專利名稱：：Retigabin在治療神經(jīng)源性痛中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式I的化合物，2-氨基-4-(4-氟苯甲氨基)-1-乙氧羰基苯胺(國(guó)際非專利藥品名Retigabin)或其藥用鹽在預(yù)防和治療神經(jīng)源性痛方面的應(yīng)用。神經(jīng)源性痛，如痛覺超敏和過敏，是指一類與對(duì)痛覺刺激的通常感知不同的特殊疼痛感覺?；加型从X超敏的病人與健康人群相比，對(duì)痛覺刺激的感覺更強(qiáng)烈一些。痛覺過敏這一術(shù)語所描述的現(xiàn)象是將本身并不引起痛覺的刺激，如接觸性刺激、或熱、冷刺激，感知為痛覺刺激。在某些情況下，所感受到的感覺非常強(qiáng)烈、急迫。在德國(guó)以及國(guó)際上，有各種各樣的術(shù)語對(duì)上述異常疼痛感覺加以描述，這些術(shù)語的意義在某些情況下有交叉，但并不能被當(dāng)作同義詞使用。在德語中，術(shù)語Allodynie、Parthesie、Hyperesthesie、Hyperalgesie和Phantomschmerz(痛覺超敏，感覺異常，感覺過敏和痛覺過敏以及幻痛覺)是較習(xí)慣的用法。而在英語中，除感覺超敏、過敏和幻肢痛外，術(shù)語反射交感性營(yíng)養(yǎng)不良(reflexsympatheticdystrophy，RSD)(Rogers和Valley，1994)和交感神經(jīng)維持痛(sympatheticallymaintainedpain，，SMP)也有使用(RogersJN；ValleyMA，，反射交感神經(jīng)萎縮，《臨床足病內(nèi)外科學(xué)》(Clin.PodiatrMedSurg.)，1994年1月，11(1)73-83)。痛覺超敏意指被強(qiáng)化了的對(duì)熱刺激或接觸性刺激所引起疼痛感知的不愉快體驗(yàn)，僅僅基于機(jī)體對(duì)這些刺激的痛閾的降低。痛覺過敏是指對(duì)所有本身能引起痛覺的刺激的過激感知，同樣基于機(jī)體痛閾的降低?；猛从X定義為并不存在的疼痛感覺，例如在疼痛的肢體已經(jīng)被截肢后。在科學(xué)文獻(xiàn)中，此類型的痛覺通常包含于中樞介導(dǎo)神經(jīng)源性痛這一術(shù)語的范疇內(nèi)。這里比較特殊的是，當(dāng)疼痛的覺察和信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)的反應(yīng)水平改變時(shí)，實(shí)際的痛覺并不是源于通常所認(rèn)為的痛覺誘導(dǎo)刺激，而是由外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生。與其它疼痛所不同的是，神經(jīng)源性痛通常呈慢性過程，一般不易治愈，或只能采用傳統(tǒng)麻醉藥物治療，如阿片(opioids)，效果不佳。疼痛覺察和信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)的反應(yīng)水平的異常可見于以下疾患1.長(zhǎng)期的痛覺超敏通常被認(rèn)為是帶狀皰疹病毒感染的經(jīng)典結(jié)果(Fields等，1998；FieldsHL；RowbothamM；Baron-R，《治療后神經(jīng)痛低閾值傷害性感受器和傳入神經(jīng)阻滯》(Posttherapeuricneuralgiairritablenociceptorsanddeafferentation)，《神經(jīng)生物學(xué)疾病》(Neurobiol.Dis.)，1998年10月，5(4)209-27)。2.對(duì)于艾滋病人而言，痛覺異?？梢娪诓〕痰母麟A段。此類痛覺異常屬于痛覺過敏型，顯然不同于傷害性疼痛(如，痛性刺激所誘發(fā)的)(Lefkowitz，1996；LefkowitzM，《艾滋病人的疼痛治療》(PainmanagementfortheAIDSpatient)，《J-Fla醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)雜志》(J.Fla.Med.Assoc.)，1996年12月，83(10)701-4)。3.在軀體的受累部位中，燒灼傷可以導(dǎo)致神經(jīng)源性痛覺過敏。雖然疼痛的誘發(fā)因素(熱刺激)已經(jīng)不復(fù)存在，燒灼傷通常較劇烈。4.采用大劑量癌細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑治療后，病人也常訴疼痛感(Brant，1998；BrantJM，《癌癥相關(guān)神經(jīng)源性痛》(Cancer-relatedneuropathicpain)，選自《護(hù)理實(shí)踐論壇》(NursePract.Forum)，1998年9月，9(3)154-62)。Tanner等(TannerKD；ReichlingDB；LevinJD，《長(zhǎng)春新堿誘發(fā)大鼠痛性周圍神經(jīng)病過程中傷害性感受器的高反應(yīng)性》(Nociceptorhyper-responsivenessduringvincristine-inducedpainfulperipheralneuropathyintherat)，發(fā)表于《神經(jīng)科學(xué)雜志》(J.Neurosci.)，1998年8月15日，18(16)6480-91)則表示與長(zhǎng)春新堿治療有關(guān)的疼痛是由外周痛覺感受器的刺激感受性增高引起，也就是痛覺過敏。5.腫瘤疾患本身即可引起神經(jīng)源性痛(如，由瘤組織對(duì)神經(jīng)的慢性壓迫所誘發(fā))，此類痛覺異常屬于痛覺過敏型(Brant，1998；BrantJM，《癌癥相關(guān)神經(jīng)源性痛》(Cancer-relatedneuropathicpain)，選自《護(hù)理實(shí)踐論壇》(NursePract.Forum)，1998年9月，9(3)154-62)。6.三叉神經(jīng)痛是很普遍的痛覺過敏現(xiàn)象，經(jīng)常發(fā)生在神經(jīng)沒有可見損傷的情況下(Burchiel，1993；BurchielKJ，《三叉神經(jīng)痛》(Trigeminalneuropathicpain)，選自Acta.-Neurochir-suppl-Wien.，維也納，1993，58145-9)。7.對(duì)于糖尿病人而言，痛覺過敏經(jīng)常發(fā)生于病程中，并作為晚期損害的一種表現(xiàn)形式。病人常訴肢體劇痛，同時(shí)伴有皮膚觸覺敏感性的降低(Bell，1991；BellDS《糖尿病人的下肢問題，原因何在？如何治療？》(Lowerlimbproblemsindiabeticpatients.Whatarethecauses？Whataretheremedies？)，發(fā)表于Postgrad.Med.，1991年6月，89(8)237-40，234-4)。8.纖維肌痛病人出現(xiàn)的廣泛性疼痛屬于痛覺超敏(Russel，1998；RusselIJ，《纖維肌痛研究進(jìn)展對(duì)中樞神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的可能作用》(Advancesinfibromyalgiapossibleroleforcentralneurochemicals)，發(fā)表于《美國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)雜志》(Am.J.Med.Sci.)，1998年6月，135(6)377-84)。9.痛覺過敏和超敏均有表現(xiàn)的綜合征是外陰痛。此疾病以外陰部慢性不適(燒灼感，刺痛，騷癢)為特點(diǎn)，并無證據(jù)證實(shí)由感染性因素引起(Bohl等，1998；Bohl-TG，《外陰痛及其鑒別診斷》(Vulvodyniaanditsdifferentialdiagnoses)，發(fā)表于《Semin皮膚內(nèi)外科學(xué)》(Semin-Cutan-Med-Surg.)，1998年9月，17(3)189-95)。10.慢性后背痛病人，常見原因是脊髓神經(jīng)根的壓迫。除慢性后背痛外，此種神經(jīng)根的壓迫性損傷也可見于感覺系統(tǒng)疾病(感覺異常)。如果采用手術(shù)解決壓迫限制問題，盡管如此，相當(dāng)比例的病人術(shù)后訴疼痛感覺。這種持續(xù)的感覺屬于神經(jīng)源性痛范疇，診斷時(shí)可區(qū)別于其它類型的疼痛(如感染性)(Sorensen和Bengtsson，1997；SorensenJ；BengtssonM，《靜脈內(nèi)酚妥拉明試驗(yàn)-后背痛術(shù)后持續(xù)疼痛病人的輔助評(píng)價(jià)？》(Intravenousphentolaminetest-anaidintheevaluationofpatientswithpersistentpainafterlow-backsurgery？)，發(fā)表于《斯堪的納維亞麻醉學(xué)報(bào)》(Acta-Anaesthesiol-Scand.)，1997年5月，41(5)581-5)。11.10-20％脊髓損傷的病人在某些情況下會(huì)出現(xiàn)極其劇烈的疼痛，此疼痛是中樞性的，源于脊髓的不完整性，與疼痛刺激并無關(guān)系。此類疼痛被定義為中樞神經(jīng)源性痛(Eide，1998；EidePK，《脊髓損傷后的中樞神經(jīng)源性痛的病生理機(jī)制》(Pathophysiologicalmechanismsofcentralneuropathicpainafterspinalcordinjury)，發(fā)表于《脊髓》，1998年9月，36(9)602-12)。12.截肢后的疼痛具有神經(jīng)源性痛的特征(Hill，1999；HillA，《幻肢痛關(guān)于其特性和可能機(jī)制的綜述》(Phantomlimbpainareviewoftheliteratureonattributesandpotentialmechanisms)，發(fā)表于《疼痛癥狀控制雜志》(J-PainSymptom-Manage)，1999年2月，17(2)125-42)。13.內(nèi)臟器官也可以導(dǎo)致痛覺過敏(Mayer和Gephart，1994；Mayer-EA和Gebart-GF，《內(nèi)臟過敏的基礎(chǔ)與臨床研究》(Basicandclinicalaspectsofvisceralhyperalgesia)，參閱《胃腸學(xué)》(Gasrtroenterology)，1995年2月，180(2)618，發(fā)表于《胃腸學(xué)》(Gasrtroenterology)，1994年7月，107(1)271-93)。受累病人胃腸道的各段均有生理反應(yīng)的不適感覺，例如，飽脹感、胃痛和胃腸脹氣，但是病人并無病理原因檢出。正如開始所論述的，增強(qiáng)的或異常的痛覺反應(yīng)是多種疾病的癥狀，是否有標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)病機(jī)理還有待于進(jìn)一步探討。異常痛覺反應(yīng)的特性有所不同，但是所有這些痛覺反應(yīng)的共同點(diǎn)是，嗎啡對(duì)其無效或只有引起負(fù)反應(yīng)的高劑量嗎啡才能有效鎮(zhèn)痛。觸發(fā)痛覺反應(yīng)的因素多種多樣。對(duì)于皰疹誘發(fā)的痛覺超敏病人，氣流即足夠引起灼燒痛。始作用因素可能對(duì)神經(jīng)元造成損害，從而降低痛閾。糖尿病人由于微血管病變，導(dǎo)致神經(jīng)組織供血不足，這可能是造成慢性神經(jīng)損傷的原因。神經(jīng)損傷進(jìn)一步又觸發(fā)神經(jīng)的再生，這可由神經(jīng)纖維的增生證明。眾多研究者認(rèn)為，脊髓內(nèi)及外周的重組過程可能是痛覺過敏的原因所在(參閱Basbaum，1999；Basbaum-AL，《急性和慢性痛的脊髓水平機(jī)制》(Spinalmechanismsofacuteandpersistentpain)，發(fā)表于《局麻疼痛醫(yī)學(xué)》(Reg-Anesth-Pain-Med.)，1999年1-2月，24(1)59-67)。神經(jīng)組織的慢性壓迫導(dǎo)致其不完全損傷，而急性壓迫可以產(chǎn)生局部的疼痛信號(hào)。在慢性壓迫過程中，細(xì)胞體內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子的誘導(dǎo)現(xiàn)象(同樣也可見于骨髓內(nèi)受壓迫部位以外的區(qū)域)，并維持幾周時(shí)間。神經(jīng)肽類，如P物質(zhì)，激活神經(jīng)纖維使其增生，同時(shí)激活臨近未受損的神經(jīng)元。而且神經(jīng)細(xì)胞體很可能高水平表達(dá)去甲腎上腺素受體。結(jié)果，神經(jīng)元即可在沒有外在因素作用下自發(fā)激活，并自發(fā)觸發(fā)痛覺。外部刺激作用后，一系列沖動(dòng)傳向大腦，而不以單次沖動(dòng)形式傳遞(Herdegen和Zimmermann，1995；Herdegen-T；Zimmermann-M《神經(jīng)系統(tǒng)中編碼可誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子(ITFs)和神經(jīng)肽的立即早期基因(IEGs)長(zhǎng)時(shí)程可塑性和痛覺的功能網(wǎng)絡(luò)》(Immediateearlygenes(IEGs)encodinginducibletranscriptionfactors(ITFs)andneuropeptidesinthenervoussystemfunctionalnetworksforlong-termplasticityandpain)，摘自NybergF；Sharma-HS；Wiesenfeld-HallinZ(Eds)《脊髓神經(jīng)肽》(Neuropeptidesinthespinalcord)，發(fā)表于《腦研究進(jìn)展》(ProgressinBrainResearch)，第104卷，Elsevier出版，阿姆斯特丹1995，pp.299-321)。由于去甲腎上腺素受體、交感系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)的參與，研究者的注意力也轉(zhuǎn)向交感維持痛，因?yàn)榇藸顟B(tài)下神經(jīng)元由交感系統(tǒng)的生理活動(dòng)所激活。在英語中，術(shù)語反射交感性營(yíng)養(yǎng)不良(RSD)的使用極為廣泛(Rogers和Valley，1994；Rogers-JN；Valley-Ma《反射交感性營(yíng)養(yǎng)不良》(Reflexsympatheticdystrophy)，發(fā)表于《臨床足病內(nèi)外科學(xué)》(Clin-Podiatr-Med-Surg.)，1994年1月，11(1)73-83)或者交感維持痛(SMP)。細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑，如長(zhǎng)春新堿可直接導(dǎo)致外周痛覺感受器興奮性的增高，并可能因此而誘導(dǎo)痛覺過敏(Tanner等，1998；Tanner-KD；Reichling-DB；Levine-JD，《長(zhǎng)春新堿誘發(fā)大鼠痛性周圍神經(jīng)病過程中傷害性感受器的高反應(yīng)性》(Nociceptorhyper-responsivenessduringvincristine-inducedpainfulperipheralneuropathyintherat)，發(fā)表于《神經(jīng)科學(xué)雜志》(J-Neurosci.)，1998年8月15日，18(16)6480-91)。科研人員曾試圖采用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來揭示痛覺過敏的基本共同機(jī)制。以大鼠為例，如果可檢測(cè)到的嚴(yán)重痛覺過敏是由神經(jīng)分支在脊髓處部分結(jié)扎所誘發(fā)，則在脊髓可見過度興奮的神經(jīng)元群，其作為異位自發(fā)活動(dòng)的中心(Pan等，1999；PanHL；Eisenach-JC；Chen-SR，《加巴噴丁抑制神經(jīng)病變大鼠異位神經(jīng)放電以及反轉(zhuǎn)痛覺超敏的作用》(Gabapentinsuppressesectopicnervedischargesandreversesallodyniainneuropathicrats)，發(fā)表于《藥理學(xué)與試驗(yàn)治療雜志》(J-Pharmacol-Exp-Ther.)，1999年3月，288(3)1026-30)。這些神經(jīng)細(xì)胞中心(異位中心)的自發(fā)活動(dòng)可被對(duì)神經(jīng)源性痛具有明顯活性的藥物Gabapentine以劑量依賴的形式所抑制。在相同劑量范圍內(nèi)，外周痛覺過敏同樣可被抑制。采用另一種模型也進(jìn)行了類似的實(shí)驗(yàn)(Hbler等，1998；Hbler-HJ；Liu-XG；Eschenfelder-S；Jnig-W，《L5脊髓損傷大鼠的交感-感覺是否直接偶聯(lián)？》(Issympathetic-sensorycouplinginL5spinalnerve-injuredratsdirect？)，發(fā)表于《神經(jīng)科學(xué)協(xié)會(huì)摘要》(Soc.Neurosci.Abstr.)，24，2084)。如果L5脊神經(jīng)被切斷，則不可預(yù)期地會(huì)產(chǎn)生來自神經(jīng)殘端的單個(gè)神經(jīng)纖維的自發(fā)活動(dòng)，自損傷后第4天始，持續(xù)數(shù)周。此現(xiàn)象可能與幻痛覺有關(guān)，截肢后神經(jīng)纖維的自發(fā)性活動(dòng)可能源自于谷氨酸NMDA受體亞型的去抑制(Zhuo，1998；ZhuoM，《小鼠斷尾后NMDA受體依賴的長(zhǎng)時(shí)程痛覺過敏》(NMDAreecptor-dependentlongtermhyperalgesiaaftertailamputationinmice)，發(fā)表于《歐洲藥理學(xué)雜志》(Eur.J.Pharmacol.)，1998年5月22日，349(2-3)211-20)。可能揭示NMDA抗體鞘內(nèi)注射能夠減弱疼痛的研究也提示NMDA受體在此過程中的參與。簡(jiǎn)而言之，可以確定所涉及神經(jīng)的過度刺激狀況作為始發(fā)因素對(duì)痛覺過敏或異常痛覺起作用，但是也不排除其它因素的影響。上述疾患的治療，必須徹底區(qū)分痛覺癥狀的治療和導(dǎo)致疾病的神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)治療(Mrz，1999；Mrz-R；《糖尿病神經(jīng)源性痛的治療》(SchmerzbehandlungbeidiabetischenNeuropathien)(Paintreatmentindiabeticneuropathies)，發(fā)表于《藥學(xué)前沿》)(FortschrittederMedizin)，1999年，1329-30)。對(duì)于糖尿病相關(guān)神經(jīng)源性痛的病人而言，維持血糖于最佳水平，從而避免疾病進(jìn)一步發(fā)展以及預(yù)防足部損傷等并發(fā)癥，是一項(xiàng)基礎(chǔ)治療，但是此治療對(duì)于疼痛癥狀本身并無療效。而且，諸如退行性神經(jīng)損傷及其微器官病變的致病因素可采用神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)物質(zhì)治療，如α-硫辛酸，或抗氧化劑如維生素E、與神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的維生素B1、B6和B12，或者通過改善血循環(huán)的方法，如物理運(yùn)動(dòng)。此種治療方法并不明顯影響疼痛；但是，如果神經(jīng)功能得到改善，長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，疼痛可能會(huì)減弱。但是，疼痛癥狀的真正治療必須斥諸于其它藥物。具有中樞活性的激動(dòng)劑如嗎啡衍生物以及常用的外周活性的激動(dòng)劑如撲熱息痛或阿司匹林均無效。但是，抗抑郁藥物如阿米替林、丙咪嗪或帕羅西汀，或者抗驚厥藥物如卡巴咪嗪或加巴噴丁也有使用。曲馬多作為阿片類止痛劑，由于其可以作用于腎上腺素系統(tǒng)的其它受體，也具有鎮(zhèn)痛功效。例如在專利文獻(xiàn)中，有使用托吡酯(US5760007)和莫索尼定(EP901790)治療神經(jīng)源性痛的報(bào)導(dǎo)。這里所述的目的是治療疼痛癥狀本身，而并不是其原因。但是，所有提及的藥物只能是減輕部分病人的疼痛癥狀。對(duì)于皰疹誘發(fā)的神經(jīng)源性痛，在疾病早期采用病毒抑制劑對(duì)因治療，以保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受病毒侵害，可能起到預(yù)防作用，從而降低神經(jīng)源性痛的表達(dá)；但是在急性感染消退后，這些藥物并不能起到對(duì)癥治療的療效。服用抗抑郁藥物，如卡巴咪嗪、或加巴噴丁，受累病人癥狀可得以緩解。對(duì)于壓迫相關(guān)神經(jīng)源性痛，消除疾病的主要誘發(fā)因素是可行的，例如，可以手術(shù)擴(kuò)大腕管綜合征或脊髓神經(jīng)根壓迫的狹窄部位。早期施行手術(shù)，具有神經(jīng)保護(hù)效能的藥物可以延緩或終止神經(jīng)損害的進(jìn)程。盡管如此，相當(dāng)比例的此類病人仍舊有疼痛癥狀，這種疼痛感反過來對(duì)傳統(tǒng)止痛藥物反應(yīng)較差，甚至持續(xù)至術(shù)后相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)期?？挂钟羲幬锖椭T如卡巴咪嗪或加巴噴丁之類的藥物也有應(yīng)用。截肢術(shù)后的疼痛，其真實(shí)原因—截肢并不能得到治療，因此只能采用上述藥物對(duì)癥治療神經(jīng)源性痛。但是，最近在系統(tǒng)截肢的情況下，研究者試圖在截肢手術(shù)前幾日，阻滯手術(shù)將切斷的神經(jīng)的傳導(dǎo)，從而達(dá)到阻止術(shù)后神經(jīng)源性痛的目的。雖然其主要提示是正確的，確定有效性的證實(shí)有待于采用對(duì)照的臨床實(shí)驗(yàn)建立。簡(jiǎn)而言之，可以明確傳統(tǒng)止痛藥物用于神經(jīng)源性痛的對(duì)癥治療，療效不佳。所用的藥物，如抗抑郁藥物、卡巴咪嗪或2-丙基戊酸鈉，其本身對(duì)于非神經(jīng)源性的疼痛就沒有鎮(zhèn)痛效果。但是，對(duì)這些病人的治療經(jīng)常不理想。因此，對(duì)選擇性治療神經(jīng)源性痛的新藥的需求非常強(qiáng)烈。本發(fā)明的目的在于使病人能夠獲得治療神經(jīng)源性痛疼痛癥狀的藥物。令人驚嘆的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)式I所示的藥物Retigabin具有明顯的抗神經(jīng)源性痛活性。隨之，預(yù)防和治療神經(jīng)源性痛的全新未來開始了。Retigabin及其制備過程已有闡述(DE4200259)。Retigabin是非阿片類鎮(zhèn)痛藥氟吡丁的衍生物，此藥除了鎮(zhèn)痛作用外，也有抗驚厥作用。采用結(jié)構(gòu)最優(yōu)化方法，使用藥效基團(tuán)模型區(qū)分此分類中的藥物抗驚厥成分和鎮(zhèn)痛成分便成為可能。結(jié)構(gòu)最優(yōu)化方法是為了更好地分開其主效應(yīng)(抗驚厥)與副作用(鎮(zhèn)痛)。Retigabin與氟吡丁相比具有更強(qiáng)大的抗驚厥作用，但是其鎮(zhèn)痛作用在急性疼痛模型中從沒有觀察到(Rostock等，1996；Rostock-A；Tober-C；Rundfeldt-C；Bartsch-R；Engel-J；Polymeropoulus-EE；Kutscher-B；Lscher-W；Honack-D；White-HS；Wolf-HH；D-23129《一種新廣譜抗驚厥藥物在癲癇發(fā)作動(dòng)物模型中的應(yīng)用》(anewanticonvulsantwithabroadspectrumactivityinanimalmodelsofepilepticseizures)，發(fā)表于《癲癇研究》(Epilepsy-Res.)，1996年4月，23(3)211-23)。Retigabin在癲癇發(fā)作實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭芯哂袕V泛的作用(Rostock等，1996；Tober等，1996；Tober-C；Rostock-A；Rundfeldt-C；Bartsch-R；D-23129《一種高效抗驚厥藥物在復(fù)雜部分發(fā)作的杏仁核激發(fā)實(shí)驗(yàn)中的應(yīng)用》(apotentanticonvulsantintheamygdalakindlingmodelofcomplexpartialseizures)，發(fā)表于《歐洲藥理學(xué)雜志》(Eur.J.Pharmacol.)，1996年5月15日，303(3)163-9)，并且正處于癲癇治療的臨床研制階段。此外，Retigabin用于治療神經(jīng)退行性疾病已在EP857065中闡述。令人驚嘆的是，我們可以確定Retigabin對(duì)于神經(jīng)源性痛的治療有明顯的劑量依賴特性。但是，正如所預(yù)期的，其鎮(zhèn)痛作用反而輕微，并與參照藥物gabapentine一致，與此模型早時(shí)相所觀察到的一樣。藥理學(xué)研究選用大鼠福爾馬林模型研究對(duì)痛覺過敏的抑制作用在此模型中，給大鼠皮下注射低濃度的福爾馬林，以引出雙時(shí)相的傷害防御行為反應(yīng)(Field等，1997；Field-MJ；Oles-RJ；Lewis-AS；McCleary-S；Hughes-J；Singh-L；《加巴噴丁(軸索蛋白(neuronin))和S-(+)-3-異丁基-γ氨基丁酸，代表一類新的選擇性抗痛覺過敏藥物》(Gabapentine(neurontin)andS-(+)3-isobutylgabarepresentanovelclassofselectiveantihyperalgesicagents)，發(fā)表于《英國(guó)藥理學(xué)雜志》(Br.J.Pharmacol.)，1997年8月，121(8)1513-22)。早時(shí)相最遲大約第10分鐘出現(xiàn)，以過激的舔和咬動(dòng)作為特征。晚期緊張性時(shí)相發(fā)生于注射后20-60分鐘，為鎮(zhèn)痛作用階段。福爾馬林誘發(fā)的痛覺過敏涉及中樞機(jī)制，通過脊髓背角神經(jīng)元的敏化實(shí)現(xiàn)，其結(jié)果是C傳入纖維的組織損傷和活性增加。Field等(1997)證實(shí)在此模型中，阿片抗痛覺過敏行為反應(yīng)晚時(shí)相無效。另一方面，抗驚厥藥物加巴噴丁以劑量依賴的方式減弱大鼠的痛覺反應(yīng)。Retigabin研究方法單籠喂養(yǎng)雄性SD大鼠，體重70-90g，并于實(shí)驗(yàn)開始前先觀察15分鐘。后爪腳底注射溶于等張鹽溶液中的濃度為2.5％的甲醛0.05ml，立即引起強(qiáng)烈的咬和舔動(dòng)作，持續(xù)數(shù)分鐘，隨后約甲醛注射后60分鐘出現(xiàn)痛覺過敏的晚時(shí)相。晚時(shí)相的咬和舔動(dòng)作反應(yīng)(從10分鐘開始)可以作為痛覺過敏反應(yīng)的指標(biāo)。這些反應(yīng)每隔5分鐘記錄一次，記錄總時(shí)程為40分鐘。在注射福爾馬林之前60分鐘給大鼠口服所檢測(cè)藥物。選擇加巴噴丁作為參照藥物。每組15只動(dòng)物。結(jié)果Retigabin對(duì)被描述為痛覺過敏或神經(jīng)源性痛的痛覺反應(yīng)晚時(shí)相具有抑制作用。此抑制作用具有劑量依賴特性，口服5、10和20mg/kg有效。Retigabin10mg/kg的作用相當(dāng)于口服加巴噴丁60mg/kg的效應(yīng)(見表1)。當(dāng)與加巴噴丁共同作用時(shí)，對(duì)疼痛早時(shí)相的作用，如鎮(zhèn)痛作用，反而微弱。因此對(duì)照組大鼠早時(shí)相綜合痛覺反應(yīng)的行為評(píng)分可達(dá)35，晚時(shí)相達(dá)到30。采用Retigabin進(jìn)行治療，早時(shí)相的痛覺反應(yīng)以劑量依賴的方式降至32、25、和18，而晚時(shí)相幾乎不再觀察到痛覺反應(yīng)，有時(shí)行為評(píng)分低于5。加巴噴丁只能將早時(shí)相的痛覺反應(yīng)降至27，而晚時(shí)相也有低于6的行為評(píng)分。表1口服Retigabin對(duì)大鼠痛覺過敏的效應(yīng)采用Williams檢驗(yàn)(*p＜0.05，**p＜0.01)，對(duì)retigabin與載體藥物進(jìn)行方差分析，以判斷是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。采用t檢驗(yàn)(student’stest)(+p＜0.05，++p＜0.01)，對(duì)retigabin與載體藥物組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以判斷是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。如果選用適宜的藥用載體和/或賦形劑，結(jié)構(gòu)式I所代表的Retigabin可以用已知方式轉(zhuǎn)換成制藥配方劑型，如片劑、膠囊、糖衣片劑、藥丸、顆粒、糖漿、乳劑、懸浮劑和溶液。口服或胃腸外給藥，結(jié)構(gòu)式I所代表的化合物的每日劑量為50-500mg。30-60mg的個(gè)體劑量首選口服給藥，5-20mg的劑量首選胃腸外給藥(每種服藥方式的推薦劑量根據(jù)自由堿基)。如果需要可以不采用上述劑量，即根據(jù)體重和特定類型的給藥方式確定所用劑量。權(quán)利要求1.化合物I或其藥用鹽在預(yù)防和治療神經(jīng)源性痛方面的應(yīng)用。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)式I的化合物在治療痛覺超敏方面的應(yīng)用。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)式I的化合物在治療痛覺過敏性疼痛方面的應(yīng)用。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)式I的化合物在治療幻痛覺方面的應(yīng)用。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)式I的化合物在治療糖尿病神經(jīng)病變引發(fā)的神經(jīng)源性痛方面的應(yīng)用。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)式I的化合物在治療偏頭痛疾病中存在的神經(jīng)源性痛方面的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式I的化合物2－氨基－4－(4－氟苯甲氨)－1－乙氧羰基苯胺或其藥用鹽，在預(yù)防和治療神經(jīng)源性痛方面的應(yīng)用。文檔編號(hào)A61K31/00GK1409632SQ00813304公開日2003年4月9日申請(qǐng)日期2000年9月22日優(yōu)先權(quán)日1999年9月27日發(fā)明者克里斯·倫德費(fèi)爾特,雷尼·巴爾奇,安格利卡·羅斯托克,克里斯蒂娜·托貝,麗塔·多斯特申請(qǐng)人:維阿特里斯公司