其可在世界范圍內(nèi)在如下網(wǎng)址中找到pharmtech.Com/technical/osborne/osborne.htm，其在本文中引用作為參考。通過(guò)使用這些促進(jìn)劑可以觀察到對(duì)促進(jìn)滲透的影響。例如，通過(guò)擴(kuò)散槽裝置，可以測(cè)定傳遞物質(zhì)透過(guò)動(dòng)物或人體皮膚的速率。該擴(kuò)散槽可以參見Merritt等，Diffusion Apparatus forSkin Penetration，J.of Controlled Released 61(1984)，其在本文中引用作為參考。
本文中使用的“有效劑量”指達(dá)到希望療效的藥物的最小劑量。因此，本文中使用的烏頭堿生物堿的有效量指能夠達(dá)到希望的烏頭堿生物堿血藥濃度的烏頭堿生物堿的量。通過(guò)確定每種特定制劑的參數(shù)，可以在不同的時(shí)間段內(nèi)達(dá)到并維持這樣的血藥濃度。諸如烏頭堿生物堿的類型和用量、惰性載體的類型和用量、經(jīng)皮給藥制劑的大小、是否存在特定的滲透促進(jìn)劑及其用量都可以進(jìn)行調(diào)節(jié)，以獲得一種在特定的時(shí)間段內(nèi)達(dá)到理想的血藥濃度的制劑。經(jīng)皮給藥領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠很容易地確定組合物中每種成分的用量和類型，以在特定的時(shí)間范圍內(nèi)達(dá)到預(yù)定的血藥濃度。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“骨架(matrix)”、“骨架系統(tǒng)”或“骨架貼片”指將一定量的烏頭堿生物堿溶解或混懸于高分子載體里或相中，另外，壓力敏感性粘合劑也可以含有其它成分，或?qū)B透促進(jìn)劑或其他健康有益物質(zhì)溶解或混懸于壓力敏感性粘合劑中。該定義是指包括以下實(shí)施方案這類高分子相層壓到壓力敏感性粘合劑上，或者使用粘合劑制成具有貯庫(kù)的粘合性骨架型貼片。這類骨架型貼片通常包含粘附層，該層的外面為不滲透的支持背膜，內(nèi)面為釋放襯里，使用前要將其撕掉。支持背膜為保護(hù)骨架貼片的高分子相，防止藥物和/或促進(jìn)劑傳遞到外界環(huán)境。該釋放襯里膜作用類似于支持背膜，但在將粘附性骨架型貼片貼在皮膚之前要如上所述將其撕掉。經(jīng)皮傳遞的現(xiàn)有技術(shù)中已知這些骨架貼片，其通常含有支持背膜和釋放襯里膜，應(yīng)該認(rèn)為按照本發(fā)明的骨架貼片含有支持背膜和釋放襯里膜，或其功能類似物。因此，一個(gè)骨架系統(tǒng)是一個(gè)劑量單位或制劑的劑型，其包含在高分子載體中的一定量的烏頭堿生物堿與其它任選的成分，如其它鎮(zhèn)痛藥、健康促進(jìn)劑，以及可選擇性的含有促進(jìn)劑。作為例子而不是限制，粘合性骨架經(jīng)皮給藥貼片的詳述可參照美國(guó)專利US5,122,383及US5,460,820，其在本文全文引用作為參考。
本文中提到的“液體貯庫(kù)系統(tǒng)”，其縮寫為“LRS”，或者叫做“液體貯庫(kù)貼片”，是指經(jīng)皮傳遞藥物的系統(tǒng)或貼片，其中烏頭堿生物堿與其它任選的成分如滲透劑與載體混合。這類載體包括適度粘性的液體，如凝膠、軟膏等，其可以密封在貯庫(kù)內(nèi)，該貯庫(kù)外層為非滲透性背膜，內(nèi)層為與皮膚接觸的滲透性膜，粘液性物質(zhì)包含在中間，這層膜在貯庫(kù)與皮膚之間起到擴(kuò)散接觸作用。在使用前要撕掉襯里膜，將貼片貼在皮膚表面。LRS貼片是透皮藥物傳遞領(lǐng)域公知技術(shù)。LRS透皮貼片的非限定性例子可以參見美國(guó)專利US4,849,224和US4,983,395，其在本文全文引用作為參考。
本文中提到的“惰性載體”，指能與烏頭堿生物堿混合制成經(jīng)皮給藥制劑的高分子載體或其它載體。惰性載體必須是可藥用的，并且適合于皮膚給藥，而不會(huì)引起明顯的副作用。另外，惰性載體不能與活性物質(zhì)反應(yīng)而將藥物分解掉，或者生成雜質(zhì)滲透進(jìn)皮膚。
本文中提到“局部給藥制劑”是指將含有烏頭堿生物堿的制劑，其可以直接涂覆到皮膚上，它不包括支持結(jié)構(gòu)如背膜，這類制劑的例子包括但不限于凝膠、氣溶膠、乳劑、乳液及軟膏等。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“曲線下面積”、“血藥濃度-時(shí)間曲線下面積”或類似的術(shù)語(yǔ)在制藥領(lǐng)域是眾所周知的。這些數(shù)據(jù)是通過(guò)將給定藥物或其代謝物的血藥濃度數(shù)據(jù)與時(shí)間作圖而得到，其中通常以X軸表示時(shí)間，Y軸表示血藥濃度。通過(guò)將各數(shù)據(jù)點(diǎn)連接成的曲線下面積進(jìn)行積分，就得到上述曲線下面積的數(shù)值。濃度、劑量、溶解度及其它參數(shù)均是一個(gè)范圍。應(yīng)理解這范圍僅僅是使用時(shí)方便、易于理解，并應(yīng)有靈活的注釋。對(duì)一個(gè)數(shù)值的注釋不僅包括這個(gè)數(shù)值，而且也包括這個(gè)數(shù)值的上下范圍及小數(shù)點(diǎn)后的范圍。
例如，濃度范圍0.5到400ng/ml應(yīng)理解為不僅是0.5和400ng/ml這二個(gè)濃度，而且包括在這范圍內(nèi)的每一個(gè)濃度值，例如，0.5ng/ml，0.7ng/ml，1.0ng/ml，5.2ng/ml，8.4ng/ml，11.6ng/ml，14.2ng/ml，100ng/ml，200ng/ml，300ng/ml，及在此范圍內(nèi)的小濃度范圍，如0.5-2.5ng/ml，4.8-7.2ng/ml，6-14.9ng/ml，55-85ng/ml，100-200ng/ml，117-175ng/ml，200-300ng/ml，225-350ng/ml，300-400ng/ml等等，此一注釋適用于本發(fā)明內(nèi)的各種情況。B.本發(fā)明本發(fā)明包括為改善疼痛和/或炎癥的經(jīng)皮給藥烏頭堿生物堿的制劑。一方面，給予足夠量的烏頭堿生物堿，其足以達(dá)到并維持大約0.5到400ng/ml的血藥濃度。另一方面，血液濃度可以是在大約5到200ng/ml之間。
達(dá)到所需血藥濃度的時(shí)間范圍由一些參數(shù)決定，如烏頭堿生物堿制劑的劑型和用藥面積、制劑中烏頭堿生物堿的用量以及制劑的滲透速率。并且，滲透速率某種程度上受各種滲透促進(jìn)劑及其用量的影響。
其它諸如貼片的大小、烏頭堿生物堿的含量和濃度、促進(jìn)劑的劑量以及促進(jìn)劑的類型等因素相協(xié)調(diào)，在所需時(shí)間內(nèi)達(dá)到所希望的血藥濃度。其它生理因素如個(gè)體的皮膚類型及皮膚滲透性的差異等都可能會(huì)影響烏頭堿生物堿的血藥濃度和達(dá)到該血藥濃度的時(shí)間。
特定烏頭堿生物堿制劑的烏頭堿血藥濃度由下面的單室皮膚滲透率的一級(jí)清除和零級(jí)輸入(imput)方程確定。Cp=k0VdKel{1-e-Kelt}]]>輸入時(shí)(t≥T)Cp=k0VdKel{1-e-Kelt}e-Kel(1-T)]]>輸入后(t＜T)Cp血藥濃度(ng/ml或μg/ml)K0零級(jí)輸入率(μg/h，間隔皮膚滲透率)Cl清除率＝Vd*Kel(L/hr/kg)Vd分布體積(L或L/kg)Kel一級(jí)清除常數(shù)T零級(jí)攝入時(shí)間t血藥濃度t時(shí)間點(diǎn)因此，協(xié)調(diào)上述各種烏頭堿生物堿經(jīng)皮給藥制劑中的參數(shù)，以達(dá)到并維持所需血藥濃度，這是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以容易做到的。
一方面，烏頭堿生物堿透過(guò)人體皮膚的透過(guò)率是在大約0.1μg/cm2/hr至大約50μg/cm2/hr。另一方面，在最初給藥后大約0.25至大約18小時(shí)內(nèi)可以達(dá)到治療血藥濃度。另一方面，在最初給藥后大約0.5至大約12小時(shí)內(nèi)可以達(dá)到治療血藥濃度。再一方面，在24小時(shí)內(nèi)在一定皮膚面積上烏頭堿生物堿透過(guò)量可以在大約0.1至20mg之間。再一方面，在24小時(shí)內(nèi)在一定皮膚面積上烏頭堿生物堿透過(guò)量可以在大約1至10mg之間。再一方面，在24小時(shí)內(nèi)高烏甲素的劑量可以在大約4至10mg之間。再一方面，在24小時(shí)內(nèi)3-乙酰高烏甲素的劑量可以在大約0.2至1mg之間。再一方面，在24小時(shí)內(nèi)草烏甲素的劑量可以在大約0.2至2mg之間。再一方面，經(jīng)皮給藥制劑的面積大約在1-200cm2。再一方面，經(jīng)皮給藥制劑的面積大約在5-100cm2。
但是，這些通常的參數(shù)不是限制達(dá)到所需血藥濃度的方式。通過(guò)使用能產(chǎn)生不同參數(shù)的制劑，不同的滲透性、時(shí)間、藥物劑量可以用于影響期望的血藥濃度。
通過(guò)調(diào)整一些參數(shù)如經(jīng)皮給藥制劑的面積和類型，可以改變?yōu)躅^堿生物堿的傳遞速率和持續(xù)時(shí)間。在本發(fā)明的一個(gè)方面，烏頭堿生物堿經(jīng)皮制劑的單劑量給藥可以達(dá)到并維持烏頭堿生物堿血藥濃度在大約0.5到大約400ng/ml至少大約24小時(shí)到96小時(shí)。
具體的烏頭堿生物堿傳遞制劑的類型包括但不限于1)局部給藥，如油膏、洗液、凝膠、軟膏、泡沫氣霧劑、氣溶膠和皮膚乳劑；2)經(jīng)皮貼片，如粘附性骨架貼片、液體貯庫(kù)系統(tǒng)；3)經(jīng)粘膜吸收片劑，如口腔粘膜、舌下及口含片；4)栓劑。簡(jiǎn)言之，任何一種經(jīng)皮傳遞方式均是可以接受的。
一方面，為加速烏頭堿生物堿滲透過(guò)皮膚的速率，本發(fā)明的烏頭堿生物堿傳遞制劑還可以包括滲透促進(jìn)劑或滲透促進(jìn)劑的混合物。已發(fā)現(xiàn)很多已知的滲透促進(jìn)劑都可以提高烏頭堿生物堿的傳遞速率，這些滲透促進(jìn)劑包括但不限于脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、乳酸或羥基乙酸的脂肪酸酯及其鹽、酰胺、胺、吡咯烷酮、甘油三酯、萜烯、表面活性劑、有機(jī)酸、復(fù)合物、生物制品，以及上述物質(zhì)的混合物。
作為滲透促進(jìn)劑氮酮是一例外。氮酮盡管可以促進(jìn)多種物質(zhì)的滲透率，但會(huì)出現(xiàn)不能忍受的副作用。具體地，認(rèn)為氮酮不能使用是因?yàn)槠鋾?huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的皮膚刺激性。氮酮不僅會(huì)刺激所有的表皮層，還會(huì)刺激所有的真皮層。而且，由氮酮引起的皮膚刺激是不可逆的，會(huì)導(dǎo)致組織改變或瘢痕形成。
可接受的脂肪酸的具體例子包括但不限于油酸、鏈烷酸、癸酸、己酸、乳酸、月桂酸、亞油酸，以及上述脂肪酸的混合物。
可接受的脂肪酸酯的具體例子包括但不限于月桂酸甲酯、甘油單油酸酯(GMO)、脫水山梨醇單油酸酯(SMO)、甘油單月桂酸酯(GML)、甘油單亞油酸酯(GMLO)、十四烷酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、丙酸甲酯、單甘油酯、丙烯乙二醇單月桂酸酯、脫水山梨醇單月桂酸酯，以及上述脂肪酸酯的混合物。
可接受的脂肪醇的具體例子包括但不限于月桂醇、辛醇、十四醇、十六醇、脂肪族醇、亞麻醇(linolenyl alcohol)、橙花叔醇、油醇，以及上述脂肪醇的混合物。
可接受的乳酸及羥基乙酸脂肪酸酯或其鹽的具體例子包括但不限于月桂酰羥基乙酸酯、月桂酰羥基乙酸鈉、己酰羥基乙酸酯(capyoyl glycolate)，己酰羥基乙酸鈉(sodium caproyl glycolate)、椰油基羥基乙酸酯(cocylglycolate)，椰油基羥基乙酸鈉(sodium cocyl glycolate)、tromethamine月桂酰羥基乙酸酯、月桂酰乳酸酯(lactylate)、月桂酰乳酸鈉、己酰乳酸酯、己酰乳酸鈉、椰油基乳酸酯(cocoyl lactylate)、椰油基乳酸鈉(sodium cocyllactylate)、異硬脂酰乳酸酯、tromethamine月桂酰乳酸酯，及其混合物。
可接受的酰胺的具體例子包括但不限于月桂酰胺二乙醇酰胺、鏈烷醇酰胺類，乙氧基化鏈烷醇酰胺類，乙烯二酰胺、脲，及其混合物。
可接受的吡咯烷酮的具體例子包括但不限于N-甲基-吡咯烷酮、N-烷基-吡咯烷酮、吡咯烷酮羧酸、吡咯烷酮羧酸酯，以及上述吡咯烷酮的混合物。
可接受的甘油三酯的具體例子包括但不限于甘油三醋酸酯、甘油二醋酸酯、甘油一醋酸酯、甘油三丁酸酯、甘油三己酸酯、甘油三辛酸酯、trymyristin、甘油三棕櫚酸酯、甘油三硬脂酸酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯，及其混合物。
可接受的萜烯的具體例子包括但不限于聯(lián)苯、methone、pipertone、1-8桉油精、松油醇、松油-4-醇(terpinen-4-ol)、長(zhǎng)葉薄荷酮、香芹酮、香芹醇，及其混合物。
可接受的胺類的具體例子包括但不限于月桂胺(十二烷胺)、不飽和的環(huán)脲、脲，及其混合物。
可接受的常規(guī)的表面活性劑的具體例子包括但不限于Brij表面活性劑(如Brij 30，Brij 36T，Brij 35，Brij 52等)，Pluronic表面活性劑(如PluronicF68和Pluronic L62)，司盤(Span)表面活性劑(如Span 20和Span 85)，吐溫(Tween)表面活性劑(如Tween 20、Tween 40和Tween 80)，泊洛沙姆表面活性劑，myrj表面活性劑、膽鹽、月桂酸鈉、十二烷基硫酸鈉，以及上述表面活性劑的混合物。
可接受的復(fù)合物的具體例子包括但不限于環(huán)糊精復(fù)合物及衍生物、脂質(zhì)體、微囊、微球，以及上述復(fù)合物的混合物。
可接受的有機(jī)酸的具體例子包括但不限于水楊酸、檸檬酸、水楊酸鹽，以及上述有機(jī)酸的混合物。
可接受的生物制品的具體例子包括但不限于L-α-氨基酸、卵磷脂、磷脂，以及上述生物制品的混合物。
除上述列舉的促進(jìn)劑外，許多天然物質(zhì)也能作為滲透性促進(jìn)劑使用。這些天然物質(zhì)包括但不限于檳榔堿、小檗胺、小檗堿、龍腦、辣椒素(capsaicin)、capsaicine、辣椒酸、桉油、桉油醇、阿魏酸、薄荷醇、oleummenthae、芍藥醇、薄荷油、丹參酮，以及上述促進(jìn)劑的混合物。
用于本發(fā)明制劑中的烏頭堿生物堿可以在許多種烏頭屬植物中發(fā)現(xiàn)。各種烏頭屬植物的例子包括Aconitum sinomontanum Nakai，A.finetianumHand-Mazz.，A.episcopale Le’vl，A.bulleyanum Diels，A.coreanum(Levl.)Raipaics，A.tatsinenense，A.pendulum，A.japonicum Thunberg，A.sinense Siebold，A.zuccarini Nakai，A.Subcuneatum Nakai，A.aizuense Nakai，A.sanyoense Nakai，A.napellus Linne，A.carmichaeli Debeaux，A.volubile Pallas，A.chinense Paxton，A.Fischeri Reichenbach，A.yesonense Nakai，A.Sachalinense Fr.ScHM，A.KoreanumR.Raymond，A.ferox Wall，A.deinorrhizum Stapf，A.teterophyllum Wall，A.palmatum Raymond，A.lozyanum R.Raymond，A.pterocaule Koidz，A.gigas LEV.el VAN，A.senanense Nakai，A.matsumurae Nakai，A. metajapanicum Nakai，A.nakusanense Nakai，A.yuparense Takeda，A.kusnezoffic Reichenbach，A.manshuricum Nakai，A.vilmorinianum Kom.，A.paniculigerum Nakai，A.artemisaefolium Bar.et Skv.，A.taipeicum Hand-Mazz.，A.stylosum Staph，A.karakolicum Rap.，A.soongarium Stapf，A.hemsleyanum Pritz.，A.delavayiFranch.，A.sungpanense Hand.-Mazz.，A.ballfourii Stapf，A.richardsonianumLauener，和A.transsectum Diels。
無(wú)論是合成的、提取的還是這兩種方法的組合，多種烏頭堿生物堿可以用于本發(fā)明的經(jīng)皮給藥制劑。一般生物堿類型可以是烏頭原堿、烏頭堿、aconitanes、以及它們的混合物。烏頭堿生物堿類的具體例子包括但不限于高烏甲素、N-去乙酰高烏甲素、松萜寧(songtiening)、草烏甲素(bulleyaconitineA)、3-乙酰烏頭堿、異高烏甲素(isolappaconitine)、去氧高烏甲素、新烏頭堿(neofinaconitine)、毛莨花烏頭堿(ranaconitine)、N-去乙酰毛莨花烏頭堿(N-deacetylranaconitine)、贛烏頭堿、N-去乙酰贛烏頭堿、中烏頭堿(mesaconitine)、結(jié)烏頭堿，它們的鹽、類似物、衍生物、前體藥物，及上述藥物的混合物。其它的烏頭堿生物堿也在本發(fā)明的范圍內(nèi)，其在在美國(guó)專利號(hào)5,290,784，5,547,956，5,514,684和5,770,604中公開，其在本文中引用作為參考。
除了烏頭堿生物堿，本發(fā)明的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)可以包括能改善疼痛和炎癥的其它鎮(zhèn)痛藥。這些鎮(zhèn)痛藥可以是麻醉藥，也可以是非麻醉藥。
可接受的麻醉藥的具體例子包括但不限于阿芬太尼、芐嗎啡(benzylmorphine)、可待因、二氫去氧嗎啡、腦啡肽、乙基嗎啡、芬太尼、氫嗎啡酮、lavorphanol、左旋乙酰美沙酮、哌替啶、美沙酮、嗎啡、去甲嗎啡、去甲美沙酮、鴉片、羥氫可待酮、羥氫嗎啡酮、對(duì)芬太尼(remifentanil)、舒芬太尼、胺苯環(huán)己乙酯、丁丙諾啡、環(huán)丁羥嗎喃、地佐辛、依他佐辛、納布啡、噴他佐辛，以及它們的鹽、類似物、衍生物，及上述藥物的混合物。
包括在本發(fā)明經(jīng)皮給藥制劑中的其它鎮(zhèn)痛藥可以包括非麻醉藥?？山邮艿姆锹樽硭幍睦影ǖ幌抻趯?duì)乙酰氨基酚、阿斯匹林、可樂定、二氟苯水楊酸、甲氧異丁嗪、水楊酸鹽、水楊酸、曲馬多，以及它們的鹽、類似物、衍生物，及上述藥物的混合物?？山邮艿姆锹樽硭幍倪M(jìn)一步的例子包括但不限于NSAID類藥物，如布替布芬、卡布洛芬、celecoxib、雙氯酚酸鈉、二氟苯水楊酸(diflunisal)、依托度酸、氟比洛芬、非諾洛芬鈣(fennoprofen calcium)、氟胺鹽酸葡胺、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸氨基丁三醇、水楊酸鎂、甲氯滅酸鈉、甲滅酸、萘普生、那布米酮、噁丙嗪、苯基保泰松、吡羅昔康、rofecoxib、舒林酸、托耳美丁、苯噻丙酸，以及它們的鹽、類似物、衍生物，及上述藥物的混合物。
適合用于本發(fā)明經(jīng)皮給藥制劑的非麻醉藥的具體例子包括但不限于褪黑激素、四氫巴馬汀、阿魏酸、青藤堿(sinomenine)、樟柳堿、荷包牡丹堿、山莨菪堿、辣椒素、葡糖胺、鉤藤植物(rhynochophylla)衍生的生物堿。
本發(fā)明的烏頭堿生物堿制劑可以進(jìn)一步包括一種或多種治療與疼痛有關(guān)的疾病或癥狀的治療藥物。這些治療藥物的例子包括但不限于抗膽堿能藥物，如阿地芬寧、辛托品(anisotropine)、阿托品、芐哌苯哌酮、奎環(huán)二苯酯、達(dá)拍托品、雙環(huán)胺、地泊溴胺、格隆溴胺、羥嗪、鄰甲苯海拉明、羥丁寧、丙胺太林、東莨菪堿，以及它們的鹽、類似物、衍生物，前體藥物及上述藥物的混合物。
其它的治療藥物可以包括抗偏頭痛藥，如血清素5-羥色胺受體激動(dòng)劑，包括但不限于選自下組的藥物那拉曲坦(naratriptan)，利扎曲坦(rizatriptan)，舒馬曲坦，佐米曲坦(zolmitriptan)，以及它們的鹽、類似物、衍生物、前體藥物，及上述藥物的混合物。其它的抗偏頭痛藥包括羥丙基甲基麥角酰胺(methylsergide)馬來(lái)酸鹽和麥角胺衍生物，如二氫麥角胺甲磺酸鹽、麥角胺酒石酸鹽，以及它們的鹽、類似物、衍生物、前體藥物，及上述藥物的混合物。
可以包括在本發(fā)明烏頭堿生物堿組合物中的其它治療藥物可以有抗嘔吐/抗眩暈藥。具體可接受的抗嘔吐/抗眩暈藥的例子包括但不限于氯丙嗪、羥哌氯丙嗪、甲哌氯丙嗪、異丙嗪、甲哌硫丙嗪、三氟丙嗪、甲氧氯普胺、苯喹胺、大麻素(cannabinoid)、皮質(zhì)甾類、鹽酸羥嗪、地芬尼多、含磷碳水化合物，以及它們的鹽、類似物、衍生物、前體藥物，及上述藥物的混合物。
本發(fā)明的經(jīng)皮給藥制劑還可以含有多種健康促進(jìn)劑，以及它們的鹽、類似物、衍生物，以及它們的混合物。
其它沒有具體提到的鎮(zhèn)痛藥也可以用于本發(fā)明。這些鎮(zhèn)痛藥包括麻醉藥和非麻醉藥?？梢园ㄔ诒景l(fā)明烏頭堿生物堿制劑中的這些鎮(zhèn)痛藥、以及其它藥物和治療藥物可以參見美國(guó)專利5,446,070和5,719,197，其在本文中全文引用作為參考?？梢园ㄔ诒景l(fā)明烏頭堿生物堿制劑中的其它鎮(zhèn)痛藥、以及其它藥物和治療藥物可以參見出版物“Drug Facts andComparisons”(2000年1月)，其在本文引用作為參考。
烏頭堿生物堿制劑可以含有其它健康促進(jìn)劑或治療藥物，其可在烏頭堿生物堿加入該經(jīng)皮給藥制劑之前、之中或之后加入。這類健康促進(jìn)劑包括但不限于維生素、氨基酸、礦物質(zhì)、中草藥及植物性藥材提取物、抗氧化劑、及其它對(duì)身體必需的物質(zhì)，以及上述藥物的混合物。
可接受的維生素的具體例子包括水溶性和脂溶性的兩種，水溶性維生素包括但不限于維生素B1、B2、B3、B4、B5、B6、B12、B15、B17、生物素、膽堿、葉酸、肌醇、對(duì)氨基苯甲酸(PABA)、維生素C、維生素P、及上述維生素的混合物。此外，脂溶性維生素有維生素A、維生素D、維生素E、維生素K及其混合物。
可接受的氨基酸的具體例子包括但不限于丙氨酸、精氨酸、肉堿、γ-氨基丁酸(GABA)、谷氨酰胺、甘氨酸、組氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、N-乙酰半胱氨酸、鳥氨酸、苯丙氨酸、氨基乙磺酸、酪氨酸、纈氨酸，以及上述氨基酸的混合物。
可接受的礦物質(zhì)的具體例子包括但不限于鈣、鉀、鐵、鉻、磷、鎂、鋅、銅以及上述礦物質(zhì)的混合物，以及任何對(duì)人體必需的其它礦物質(zhì)。
可接受的草藥及植物性藥材提取物的具體例子包括但不限于綠茶、黃皮(ausena lansium)、番紅花、丹參、當(dāng)歸、杜仲、月見草、天麻、德國(guó)黃春菊、人參、銀杏、蛇麻草、箭葉淫羊霍、Kava(卡法根產(chǎn)的一種灌木)、檸檬油、黃連(coptis sinesis)，晨星草(鉤藤)、西番蓮、毒扁豆堿、葉底珠、黃芩、西伯利亞軟木樹(黃檗)、美黃苓、圣約翰草、美纈草，以及上述草藥及植物性藥材提取物的混合物。
可接受的抗氧化劑的具體例子包括但不限于多酚如兒茶素、β-胡蘿卜素，輔酶Q10，葡萄籽(grapnol)，以及上述抗氧化劑的混合物。
本發(fā)明中的烏頭堿生物堿、健康促進(jìn)劑及其它治療藥物可以是人工合成的或取自植物和自然界，然后加以提取和濃縮而成。簡(jiǎn)要地，它可以是人工合成的、天然的或半合成的。
一方面，本發(fā)明經(jīng)皮給藥制劑可以是局部給藥制劑。如上所述，局部給藥制劑可以由多種劑型如凝膠、油膏、軟膏、水溶劑、乳劑、乳液以及其他疏水性或親水性溶媒。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以理解的局部給藥制劑并不僅限于上述制劑，還包括其他類型的局部給藥制劑。
可適用的疏水性或親水性載體的具體例子包括但不限于碳?xì)浠衔铮?如液體石蠟、礦物油、石蠟油、白石蠟、角鯊?fù)?，硅酮類(如液體聚甲基硅氧烷、二甲硅油)，醇類(如乙醇、異丙醇、月桂醇)，多元醇及聚乙二醇類(如丙二醇、甘油、甘油三醋酸酯、聚乙二醇)，固醇類(如羊毛脂、膽固醇)，羧酸類(如月桂酸、油酸)，酯及聚酯類(如乙二醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單酯、甘油三酯、橄欖油、大豆油、十四酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯)。
可適用的乳化劑的具體例子包括但不限于固醇及固醇酯類(如膽固醇)，羧酸鹽(如乙醇胺鈉、乳酸及油酸的鈉鹽等)，酯及聚脂類(如乙二醇單酯、丙二醇單酯、甘油單酯、脫水山梨糖醇單酯、山梨糖醇單酯、聚氧化乙烯酯、脫水山梨糖醇二酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇聚酯-吐溫)，醚及聚醚類(如聚乙二醇單十六烷基醚、聚乙烯聚丙烯二醇類-普羅朗尼克)，其他(如十二烷基硫酸鈉，硼砂，乙醇胺)。
可適用的增稠劑的具體例子包括但不限于丙烯酸酯共聚物、藻酸鈉、二十二醇(behenyl alcohol)、18-36酸三甘油酯、羧甲基纖維素鈣、PVP/MA共聚物、卡波姆(910，934，934p，940，941，1342)、羧甲基纖維素鈉、纖維素、十六醇、瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、甲基羥乙基纖維素、PEG類、泊洛沙姆(304，504，701，904，1102，1304，1502等)、聚卡波非(polycarbophil)、聚乙烯、丙二醇藻酸鹽、PVP、PVP/VA共聚物、二氧化硅、聚硅酮、蜂蠟。
本發(fā)明經(jīng)皮給制劑可采用封閉式體系如透皮貼片提供烏頭堿生物堿制劑。這類透皮貼片可以是粘附性骨架貼片，或者是液體貯庫(kù)式貼片，或者是口腔粘膜片，口含片及其它類似制劑。
對(duì)于粘附性骨架貼片，是將能夠產(chǎn)生理想的治療劑量血藥濃度的烏頭堿生物堿溶解或混懸在高分子載體里。同時(shí)也可以加入一種或多種所選擇的滲透促進(jìn)劑，或者同時(shí)加入上述的促進(jìn)健康的藥物。可以調(diào)整粘附性骨架貼片的面積以釋放不同量的藥物，貼片的面積在1-200cm2之間變化。另一方面，粘附性骨架貼片的面積大約在5-100cm2。
凡經(jīng)皮給藥領(lǐng)域的普通技術(shù)人員都知曉可適用于經(jīng)皮貼片的粘合劑。在本發(fā)明的一個(gè)方面，可接受的粘合劑可以包括聚丙烯酸酯聚合物，基于橡膠的粘合劑，聚硅氧烷粘合劑。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，聚丙烯酸酯聚合物可以是單聚物，多聚物，三聚物，以及各種丙烯酸類似物。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，聚丙烯酸酯聚合物一種或多種丙烯酸單體與其它可共聚單體的組合。
丙烯酸酯聚合物還可以包括烷基丙烯酸酯，和/或甲基丙烯酸酯，和/或可聚合的次級(jí)單體或有功能團(tuán)的單體。適于本發(fā)明的丙烯酸酯單體的具體例子包括但不限于甲基丙烯酸、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基丁酯、甲基丙烯酸2-乙基丁酯、丙烯酸異辛酯、甲基丙烯酸異辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯、丙烯酸十二烷酯、甲基丙烯酸十二烷酯、丙烯酸十三烷酯、甲基丙烯酸十三烷酯，及其混合物。
可與上述烷基丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯共聚的功能單體的具體例子包括但不限于丙烯酸，甲基丙烯酸、順丁烯二酸、順丁烯二酸酐、羥乙基丙烯酸酯、羥丙基丙烯酸酯、丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、丙烯腈、丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、丙烯酸叔丁基氨基乙酯、甲基丙烯酸叔丁基氨基乙酯、丙烯酸甲氧乙基酯、甲基丙烯酸甲氧乙基酯，以及上述化合物的混合物。
適用于本發(fā)明的丙烯酸類粘合劑可參見由Satas主編的書“TheHandbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology”，2nded，P396-456(1989)，其在本文引用作為參考。
市場(chǎng)中現(xiàn)有的可使用的丙烯酸酯類粘合劑可包括由National Starch andChemical Corporation(Bridgewater，NJ，USA)提供的商品名為“Durotak”的聚丙烯酸酯類粘合劑及由Monsanto(St.Louis，MO.USA)公司提供的商品名為“Gelva-multipolymer solution”的聚丙烯酸酯類粘合劑。其它可適用于本發(fā)明的粘合劑可參見美國(guó)專利US5,656,286中公開的那些，其在本文引用作為參考。
一方面，應(yīng)用二種或多種丙烯酸聚合物的混合物可以達(dá)到持續(xù)釋放烏頭堿生物堿的效果。使用不同的丙烯酸的組合可以提高烏頭堿生物堿的持緩作用時(shí)間，這樣一些組合的例子可參見美國(guó)專利US6,024,976，其在本文引用作為參考。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以很容易地理解這些丙烯酸組合的其它例子。
可適用的基于橡膠的壓力敏感性粘合劑的具體例子包括但不限于烴聚合物，如天然的或人工合成的聚異戊二烯、聚丁烯、聚異丁烯(PIB)、苯乙烯/丁二烯聚合物、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、烴聚合物如丁橡膠、含鹵素的聚合物如聚丙烯腈、聚四氟乙烯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚氯二烯、聚硅氧烷，以及其他的共聚物。
可適用的聚硅氧烷的具體例子包括但不限于硅氧烷壓力敏感性粘合劑，其基于兩種主要的成分，聚合體或樹膠和經(jīng)增粘的樹脂。聚硅氧烷粘合劑可通過(guò)交聯(lián)樹膠而制備，尤其是高分子量的聚二有機(jī)硅氧化物在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中同樹脂發(fā)生縮合反應(yīng)生成三維結(jié)構(gòu)的硅酸鹽。關(guān)于各種聚硅氧烷粘合劑的介紹可參見Sobieski主編的Silicone Pressure Sensitive Adhesives一書P 508-517，其在本文引用作為參考。
市場(chǎng)上現(xiàn)有的可使用的硅氧烷壓力敏感性粘合劑包括由Dow CorningCorporation Medland，MI，USA)提供的商品名為BIO-PSA的粘合劑。
骨架貼片包括外層的支持背膜及內(nèi)層的釋放襯里，中間是高分子層。支持背膜在骨架貼片的外層(即在皮膚的上面)，釋放襯里膜是粘在貼片的內(nèi)側(cè)。使用前要將襯里撕掉。支持背膜的作用是保護(hù)高分子層的藥物及任選的促進(jìn)劑，使其不能滲透到外界環(huán)境中。因此，支持背膜材料的選擇要與高分子層、藥物及促進(jìn)劑相容，使外界中任何成分都幾乎不能滲透進(jìn)支持背膜。
另外，支持背膜可以優(yōu)選是不透明的，這樣可以保護(hù)骨架貼片內(nèi)的成分不至于被外界的紫外線所分解。支持背膜也應(yīng)當(dāng)能夠結(jié)合并且支持高分子層，同時(shí)，它也應(yīng)當(dāng)是有柔性的，能夠適應(yīng)人體的自由活動(dòng)。
適合做支持背膜的物質(zhì)包括但不限于金屬箔類、金屬化聚箔、復(fù)合箔，含有聚酯薄膜，如聚對(duì)苯二甲酸酯，聚酯、或鋁化聚酯、聚四氟乙烯、聚醚嵌段酰胺共聚物、聚乙烯甲基丙烯甲酯嵌段共聚物、聚氨酯、聚氯偏乙烯、尼龍、硅氧烷彈性體、基于橡膠的聚異丁烯、苯乙烯、苯乙烯-丁二烯、苯乙烯-異戊二烯共聚物、聚乙烯，和聚丙烯。厚度通常優(yōu)選大約0.0005-0.01英寸?？梢杂门c支持薄膜相同的材料作釋放襯里膜，或其它適合的膜經(jīng)噴涂適當(dāng)?shù)尼尫挪牧显谄浔砻妗?br> 骨架貼片除了高分子層、藥物、滲透促進(jìn)劑作為粘合性骨架貼片基本成分外，還含有其它多種添加劑。這些添加劑是經(jīng)皮給藥領(lǐng)域公知可藥用的成分。但是，這些添加劑不能改變骨架貼劑的基本的或新的性質(zhì)。例如，使用的稀釋劑可以包括礦物油、低分子量聚合物、增塑劑等。很多經(jīng)皮傳遞物質(zhì)在長(zhǎng)期使用后皮膚易受到刺激，無(wú)疑能減輕這種刺激的物質(zhì)是可以考慮使用的。
液體貯庫(kù)式(LRS)貼片包括一支持背膜，混合或溶解有烏頭堿生物堿的載體就包含在貯庫(kù)內(nèi)。這樣的載體與前文敘述的局部用藥的載體是相同的。為了控制烏頭堿生物堿擴(kuò)散到皮膚的速度，使用一種微孔膜經(jīng)密封放置在藥物儲(chǔ)存部分的開口上。此外粘附層通常涂覆到貯庫(kù)周圍的背膜層，以將LRS貼片粘合到皮膚上。在應(yīng)用前除去的釋放襯里置于粘合劑上，以防止帖片在使用前粘附。
在使用前要除去釋放襯里，將貼片粘貼在一定的身體部位上。當(dāng)貯庫(kù)內(nèi)的藥物釋放完后將其撕去。C.實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)部分為清楚地說(shuō)明本發(fā)明的可能組合，提供了下列含有不同烏頭堿生物堿組合的粘合性骨架貼片的實(shí)施例，但絕不是為了限制本發(fā)明。
應(yīng)用修改的Franz非包被擴(kuò)散槽(Franz non-iacketed permeation cells)進(jìn)行體外人體皮膚流量試驗(yàn)。通過(guò)把擴(kuò)散槽放置在攪拌的循環(huán)水浴里，使皮膚表面的溫度維持在32℃。用于實(shí)驗(yàn)的皮膚表皮層是通過(guò)Kligman和Christopher(Arch.Dermatol.88702(1963))的熱分離方法從人體皮膚中分離而來(lái)，其涉及將全厚度的皮膚暴露于60℃下60秒，其后從真皮上輕輕剝下角質(zhì)層和表皮層。
在進(jìn)行骨架貼片皮膚流量試驗(yàn)時(shí)，將受熱分離的表皮層切成矩形條塊狀。骨架貼片切成0.71cm2圓盤狀。撕去釋放襯里，將其貼在表皮的角質(zhì)層上，皮膚與貼片重疊在一起裝置到擴(kuò)散槽上。然后將皮膚貼片置于擴(kuò)散槽的供體槽(donor)和收集槽(receiver compartment)之間，使表皮層面面對(duì)收集槽。收集槽內(nèi)充滿0.02％疊氮化鈉水溶液。藥物在此溶液中的溶解度要足夠大，以確保實(shí)驗(yàn)中藥物可滲透皮膚進(jìn)入收集槽。然后，將擴(kuò)散槽置于循環(huán)水浴中，使皮膚表面的溫度維持于32±1℃。在預(yù)定的取樣時(shí)間，收集所有收集槽內(nèi)的液體以測(cè)定藥物含量，再灌滿新鮮的接受溶液，注意要除去皮膚表面與溶液之間的氣泡。
在凝膠皮膚流量試驗(yàn)中，將切下的表皮層放在擴(kuò)散槽的中間，使角質(zhì)層朝向供體槽，使皮膚放置在32℃水浴中過(guò)夜，收集槽內(nèi)充滿0.02％的疊氮化鈉水溶液。第二天早上，將75μl的凝膠放置于皮膚表面上的樣品池中，樣品池是由聚四氟乙烯墊片放在角質(zhì)層表面做成，夾住聚四氟乙烯墊片和凝膠上的襯里而成閉塞槽。將0.02％的疊氮化鈉水溶液置于收集槽內(nèi)，與皮膚面相接觸，確保藥物滲透皮膚進(jìn)入收集槽。在預(yù)定取樣時(shí)間，收集所有收集槽內(nèi)的液體以測(cè)定藥物含量，再灌滿新鮮的接受溶液，注意要除去皮膚表面溶液之間的氣泡。
每單位面積不同時(shí)間滲透累積的藥物的量(Qt，ug/cm2)按以下公式推導(dǎo)出Qt=Σn=0t(Cn*V)/A]]>Cn指相應(yīng)時(shí)間內(nèi)收集槽中藥物的濃度(μg/ml)；V指收集槽中液體的量(大約6.3cm3)；A指槽的擴(kuò)散面積(0.64cm2)。
用Qt-t作圖，直線的斜率指穩(wěn)態(tài)流量(Jss，μg/cm2/hr)，時(shí)間軸的截距表示遲滯時(shí)間(tL，h)。
實(shí)施例1-3包括按照本發(fā)明含有烏頭堿生物堿的經(jīng)皮骨架貼片的多個(gè)
GMO/LA甘油單油酸酯/月桂醇*(mean±SD)，n＝3個(gè)皮膚供體，12個(gè)擴(kuò)散槽上述結(jié)果清楚表明與作為對(duì)照的高烏甲素/粘合劑基質(zhì)相比，應(yīng)用滲透促進(jìn)劑可顯著地增加高烏甲素的皮膚透過(guò)率。
表1樹脂組合物的組成和性能(單位phr)

表2載體膜的種類

表3載體膜涂布情形及剝膜情形的測(cè)試結(jié)果

○膠粘膜表面良好●膠粘膜表面有火山口、橘皮等缺陷◇膠粘膜表面無(wú)殘膠或碎屑產(chǎn)生◆膠粘膜表面在殘膠或碎屑產(chǎn)生
1.凝膠

2.水包油乳劑

3.油包水乳劑

4.乳劑

5.乳液

6.油膏

7.水洗性油膏

當(dāng)然，可以理解的是上述內(nèi)容僅是舉例說(shuō)明本發(fā)明的應(yīng)用原則。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可做出很多改變和修飾，而不偏離本發(fā)明的精神和范圍，后面的權(quán)利要求即包括了這些改變和修飾。因此，盡管本發(fā)明參照本發(fā)明之優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行描述，但本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以顯而易見地做出很多改變，包括但不限于面積大小、材料、形狀、操作方式及方法、使用等，但都不偏離本發(fā)明的原則和范圍。
權(quán)利要求
1.一種能改善疼痛和炎癥的經(jīng)皮給藥制劑，其含有1)足以使烏頭堿生物堿的血藥濃度達(dá)到大約0.5到大約400ng/ml的量的烏頭堿生物堿；2)惰性載體；3)選自下列的滲透促進(jìn)劑脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、乳酸脂肪酸酯、羥基乙酸脂肪酸酯、酰胺、胺、吡咯烷酮、甘油三酯、萜烯、表面活性劑、醇、亞砜、復(fù)合物、生物制品，及其鹽，以及上述物質(zhì)的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮給藥制劑，其中要達(dá)到的血藥濃度為大約5到大約200ng/ml。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮給藥制劑，其中血藥濃度在所述制劑給藥后的大約0.25到18小時(shí)內(nèi)達(dá)到大約0.5到大約400ng/ml。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮給藥制劑，其中血藥濃度在所述制劑給藥后的大約0.5到12小時(shí)內(nèi)達(dá)到大約0.5到大約400ng/ml。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮給藥制劑，其中單劑量足以維持烏頭堿生物堿的血藥濃度在大約0.5到400ng/ml至少大約24-96小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮給藥制劑，其中所述烏頭堿生物堿選自高烏甲素、N-去乙酰高烏甲素、松萜寧、草烏甲素、3-乙酰烏頭堿、異高烏甲素、去氧高烏甲素、新烏頭堿、毛莨花烏頭堿、N-去乙酰毛莨花烏頭堿、贛烏頭堿、N-去乙酰贛烏頭堿、中烏頭堿、結(jié)烏頭堿，它們的鹽、類似物、衍生物、前體藥物，以及它們的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮給藥制劑，其中進(jìn)一步含有另外的鎮(zhèn)痛藥。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的經(jīng)皮給藥制劑，其中所述另外的鎮(zhèn)痛藥為麻醉藥。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的經(jīng)皮給藥制劑，其中所述麻醉藥選自阿芬太尼、芐嗎啡、丁丙諾啡、環(huán)丁羥嗎喃、可待因、二氫去氧嗎啡、地佐辛、依他佐辛、乙基嗎啡、芬太尼、氫嗎啡酮、lavorphanol、左旋乙酰美沙酮、哌替啶、美沙酮、嗎啡、納布啡、去甲嗎啡、去甲美沙酮、鴉片、羥氫可待酮、羥氫嗎啡酮、噴他佐辛、對(duì)芬太尼、舒芬太尼、胺苯環(huán)己乙酯，以及它們的鹽、類似物、衍生物，及上述藥物的混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的經(jīng)皮給藥制劑，其中所述另外的鎮(zhèn)痛藥為非麻醉藥。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的經(jīng)皮給藥制劑，其中所述鎮(zhèn)痛藥選自乙酰氨基酚、阿斯匹林、可樂定、甲氧異丁嗪、非甾體抗炎藥(NSAID’s)、水楊酸鹽、水楊酸、曲馬多，以及它們的鹽、類似物、衍生物，及上述藥物的混合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的經(jīng)皮給藥制劑，其中所述非麻醉藥為選自下組的NSAID布替布芬、卡布洛芬、celecoxib、雙氯酚酸鈉、二氟苯水楊酸、依托度酸、氟比洛芬、非諾洛芬鈣、氟胺鹽酸葡胺、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸氨基丁三醇、水楊酸鎂、甲氯滅酸鈉、甲滅酸、萘普生、那布米酮、噁丙嗪、苯基保泰松、吡羅昔康、rofecoxib、舒林酸、托耳美丁、苯噻丙酸，以及它們的鹽、類似物、衍生物，及上述藥物的混合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的經(jīng)皮給藥制劑，其中所述非麻醉藥為褪黑激素。
14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的經(jīng)皮給藥制劑，其中所述非麻醉藥為四氫巴馬汀。
15.根據(jù)權(quán)利要求10所述的經(jīng)皮給藥制劑，其中所述非麻醉藥為阿魏酸。
16.根據(jù)權(quán)利要求10所述的經(jīng)皮給藥制劑，其中所述非麻醉藥為青藤堿。
17.根據(jù)權(quán)利要求10所述的經(jīng)皮給藥制劑，其中所述非麻醉藥為樟柳堿。
18.根據(jù)權(quán)利要求10所述的經(jīng)皮給藥制劑，其中所述非麻醉藥為荷包牡丹堿。
19.根據(jù)權(quán)利要求10所述的經(jīng)皮給藥制劑，其中所述非麻醉藥為山莨菪堿。
20.根據(jù)權(quán)利要求10所述的經(jīng)皮給藥制劑，其中所述非麻醉藥為辣椒素。
21.根據(jù)權(quán)利要求10所述的經(jīng)皮給藥制劑，其中所述非麻醉藥為葡糖胺。
22.根據(jù)權(quán)利要求10所述的經(jīng)皮給藥制劑，其中所述非麻醉藥為鉤藤植物衍生的生物堿。
23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮給藥制劑，其中進(jìn)一步含有選自下組的治療藥物抗膽堿能藥物、抗偏頭痛藥物、抗嘔吐/抗眩暈藥，以及它們的混合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的經(jīng)皮給藥制劑，其中所述抗膽堿能藥物選自阿地芬寧、辛托品、阿托品、芐哌苯哌酮、奎環(huán)二苯酯、達(dá)拍托品、雙環(huán)胺、地泊溴胺、格隆溴胺、羥嗪、鄰甲苯海拉明、羥丁寧、丙胺太林、東莨菪堿，以及它們的鹽、類似物、衍生物，及上述藥物的混合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的經(jīng)皮給藥制劑，其中所述抗偏頭痛藥物選自那拉曲坦，利扎曲坦，舒馬曲坦，佐米曲坦，羥丙基甲基麥角酰胺馬來(lái)酸鹽，二氫麥角胺甲磺酸鹽，麥角胺酒石酸鹽，以及它們的鹽、類似物、衍生物、前體藥物，及上述藥物的混合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求23所述的經(jīng)皮給藥制劑，其中所述抗嘔吐/抗眩暈藥選自氯丙嗪、羥哌氯丙嗪、甲哌氯丙嗪、異丙嗪、甲哌硫丙嗪、三氟丙嗪、甲氧氯普胺、苯喹胺、大麻素、皮質(zhì)甾類、鹽酸羥嗪、地芬尼多、含磷碳水化合物，以及它們的鹽、類似物、衍生物、前藥，及上述藥物的混合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮給藥制劑，其進(jìn)一步包括選自下組的促進(jìn)健康藥物維生素、礦物質(zhì)、氨基酸、中草藥及植物提取物、抗氧化劑，以及上述物質(zhì)的混合物。
28.一種能改善疼痛和炎癥的方法，其包括給藥上述任何一個(gè)權(quán)利要求所述的烏頭堿生物堿經(jīng)皮給藥制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種用于改善疼痛和炎癥的經(jīng)皮膚給藥烏頭堿生物堿的組合物。一方面，傳遞足夠量的烏頭堿生物堿以達(dá)到并維持烏頭堿生物堿的血藥濃度在大約0.5到400ng/ml。烏頭堿生物堿可以單獨(dú)傳遞，或與其它鎮(zhèn)痛藥、其它藥物、促進(jìn)健康的藥物組合傳遞。本發(fā)明公開了多種經(jīng)皮傳遞烏頭堿生物堿的制劑，其可以含有選擇性的滲透促進(jìn)劑。
文檔編號(hào)A61K31/435GK1450883SQ00815812
公開日2003年10月22日 申請(qǐng)日期2000年11月17日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月19日
發(fā)明者熊偉弘, 狄奈希·C·帕泰爾 申請(qǐng)人:美國(guó)愛科賽爾制藥有限公司