專利名稱：：生物活性物質的表面改性微粒組合物的制作方法
背景技術：
：已公開了經(jīng)口、非腸道和肺釋放的生物活性物質，特別是水不溶性藥用活性物質，它是將這些物質配制成懸浮于水中或者最終以懸液存在于含水環(huán)境中的微米和亞微米級粒子制成的。在現(xiàn)有技術中已報道了這些制劑的各種方法和組成。例如，US5,091,188、5,091,187(D.H.Haynes，″Phospholipid-coatedMicrocrystalsInjectableFormulationsofWater-InsolubleDrugs.″1992年2月25日)描述了以微米或亞微米級粒子的水懸液釋放未稀釋或高度濃縮的藥物的微晶技術，所述粒子用生理上安全、組織可相容且藥用可接受的表面改性劑例如天然和合成雙極脂質體穩(wěn)定。水不溶性藥物通過配制成涂布有磷脂的微晶水懸液可以將其注射。在有磷脂或其它成膜兩親脂質體的情況下通過聲波或者誘導高剪切力的其它方法將所述結晶藥物降低至50納米-10微米量級。所述成膜脂質體通過以下方法穩(wěn)定所述微晶疏水和親水相互作用、涂布和包封微晶并因此防止其凝聚，以及使所述藥物以固體形式降低對組織的刺激。防止凝聚的其它方法是通過囊狀形式的附加成膜脂質體的第二涂層來獲得的，所述附加脂質體與包封的脂質體藥物粒子結合并將其包圍但不包封。描述了濃度高達40％(w/v)的組織相容制劑。所述制劑可以內(nèi)損害地在許多其它位置注射，包括靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮膚內(nèi)等。該公開的文獻描述了具有抗生素、驅腸蟲藥、消炎藥、局部和全身麻醉藥和生物制劑的例子和藥動學數(shù)據(jù)。這些組合物可以經(jīng)過干燥并重組成水懸液。US5,145,684描述了其上吸附有非交聯(lián)表面改性劑的水溶性差的治療或診斷試劑的亞微米級粒子的水懸液。US5,922,355公開了其它水不溶性或水溶性差的物質的表面改性的亞微米級粒子的水懸液，所述物質是用一種或多種表面活性劑如泊洛沙姆(polaxomer)、poloxamine、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等與天然或合成磷脂一起組合制備的。磷脂與表面活性劑組合能夠通過親水、親油和靜電相互作用使亞微米和微米級表面改性粒子以其水懸液的形式形成并使之穩(wěn)定，因此防止了這些粒子在貯藏時凝聚或絮凝或粒徑生長。這些水不溶性或水溶性差的化合物的水懸液是在有表面改性劑的情況下通過粒徑降低法如聲波、均質、研磨、微流體化和沉淀、或者使用逆溶劑和溶劑沉淀再結晶和沉淀該化合物生產(chǎn)的。國際公布WO030615A1教導了使用以親水親油平衡(HLB)為基礎仔細選擇的表面改性劑來制備懸浮于含有至少一種表面改性劑的含水介質的水不溶性或水溶性差的藥物或者工業(yè)上有用的不溶性化合物的亞微米和微米級穩(wěn)定的粒子。所述表面改性劑是通過基于HLB選擇標準來選擇用于獲得水不溶性或水溶性差的固體藥物的表面改性的亞微米級穩(wěn)定的水懸液的表面改性劑的種類和數(shù)量的。這些技術的一個缺點是水不溶性藥物的表面改性粒子在水懸液中在時間長了之后由于公知為“奧斯特瓦爾德熟化”的溶解和再結晶現(xiàn)象可能趨于生長。這些技術的另一缺點是在將表面改性粒子懸液轉變成合適的固體劑量形式之前需要從其中除去水分。在表面改性粒子的水懸液的現(xiàn)有技術中已知在許多情況下水除去方法，如冷凍干燥和噴霧干燥可能引起粒徑過度生長或不可逆凝聚并由此對微粒組合物的有益性能帶來負面影響。此外，還有含水介質不適合表面改性的亞微米粒子懸液的應用。這些粒子釋放體系的其它介質可以是合適的油或合適的疏水液體或者是所述物質基本上不溶于其中的兩親介質。已公開了許多關于水不溶性藥物在非水介質中的表面改性粒子或者以水懸液分散于非水介質中的懸液的發(fā)明。例如US5,091,188和5,091,187聲稱在水懸液中制備然后干燥的磷脂表面改性粒子可以分散于介電常數(shù)大于30的藥用可接受的水混性極性有機液體中，所述極性有機液體基本上不溶解脂質體膜或藥物或者極性有機液體與水的混合物。此外，可以利用水不混性油使藥物晶體或粒子與兩親成膜脂質體的第一層之間便于接觸，或者使藥物溶解速度減慢或者另外改進藥物的釋放速度。同樣，在其水懸液內(nèi)，在藥物微粒涂布第一層成膜兩親脂質體之前或期間可以涂布一層熔點為37℃-100℃的蠟狀磷脂相容的固體，所述蠟狀磷脂相容的固體選自石蠟、三硬脂酸甘油酯、油酸乙酯、鯨蠟硬脂醇、鯨蠟醇、肉豆蔻醇、硬脂醇和礦脂。US6,086,376教導了密度為1.0-1.5g/ml并且主要由平均粒徑為0.1-10微米的水不溶性藥物的表面穩(wěn)定粒子組成的干懸氣溶膠制劑的生產(chǎn)。所述表面改性劑由一種或多種成膜磷脂和至少一種圍繞藥物核心的表面活性劑組成。所述表面改性粒子分散于1，1，1，2-四氟乙烷HFA134a或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷HFA227推進劑中，其中涂布藥物微粒的密度基本上與推進劑的密度相配，并且藥物微粒的磷脂涂層量大于藥物重量的0.1％并小于藥物重量的200％。小心地控制該發(fā)明的各種組分的密度以得到表面改性的藥物微晶懸液，所述懸液通過攪拌可以均勻地保持足以釋放所述氣溶膠制劑的時間。即使表面改性的藥物微晶的無水組合物懸浮于加壓碳氟化合物推進劑中，這些可煙霧化的組合物既不需要經(jīng)過與含水環(huán)境接觸的自分散，也不需要在所需藥物釋放模式即吸入氣溶膠之前或期間將這些加壓推進劑基組合物與含水介質接觸。而且，在US5,560,931和5,571,536中描述了水不溶性藥物化合物作為懸浮于用可消化的油或脂肪酸作為不含水的油相的油包水乳劑的水相中的制劑。所述粒子是在有表面改性劑的情況下通過介質研磨形成的。然后使用高剪切乳化步驟形成油包水(含有表面改性粒子)乳劑。所述藥物必需既不溶于水也不溶于油。要求藥物在油中不溶解；否則它將從水層移到連續(xù)的油相中而分配到油相中并因此使制劑不在本發(fā)明的范圍內(nèi)。該釋放體系還具有的問題是有水，這樣不能使用許多受歡迎的包裝系統(tǒng)如硬或軟明膠膠囊或淀粉膠囊，這是因為這些包裝系統(tǒng)已知溶于含水介質中或者甚至痕量的水分對它們的穩(wěn)定性構成嚴重損壞。此外，該技術可能僅適合高效藥物，這是由于在作為藥物釋放的最終介質的水包油乳劑中僅可以利用很少量的水分。在另一方法中，US5,858,398描述了在有表面活性劑的情況下形成既為水溶性又為水不溶性藥物的粒子并將所述粒子以微膠粒的形式懸浮于油性物質中。該發(fā)明中所述的微粒含有(1)至少一種藥用活性劑，和(2)至少一種水溶性或水混性磷脂，和(3)至少一種脂溶性或脂混性磷脂，和(4)至少一種HLB值為15或更大的非離子表面活性劑，和(5)至少一種HLB值為約或更小的非離子表面活性劑，和(6)至少一種水溶性或水混性甾醇化合物。將上面組合物微粒懸浮于至少一種鏈長為C14或更低的脂肪酸中。所述組合物可以任選含有至少一種鏈長為C16或更高且濃度為約5w/v％或更低的脂肪酸。所述組合物是通過如下制備的將藥用活性劑、磷脂、表面活性劑和甾醇混合，使所述混合物微?；纬晌⒘?，并將所述微粒懸浮于至少一種鏈長為C14或更低的脂肪酸中形成微膠粒的微粒。該發(fā)明沒有設計特定地解決與水不溶性藥物制劑有關的問題，特別是與水接觸時的穩(wěn)定性和潛在藥物粒子生長。US4,622,219和US4,725,442描述了以乳化劑如天然或半合成磷脂穩(wěn)定的水包油乳劑分散的水不溶性油性藥物的微米或亞微米級微粒組合物。在釋放水不溶性藥物的另一方案中，藥物可溶于生物相容性油中。而且這些藥物的油溶液可以使用表面活性劑分散于水中，從而形成水包油乳劑?？梢允褂美绺呒羟腥榛襟E的高能法生產(chǎn)水包油乳劑。這些組合物要求其形成典型地大于70％的水。例如，US5,660,858描述了主要由含有合成中鏈甘油三酯的水包油乳劑組成的藥用組合物，所述甘油三酯中溶有藥用有效量的環(huán)孢菌素、磷脂、和任選的游離脂肪酸或其鹽、非離子表面活性劑、離子表面活性劑、甘油、鹽、緩沖劑、防腐劑、滲透性改進劑和抗氧化劑。水包油型乳劑作為藥物載體的具體實施方式是所謂的固體脂質體納米粒子(SLN)，它是使用在高于室溫的溫度下熔融的油制備的。首先在合適的溫度制備液體水包油乳劑，然后冷卻至使乳劑小滴的油性核心固化。參見Siekmann等人，Pharm.PharmacolLett.，1，123-126(1992)和Muller等人，歐洲專利0,605,497(1996)。水包油乳劑由以下限定(i)藥用或生物活性物質在油或疏水劑中的溶解性不能足夠大至使用優(yōu)選少量的油或其它疏水劑就能制備用于制造水包油乳劑的溶液。(ii)需要大量的分散體(或水包油型或油包水型)釋放所需量的生物活性物質。如此大量的分散體不能以常規(guī)方式包裝，例如以硬或軟明膠膠囊，或者以其它形式的膠囊，或者以涂布片劑或丸劑。(iii)而且，在這些分散體中有水就不能使用許多包裝系統(tǒng)如硬或軟明膠膠囊或淀粉膠囊，這是由于已知這些包裝系統(tǒng)溶于含水介質。(iv)在許多情況下，已知為固體脂質體納米粒子形式的水包油乳劑在其制備的冷卻步驟中遭受部分排除疏水藥物，這對所述載體系統(tǒng)的捕獲效率不利。使用既為水溶性又為水不溶性的藥物在油中以藥物可分散或可溶于油中的水乳劑的制劑已達到持續(xù)地釋放所述藥物。就此而言，WO041682A1描述了一種平均粒徑為0.1-200微米的親油微粒，它包括親油物質和選自蛋白質或肽藥物和抗原的活性組分，保留了活性組分的全部活性，并且當以油分散體形式或水包油乳劑配制時，在體內(nèi)環(huán)境中它以控制方式長時間地釋放活性組分。在水不溶性藥物制劑的另一方案中，藥物可以溶于水混性有機溶劑中。例如，US6,046,163描述了含有0.1-20％重量的水不溶性環(huán)孢菌素和載體的重量組合物，所述載體含有1-60％重量聚醚和1-60％重量的C8-C22脂肪酸的甘油單酯和C8-C22脂肪酸的六甘油基至十五甘油基單酯以比例1∶2-1∶6的混合物，所述聚醚優(yōu)選由例如水混性乙氧基二甘醇或聚乙二醇300-600的物質和/或例如優(yōu)選異山梨醇二甲酯、dimethylisoidide和異甘露醇二甲酯構成。在另一方案中，水不溶性藥物溶于油和表面活性劑的混合物匯總，以便在加入到水中時這些組分自動乳化或分散形成溶解有藥物的油相小粒。這些小油相粒子已知為乳劑或微乳劑小滴。微乳劑，還稱之為自分散體系，與為“水、油和兩親物的體系(為簡單的光學各向同性和熱動學穩(wěn)定的液體溶液)”的溶劑不同(為不連續(xù)相小滴于連續(xù)相散液體中的異質分散體)(參見Danielsson和Lindman，″Thedefinitionofmicroemulsion″ColloidsSurf.3391(1981))。已知水包油型微乳劑由微乳劑預濃縮物通過與含水組分混合自動形成，沒有添加能量。微乳劑(或乳劑)預濃縮物是除了常規(guī)劑量形式如可稀釋和/或可消化的溶液或膠囊或膠杯中包裝的水分之外的整個水包油型微乳劑(或乳劑)組分的組合物。在US5,932,243中Fricker等人教導了在口服的乳劑預濃縮物或微乳劑預濃縮物中含有例如雷怕霉素化合物的大環(huán)內(nèi)酯的藥用組合物。雷怕霉素化合物用的載體介質包括親水相、親油相和表面活性劑。所述組合物穩(wěn)定并具有高的吸收效率。親水組分，與輔助組分(如果有的話)，占載體介質重量的10-50％并且為Transcutol、甘油糠醛(Glycofurol)、1，2-丙二醇、或其混合物。親油組分，占載體介質重量的10-85％并選自1)甘油三酸酯、2)混合的甘油單酸酯、甘油二酸酯和甘油三酸酯、和3)酯基轉移過的乙氧基化植物油。表面活性劑，占載體介質重量的5-80％并選自聚乙二醇、天然或氫化蓖麻油、聚乙烯-山梨聚醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、和嵌段共聚物。活性成分和組分的相對比例經(jīng)過選擇以便用水稀釋時自動形成平均粒徑低于150納米的微乳劑。Mulye在US6,057,289中教導了含有有效量環(huán)孢菌素和藥用載體的自乳化藥用組合物，所述載體包括(a)主要由增溶有效量6-22碳原子的脂肪酸的環(huán)孢菌素增溶劑，和(b)HLB值大于10的非離子表面活性劑，所述非離子表面活性劑與環(huán)孢菌素增溶劑和環(huán)孢菌素以在哺乳動物中與含水介質接觸時足夠形成乳劑的量存在。某些具體組合物當與含水介質混合時可以形成微乳劑。類似地，Lacy等人在US6,096,338(以及早期美國專利5,645,856)中教導了制備疏水藥物用的載體，和以其為基礎的藥用組合物，所述載體含有通過給予載體在體內(nèi)分散油的可消化油和藥用可接受的表面活性劑組分，它含有親水表面活性劑，所述表面活性劑組分是例如基本上不抑制可消化的油在體內(nèi)脂解。以下說明了US6,096,338和5,645,856的組合物(1)該載體體系僅適合疏水藥物；(2)該載體體系經(jīng)過設計僅有利于可消化油載體；(3)加入到含水介質中時該混合物分散于水包油型乳劑中；(4)該載體體系不能獲得活性物質的微米或亞微米級表面改性的和表面穩(wěn)定的固體粒子的自分散體系；(5)該表面活性劑體系經(jīng)過設計避免了油胃腸脂解時的抑制干擾，這被作者認為是口服藥物的生物可利用性提高所必需的；和(6)該專利的組合物僅限于口服劑量形式。盡管不打算廣泛地討論背景材料，但是上面的例子證實沒有通過提供活性劑的穩(wěn)定的表面改性的微米或亞微米級固體粒子的自分散體系能夠釋放水不溶性或水溶性差的生物活性物質(可以為油溶性或油不溶性)的組合物。所述例子作為背景材料，盡管與本發(fā)明組合物和方法的主題相關，但是它們不同于本發(fā)明。發(fā)明簡述本發(fā)明涉及用于從含有非水介質和表面活性劑和任選親水組分的與含水環(huán)境接觸時自分散的載體體系中釋放水不溶性生物活性物質的穩(wěn)定的表面改性的亞微米和微米級粒子的組合物。在含水環(huán)境中分散相含有載體體系的組分和表面改性粒子。表面改性粒子是指水不溶性活性組分的微米或亞微米級固體粒子，所述活性組分通過涂敷表面活性劑來經(jīng)過表面改性將所述粒子穩(wěn)定以抗粒徑生長、絮凝、聚集或附聚。在本發(fā)明中，使用高能分散技術如均質或研磨可以在載體體系中形成水不溶性生物活性物質的穩(wěn)定的表面改性的微粒分散體?；蛘撸蝗苄陨锘钚晕镔|可溶于合適的載體體系中，然后在體外或體內(nèi)與含水介質接觸形成水不溶性藥物的表面改性粒子和載體介質的其它組分的自分散體。分散的表面改性粒子可以分散的非水介質或水相或者兩者存在。本文所用的術語“水不溶性生物活性物質”意思是水不溶性或水溶性差的生物活性物質。本文所用的術語“非水組合物”是指無水的任意組合物。本文所用的術語“載體體系”應理解為制備本發(fā)明的穩(wěn)定的水不溶性生物活性物質制劑的材料。所述載體體系含有至少一種來自(i)水不溶性生物試劑溶解的非水介質或水不溶性生物試劑不溶解或溶解性差的組分、和至少一種來自(ii)表面活性劑體系的組分、和任選至少一種來自(iii)親水組分的組分。術語“含水介質”意思是水；緩沖水，包括磷酸鹽緩沖水、磷酸鹽緩沖鹽水、檸檬酸鹽緩沖水、乙酸鹽緩沖水、用藥用可接受的pH控制劑緩沖的水；含有例如氯化鈉和其它藥用可接受的鹽的水；含有溶解保護或低溫保護用的可溶試劑如葡萄糖、甘露糖醇、海藻糖、蔗糖、山梨醇和其它藥用可接受的溶解保護劑和低溫保護劑的水；含有用于便于噴霧干燥的可溶試劑例如含有多羥基的化合物如糖類、多元醇的水、和含有這些緩沖劑、試劑和化合物的混合物的水。在一個實施方式中，含水介質可以含有一種或多種可溶性表面活性劑。在另一實施方式中，含水介質可以含有一種或多種例如通過剪切混合分散于水或本文所述的含水介質中的表面活性劑。在又一實施方式中，含水介質可以含有生物流體如血液、血漿、唾液、尿、含蛋白質的溶液、蛋白質水懸液、淋巴液、精液、陰道液、淚液、鼻液、滑液、腦液、腦脊液、羊水、胰液、肺液、腹水、來自囊腫的液體、胃液、腸液、和可以從本發(fā)明所用的患者中除去的其它液體。來自單個患者的液體在大多數(shù)情況下固有地可以與該個體生物相容，并且來自患者的液體中的本發(fā)明懸液可以生物相容性液體懸液給到該患者。任選地，來自這種患者的生物液可以用例如本文所述的其它含水介質稀釋。任選地，來自這種患者的生物液可以通過除去其中所含的一部分水分來濃縮。任選地，來自這種患者的生物液可以與來自相同患者或不同患者的其它生物液混合。在本發(fā)明的組合物中，非水載體體系由至少一種非水介質組分、至少一種表面活性劑組分、和任選至少一種親水組分組成。所述載體體系中優(yōu)選的非水介質單獨或組合地包括疏水組分例如甘油三酸酯、甘油二酸酯、甘油一酸酯、游離脂肪酸、和脂肪酸酯及其衍生物。這些疏水組分的例子單獨或組合地包括但不限于丙二醇二辛酸酯/癸酸酯、辛酸/癸酸甘油三酸酯、辛酸/癸酸/亞油酸甘油三酸酯，例如具有C8-12脂肪酸鏈的合成中鏈甘油三酸酯或類型已知并可以Miglyol810、812、818、829和840商購獲得的其它衍生(合成)甘油三酸酯、亞油酸、亞油酸乙酯、魚油如游離脂肪酸、其酯化及其酯交換產(chǎn)物，例如類型已知且可以EPAX6000FA、EPAX4510TG商購獲得的。其它例子包括植物油和C12-18脂肪酸單、二和三甘油酯，它們是通過單獨混合植物油(例如大豆油、杏仁油、向日葵油、橄欖油或玉米油)和甘油制備的或者為它們的酯交換產(chǎn)物。其它的非水介質包括藥用可接受的非水溶劑，生物物質在其中或者能夠溶解或者不能溶解或溶解性差。這些介質可以得自以下類型有機化學物質，例如一元醇，如烷醇；二元醇如二醇；多羥基化合物如甘油；芳族酯類，例如苯甲酸苯甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、沒食子酸丙酯、甘油三乙酸酯、甘油二乙酸酯、甘油一乙酸酯、檸檬酸三乙酯；水溶性有機溶劑如丙烯碳酸酯和甘油糠醛、異山梨醇二甲酯、dimethylisoidide和異甘露醇二甲酯。用于本發(fā)明載體的一種或多種表面活性劑被稱之為表面活性劑體系。在具有多種表面活性劑的這些組合物中，主要的表面活性劑，即大量存在的，稱之為表面活性劑，其它表面活性劑稱之為輔助表面活性劑。本發(fā)明的表面活性劑體系可以包括選自磷脂、和非離子、陰離子或陽離子表面活性劑的天然或合成表面改性試劑或其組合。這些表面改性分子粘合在生物活性物質的不溶性粒子的表面上并穩(wěn)定亞微米和微米級藥物粒子。微粒物料抗凝聚、絮凝或粒徑生長的穩(wěn)定性被認為是由親油、兩親、和/或靜電相互作用以及空間位阻產(chǎn)生的。此外，改變介質密度、懸浮于介質中的粒子的極性和表面張力、以及有利地調整水力學性能減少分散粒子向乳膏或沉淀的趨勢。同樣，向這些組合物中加入表面活性劑物質使它們能夠通過釋放容易地分散于含水環(huán)境如生物流體，尤其是胃液和胃腸液、血液和淋巴液中。在本發(fā)明的組合物中，一個優(yōu)選的表面活性劑體系包括至少一種選自飽和磷脂、不飽和磷脂、合成磷脂、天然磷脂的磷脂、及其組合的一種磷脂。當任選使用時，親水組分占載體體系的低于約10％。親水組分的例子包括低分子量一元醇并優(yōu)選乙醇、低分子量多元醇、二醇和甘油，及其混合物。在一優(yōu)選實施方式中，親水組分含有藥用可接受的一元醇或多元醇。本發(fā)明的典型載體體系由一種或多種合適的疏水油和含有至少表面改性劑的表面活性劑體系以及任選一種和多種親水組分組成。本發(fā)明的組合物可以保持為固體狀態(tài)或半固體狀態(tài)如蠟狀或凝膠狀或者保持為液體狀態(tài)。除了載體體系之外，本發(fā)明的組合物也可以優(yōu)選另外含有輔助劑如抗氧化劑、防腐劑和穩(wěn)定劑、風味劑、增稠劑、稀釋劑和其它目的用其它藥用可接受的組分。本發(fā)明的組合物經(jīng)過高度濃縮并適合包裝為膠囊或片劑，因此以口服劑量形式使用非常方便。此外，可以使用本發(fā)明的組合物通過其它給藥路徑有效地釋放生物活性物質，這些途徑例如，但不限于經(jīng)口、腸胃外、經(jīng)皮膚、肺(吸入)、眼睛、經(jīng)粘膜路徑或通過注射。附圖簡述圖1是分散于含水介質的非水介質中水不溶性物質的表面改性粒子的示意圖。圖2是獲得分散于非水自分散載體介質且粒徑為約0.01-約10微米，并優(yōu)選0.01-2微米的微粒化和表面穩(wěn)定的生物物質的方法流程圖。圖3是獲得分散于非水自分散載體介質且粒徑為約0.01-約10微米，并優(yōu)選0.01-2微米的逆溶劑沉淀和表面穩(wěn)定的生物物質的方法流程圖。圖4是獲得非水自分散載體介質中且粒徑為約0.01-約10微米，并優(yōu)選0.01-2微米的表面穩(wěn)定的生物物質分散體的方法流程圖。圖5是獲得水不溶性活性物質的非水自分散載體介質溶液的方法流程圖。在本發(fā)明的一個實施方式中，體積重均粒徑為約0.01-約10微米的生物改性水不溶性或水溶性差的物質的粒子用表面改性劑穩(wěn)定并分散于所述物質不溶解或溶解性差的非水介質中。所述活性物質可以水不溶性物質的表面改性的亞微米或微米級粒子從該組合物中釋放到含水環(huán)境中。在本發(fā)明的另一實施方式中，將水不溶性生物活性物質的上述組合物添加到含水介質，例如體外環(huán)境的液體介質中，并自分散形成非水小滴和表面改性粒子(參見圖1)。所述活性物質可以從該自分散體釋放到體內(nèi)環(huán)境中。圖1是在分散于含水介質的非水介質中水不溶性物質的表面改性粒子示意圖。10代表含水環(huán)境或含水介質。20代表自分散的非水介質小滴。30代表水不溶性或水溶性差的生物活性物質的穩(wěn)定的表面改性粒子。31代表移入含水介質的水不溶性或水溶性差的生物活性物質的表面改性粒子。32是水不溶性或水溶性差的生物活性物質的表面改性粒子的放大示意圖。在本發(fā)明的另一實施方式中，提供了含有以下物質的組合物平均粒徑為0.01-10微米的表面活性的水不溶性生物活性物質的穩(wěn)定粒子，所述粒子分散于由非水介質組成的非水載體體系中，所述生物活性物質在非水介質中不溶解或溶解性差；和由至少一種溶于非水介質并吸收到生物活性物質的表面上的表面活性劑組成的表面活性劑體系；和任選其量不超過所述組合物總重量的約10％的一種或多種親水物質，這些物質使得所述組合物具有自分散性能，其中所述組合物可以通過添加到含水介質中自分散形成非含水載體體系組分和所述水不溶性生物活性物質的穩(wěn)定粒子的懸液，并且其中所述粒子的粒徑為0.01-10微米并在其表面上具有至少一部分所述表面活性劑體系。在本發(fā)明的又一實施方式中，提供了含有以下物質的組合物混合有非水載體體系的水不溶性生物活性物質，其中所述載體體系含有所述水不溶性生物活性物質溶于其中的非水介質；和由至少一種表面活性劑組成的表面活性劑體系；和任選其量不超過所述組合物總重量的約10％的一種或多種親水物質，這些物質使得所述組合物具有自分散性能；其中所述組合物可以通過添加到含水介質中自分散形成含有非含水載體體系組分和所述水不溶性生物活性物質的穩(wěn)定粒子的懸液，其中所述粒子的粒徑為0.01-10微米并在其表面上附著有至少一部分所述表面活性劑體系。表面改性劑經(jīng)過選擇，以便當與非水載體接觸時它們吸附在水不溶性物質的表面上，并且當分散于含水介質中時能夠形成所述物質的穩(wěn)定小粒(圖1)。在本發(fā)明的又一實施方式中，載體體系由非水介質和溶解有生物活性物質的表面活性劑體系組成，以便于含水環(huán)境混合時組合物自分散形成水包油分散體，其中小滴大小足夠捕獲一個或多個生物活性物質粒子?；蛘?，于含水環(huán)境混合時組合物可以自分散形成水不溶性物質的表面改性的微米和亞微米級粒子，其中粒子至少部分在非水載體體系的外面。這種新型組合物提供了藥用試劑的優(yōu)選劑量形式，可用于達到一定的藥用作用例如控制和/或持續(xù)釋放藥物、例如向淋巴系統(tǒng)靶向釋放藥物。它們還提供了例如在口服非甾族消炎藥之后常見的組織刺激性降低了的劑量形式。此外，還有含水介質不能適用于表面改性的亞微米微粒懸液的應用。在這些懸液中有水就不可能使用某些包裝系統(tǒng)如硬-或軟-明膠膠囊或淀粉膠囊，這是由于已知這些包裝系統(tǒng)溶于含水介質中。這些非水微粒懸液或分散體的優(yōu)選介質可以是合適的油或合適的疏水液體或合適的兩親介質，從而能夠使用常規(guī)的包裝系統(tǒng)，例如片劑、膠杯、或膠囊。用于本發(fā)明的一些優(yōu)選的生物活性劑的例子包括抗真菌劑、免疫抑制劑和免疫活性劑、抗病毒劑、抗腫瘤劑、止痛劑和消炎劑、抗生素、抗癲癇劑、麻醉劑、安眠劑、鎮(zhèn)靜劑、精神抑制劑、精神安定劑、抗抑郁劑、抗焦慮劑、抗驚厥劑、拮抗物、神經(jīng)元封閉劑、抗膽堿能劑和膽堿模擬劑、抗毒蕈堿劑和毒蕈堿劑、抗腎上腺素能劑和、抗心律失常劑、抗高血壓藥、抗腫瘤劑、激素、營養(yǎng)素、低聚核苷酸、疫苗、肽或肽模擬物和蛋白質。這些藥物的詳細說明可以在Remington′sPharmaceuticalSciences，18thEdition，1990，MackPublishingCo.，PA中找到。更優(yōu)選的生物活性物質包括硝苯地平、阿法沙龍、布地奈德、激素、烏散二醇、萘心安、伊曲康唑、阿昔洛韋、非諾貝特及其類似衍生物。潛能成像劑包括水不溶性X-射線或磁共振成像納米微粒材料。一方面，優(yōu)選的生物活性物質由以下組成抗高血壓藥；硝苯地平；抗膽堿能藥；烏索二醇；用于治療胃腸紊亂的藥物；布地奈德；抗腫瘤劑；peclitaxel；喜樹堿；peclitaxel衍生物；喜樹堿衍生物；NSAID；吡羅昔康；抗真菌劑；伊曲康唑；抗病毒劑；阿昔洛韋；阿昔洛韋衍生物；膽固醇控制劑；非諾貝特；免疫抑制肽；環(huán)孢菌素；用于治療糖尿病的蛋白質；胰島素；和胰島素衍生物。載體體系中優(yōu)選的非水介質單獨或組合地包括疏水組分如甘油三酸酯、甘油二酸酯、甘油單酸酯、飽和或不飽和游離脂肪酸、飽和和不飽和游離脂肪酸的混合物、和脂肪酸酯及其衍生物。這些疏水組分的例子單獨或組合地包括但不限于丙二醇二辛酸酯/癸酸酯、辛酸/癸酸三甘油酯、辛酸/癸酸/亞油酸三甘油酯，例如具有C8-12脂肪酸鏈的合成中鏈甘油三酸酯或類型已知并可以Miglyol810、812、818、829和840商購獲得的其它衍生(合成)甘油三酸酯、以及亞油酸、亞油酸乙酯、魚油如游離脂肪酸、其酯化及其酯交換產(chǎn)物，例如類型已知且可以EPAX6000FA、EPAX4510TG商購獲得的。其它例子包括植物油和C12-18脂肪酸單、二和三甘油酯，它們是通過單獨混合植物油(例如大豆油、杏仁油、向日葵油、橄欖油或玉米油)和甘油制備的或者為它們的酯交換產(chǎn)物。其它的非水介質包括藥用可接受的非水介質或溶劑，生物物質在其中或者能夠溶解或者不能溶解或溶解性差。這些溶劑可以選自以下類型有機化學物質例如但不限于，一元醇，如烷醇；二元醇如二醇；多羥基化合物如甘油；芳族酯類，例如苯甲酸苯甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、沒食子酸丙酯；非芳族酯類如甘油三乙酸酯、甘油二乙酸酯、甘油一乙酸酯、檸檬酸三乙酯；水溶性有機溶劑如丙烯碳酸酯和甘油糠醛、異山梨醇二甲酯、dimethylisoidide和異甘露醇二甲酯。表面改性劑或其組合選自適用于釋放生物活性物質的已知的有機或無機賦形劑例如藥用賦形劑。這些賦形劑包括各種藥用聚合物、低分子量低聚物、天然產(chǎn)物和表面活性劑。優(yōu)選的表面改性劑包括非離子和離子表面活性劑。一些合適的表面改性劑的例子是(a)天然或合成親油試劑，例如磷脂、膽固醇和膽甾醇脂肪酸酯及其表面活性衍生物；(b)非離子表面活性劑如聚氧乙烯脂肪醇酯、山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯(吐溫)、山梨醇酯、甘油酯如Myrj和甘油三乙酸酯(三醋精)、聚乙二醇、鯨蠟醇、鯨蠟基硬脂醇、硬脂醇、泊洛沙姆、polaxamine、聚氧乙烯蓖麻油衍生物(Cremophor)、維生素E或其衍生物，例如D-a-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯(維生素ETPGS)、PEG甘油脂肪酸酯如PEG-8甘油辛酸酯/癸酸酯(商業(yè)上稱之為Labrasol)、PEG-4甘油辛酸酯/癸酸酯(LabrafacHydroWL1219)、PEG-32甘油月桂酸酯(Gelucire44/14)，)、PEG-6甘油單油酸酯(LabrafilM1944CS)、PEG-6甘油亞油酸酯(LabrafilM2125CS)、丙二醇單-和二-脂肪酸酯，例如丙二醇月桂酸酯、丙二醇辛酸酯/癸酸酯；還有二乙二醇單乙酯，商業(yè)上稱之為transcutol、山梨醇脂肪酸酯類，例如類型已知且以商品名司盤(Span)商購獲得的(例如司盤20)；單甘油酯類和乙?；瘑胃视王ヮ?，例如甘油單油酸酯、甘油單硬脂酸酯和單-和二-乙?；瘑胃视王ヮ?、一醋精、二醋精；卡波姆，例如類型已知且可以商品名Carbopol商購獲得的；(c)陰離子表面活性劑如膽汁鹽、月桂酸鉀、硬脂酸三羥乙基胺、月桂基硫酸鈉、烷基聚氧乙烯硫酸鹽、藻酸鈉、磺基琥珀酸二辛基鈉、羧甲基纖維素鈉和羧甲基纖維素鈣；(d)陽離子表面活性劑如季銨化合物、氯化芐烷鎓、溴化十六烷基三甲銨、和氯化月桂基二甲基苯甲銨；(e)取代纖維素衍生物如甲基纖維素、羥基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、非結晶纖維素、羧甲基纖維素鈉；(f)聚乙二醇(PEG)；例如PEG300、PEG400、PEG600、PEG1000、PEG1500、PEG3400；例如類型已知且可以商品名Carbowax、LutrolE和HodagPEG獲得的；(g)膠體粘土如膨潤土和硅酸鎂鋁；(h)天然蛋白質如酪蛋白、明膠；(i)黃耆膠、蠟類、腸類樹脂、石蠟、阿拉伯膠。非水疏水介質選自甘油三酸酯、得自植物或動物源的油例如植物油或魚油、游離脂肪酸如油酸或亞油酸或其它聚不飽和脂肪酸、脂肪酸酯、和在常溫常壓下保持為液體狀態(tài)的其它藥用適合的疏水化合物例如氫氟碳化合物如潘氟隆。任選也可以加入少量的低分子量親水物質，例如一元醇或多元醇，例如乙醇或二醇類或甘油。這些表面改性劑和親油或疏水介質的詳細說明可以在Remington′sPharmaceuticalSciences，18thEdition，1990，MackPublishingCo.，PA和TheoryandPracticeofIndustrialPharmacy，Lachman等人，1986中找到。在具有一種以上表面活性劑的本發(fā)明的組合物中，主要表面活性劑，即以最大量存在的，稱之為表面活性劑，其它表面活性劑稱之為輔助活性劑。當以相等量存在時，如果使用w/w比時該表面活性劑以較高摩爾量定義，或者如果使用摩爾比時以較高重量定義。所用表面活性劑和輔助表面活性劑的種類和數(shù)量是以這些組分的相對溶解性和/或極性為基礎的。因此相對各種單個的生物活性劑使配制組合物最佳化。涉及本發(fā)明的表面改性劑的一些功能是●抑制奧斯特瓦爾德熟化過程并因此保持了其粒徑，貯藏穩(wěn)定性增加，沉淀最少，和降低了冷凍干燥和生產(chǎn)這些組合物的其它單元處理過程中的粒子生長；●牢固地粘附或涂布于粒子表面上，因此改進了粒子與非水載體體系和含水環(huán)境(當發(fā)生自分散時)之間的界面；●增加了粒子與非水載體體系和含水環(huán)境(當發(fā)生自分散時)之間的界面相容性；和●便于組合物自乳化或自分散。方法生物活性物質粒子在不溶性或溶解性差的非水載體體系中的分散體是使用以下四種方法之一形成的。這些方法圖示概括于圖2-5。方法I分散于非水載體體系中的微?；砻娣€(wěn)定的水不溶性生物物質第一種方法(圖2)利用粒徑降低單元處理形成同樣不溶于非水載體體系的水不溶性物質的表面改性亞微米或微米級粒子的水懸液。在該過程中制備水不溶性生物活性物質和表面活性劑體系的含水介質預混物，然后經(jīng)過一種粒徑降低單元處理。獲得體積重均粒徑為0.01-10微米的表面改性小粒懸液。將該懸液經(jīng)過干燥單元處理如噴霧干燥或冷凍干燥獲得干粉粒子，然后在有或者沒有高剪切力下與非水載體體系如油性介質混合或均質，并任選與表面活性劑體系的其它組分一起。然后將如此獲得的自分散非水載體的粒子分散體最終包裝。方法II分散于非水載體中的逆溶劑沉淀的表面穩(wěn)定的水不溶性生物物質在第二種方法(圖3)中，將水不溶性生物活性物質溶于適當有機溶劑中。將表面活性劑體系的表面改性劑在該溶液中或者在生物活性物質用的逆溶劑(它可以是含水介質)中混合。將逆溶劑介質和具有生物活性物質的有機溶液混合從而使生物活性物質逆溶劑沉淀。如果需要的話，該分散體還經(jīng)過粒徑降低單元處理(下面所述)。獲得體積重均粒徑為0.01-10微米的表面改性小粒子懸液。該懸液經(jīng)過溶劑和逆溶劑除去單元處理如噴霧干燥或冷凍干燥獲得表面改性微粒組合物干粉，然后在有或沒有高剪切力下將其于非水載體體系如油性介質混合，并任選與表面活性劑體系的其它組分一起。然后可以將如此獲得的微粒懸液的非水分散體最后包裝。方法III非水自乳化載體體系中表面穩(wěn)定的水不溶性生物物質的分教體在第三種方法(圖4)中對水不溶性生物活性物質和載體體系的預混物進行粒徑降低單元處理(參見下面)從而直接生產(chǎn)在載體體系中不溶解或者溶解性差的活性物質的懸液。然后可以將如此獲得的自分散非水載體體系中的這些粒子的非水分散體最終包裝。在這種情況下，組合物經(jīng)過選擇以便加入含水介質時這些組合物自分散。自分散體小滴含有懸浮于分散體的油性小滴中的表面穩(wěn)定過的水不溶性生物物質的粒子。方法IV非水自乳化介質中溶液表面穩(wěn)定過的水不溶性生物物質的分散體第四種方法(圖5)在于制備可溶于載體體系的物質的組合物以便加入含水介質時這些組合物自分散成表面穩(wěn)定過的水不溶性生物物質的亞微米和微米級粒子。然后可以將如此獲得的生物活性物質的非水混合物最終包裝。在這種情況下，組合物經(jīng)過選擇以便加入含水介質時這些組合物自分散。自分散體小滴可以含有懸浮于分散體的油性小滴中的水不溶性生物物質的粒子?；蛘?，該自分散處理可以提供活性物質的粒子懸液，其中載體體系的組分粘附到小活性物質粒子上以便于自動形成所述分散的表面改性粒子。粒徑降低單元處理必需在不顯著地降解藥物的溫度下降低粒子粒徑。經(jīng)常優(yōu)選處理溫度低于約30-40℃。如果需要的話，用常規(guī)冷卻設備將處理設備和處理液流冷卻。該方法在室溫條件下方便地進行。當在含水介質中進行粒徑降低時，pH是非常重要的控制參數(shù)。將其控制在活性和非活性組分不經(jīng)過pH-誘導降解的范圍內(nèi)。對氧化敏感的化合物類似地采用適當?shù)牡诒尾襟E。高能微?；锘钚晕镔|與其它適當?shù)慕M分一起經(jīng)過本領域已知的高壓均質或微流體化提供的高能處理。在這些處理中，高能導致引起粒徑降低的剪切、碰撞、空化和其它力。介質研磨藥物的粒徑降低可以通過分散磨來實現(xiàn)。合適的分散磨包括球磨機、立式球磨、震動磨和介質磨如砂磨機和珠磨機。粒徑降低步驟的研磨介質可以選自硬介質，優(yōu)選平均粒徑低于約3mm，更優(yōu)選低于約1mm形狀的球形或微粒。對研磨介質物料的選擇認為不是關鍵的。我們已發(fā)現(xiàn)氧化鋯，例如用氧化鎂穩(wěn)定的氧化鋯、硅酸鋯、不銹鋼、氧化鈦、氧化鋁、用銥穩(wěn)定的氧化鋯和玻璃研磨介質提供具有最小水平污染的粒子，認為它們用于制備藥用組合物是可以接受的?？焖倥蛎洺R界溶液將生物活性物質溶于例如二氧化碳的超臨界氣體中，該氣體也可以含有表面改性劑，然后在有或者沒有表面改性劑的情況下將該溶液膨脹成含水懸液。該單元處理的主要特征是在藥物從液化氣的溶液中非?？斓某恋聿襟E中快速達到溶解的藥物與表面改性劑緊密接觸。盡管非?？斓某恋硎侨苜|從超臨界液體中沉淀的特征，但是與表面改性劑的快速緊密接觸是通過具有溶于含溶解藥物的液化氣中的表面改性劑獲得的。表面改性劑和新形成的粒子之間的快速緊密接觸基本上抑制了新形成的粒子的晶體生長。盡管至少一種(第一)表面改性劑應與待降低粒徑的水不溶性物質一起溶于液化氣中，但是化學性質相同或不同的附加(第二)表面改性劑液可以包含在含水介質中。而且，在沉淀過程中或之后液體流可以經(jīng)過高壓均質機施加的附加高剪切力、空化或湍流，從而便于粒子表面和表面改性劑緊密接觸。因此，在所有表面改性劑分散于含水介質且液化氣僅含有水不溶性物質的情況下，可以利用高壓均質機施加的附加高剪切力、空化或湍流以便于粒子表面與表面改性劑緊密接觸。逆溶劑沉淀將生物活性物質和其它組分于揮發(fā)性溶劑中的溶液與不能溶解制劑組分的逆溶劑混合，因此獲得與其它組分一起沉淀的活性物質。通過適當控制條件如濃度、溶液和逆溶劑的混合速度、溫度和壓力獲得沉淀物合適的粒徑分布。溶劑或逆溶劑可以選自合適的有機溶劑以及超臨界液體，例如液化氣或超臨界液體如超臨界二氧化碳。液體或溶劑或逆溶劑介質除去通過干燥過程除去含有微?；Ｗ拥倪^量液體分散介質，例如水或有機溶劑。在溶劑或逆溶劑介質為超臨界加壓液體時，通過降壓除去。降低超臨界加壓液體溶液的壓力還導致微粒形成。通過HPLC測定的伊曲康唑在一些溶劑中的溶解度(mg/mL)水0.01油酸癸酯0.02油酸乙酯0.04豆蔻酸乙酯0.06豆蔻酸異丙酯0.08癸酸乙酯0.10Miglyol-8400.20大豆油0.25Miglyol8100.34甘油三癸酸酯0.37乙醇0.54玉米油PEG-6酯1.24月桂酸丙二酯1.26辛酸乙酯1.57Miglyol8181.59杏仁油2.65亞油酸2.73PEG-2003.05PEG-3003.26PEG-4003.33檸檬酸三乙酯4.12Miglyol8125.14甘油三乙酸酯7.55甘油a，a′-二乙酸酯9.111，2丙二醇12.5甘油亞乙酸酯13.7PlurololeiqueCC49716.0實施例II一些藥物的溶解和沉淀行為。作為例子，將20mg；硝苯地平或烏散二醇加入到1mL中鏈甘油三酸酯、Miglyol810、或三醋精、或苯甲酸苯甲酯中。觀察到幾乎所有加入的硝苯地平未溶解。類似地烏索二醇不溶于Miglyol810或三醋精中。這樣可以通過進一步的粒徑降低制備硝苯地平和烏索二醇在這些非水介質中的微粒懸液組合物。然而，發(fā)現(xiàn)烏索二醇溶于苯甲酸苯甲酯中。將一部分烏索二醇的苯甲酸苯甲酯溶液轉移到水中并搖蕩。獲得含有油性小滴的混合物。沒有觀察到沉淀發(fā)生。在偏振光條件下通過光學顯微鏡測定該混合物，出人意料地觀察到規(guī)則結晶形狀的粒子并且粒徑小于10微米。這種觀察使其利用合適的溶劑體系和表面活性劑可以進一步制備烏索二醇組合物，以便通過將這些組合物加入到含水介質中自動產(chǎn)生微米級粒子。實施例III將油酸乙酯中含有伊曲康唑和蛋磷脂的混合物在AvestinEmulsiflexC5均質機中經(jīng)過高壓均質。使用高達20,000psi的均質壓力。通過用配備有冷卻劑流體夾套的熱交換器冷卻來將該處理液溫度保持在40℃以下。生產(chǎn)體積平均粒徑為約0.6微米的細粒懸液。實施例IV制備含有如下物質的許多組合物環(huán)孢菌素、ω-3脂肪酸、其乙酯或甘油三酸酯、表面活性劑如維生素E-TPGS、吐溫-20、吐溫-80、Labrasol、PluronicF68、PluronicL44、輔助表面活性劑如乙醇、丙二醇或溶于乙醇或丙二醇的氫氧化鈉。將這些組合物高度濃縮并能夠包封于適當膠囊中。通過加入到含水均質中這些組合物中許多產(chǎn)生含有表面改性的微米或亞微米級固體微粒懸液的不透明乳白色懸液。因此還可以將這些組合物開發(fā)成可消化的劑量形式，通過在體外環(huán)境中將其與含水介質混合經(jīng)過表面改性的微米或亞微米級微粒懸液便于有效地釋放藥物。在表I、II和III中顯示了加入含水介質時自分散成亞微米級固體微粒懸液的環(huán)孢菌素和伊曲康唑組合物的例子。將所需量(以mg計)的組分稱重于20-mL澄清玻璃小瓶中并混合直到觀察到完全溶解。加入20mL水或模擬胃液(SGF)或與水混合的SGF并用手將混合物倒置幾次輕輕混合。形成乳白色微粒懸液并證實組合物的自分散性能。表I自分散成表面改性的微米或亞微米級粒子懸液的環(huán)孢菌素組合物的例子。顯示了所用組分的毫克數(shù)。表II自分散成表面改性的微米或亞微米級微粒懸液的環(huán)孢菌素組合物的更多例子。顯示了所用組分的毫克數(shù)。表II(繼續(xù))自分散成表面改性的微米或亞微米級微粒懸液的環(huán)孢菌素組合物的更多例子。顯示了所用組分的毫克數(shù)。表III自分散成表面改性的微米或亞微米級微粒懸液的非諾貝特組合物的例子。顯示了所用組分的毫克數(shù)。本發(fā)明的組合物可以包括其它組分，例如，稀釋劑或填充劑、抗氧化劑、防腐劑和pH緩沖劑。上面的實施例是本發(fā)明組合物的描述性實施例，并不是限制性實施例。盡管本發(fā)明是根據(jù)其優(yōu)選實施方式進行描述的，但是可以在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)進行改變和改進。權利要求1.一種組合物，含有平均粒徑為0.01-10微米的表面改性的水不溶性生物活性物質的穩(wěn)定粒子，所述粒子分散于由以下物質組成的非水載體體系中(a)一種非水介質，所述生物活性物質在其中不溶解或者溶解性差；和(b)一種表面活性劑體系，由至少一種表面活性劑組成，所述表面活性劑溶于非水介質并吸附于生物活性物質的表面上；和(c)任選其量不超過所述組合物總重量的約10％的一種或多種親水物質，所述親水物質賦予了所述組合物自分散的性能；其中所述組合物可以在加入到含水介質中時自分散形成含有非水載體體系組分和所述水不溶性生物活性物質的穩(wěn)定粒子的懸液，其中所述粒子的粒徑為0.01-10微米并在其表面上附著有至少一部分所述表面活性劑體系。2.一種組合物，含有與非水載體體系混合的水不溶性生物活性物質，其中所述載體體系含有(a)一種非水介質，所述水不溶性生物活性物質溶于其中；和(b)一種表面活性劑體系，由至少一種表面活性劑組成；和(c)任選其量不超過所述組合物總重量的約10％的一種或多種親水物質，所述親水物質賦予了所述組合物自分散的性能；其中所述組合物可以在加入到含水介質中時自分散形成含有非水載體體系組分和所述水不溶性生物活性物質的穩(wěn)定粒子的懸液，其中所述粒子的平均粒徑為0.01-10微米并在其表面上附著有至少一部分所述表面活性劑體系。3.如權利要求1和2的組合物，其中所述非水載體體系由以下物質組成(a)至少一種選自以下的非水介質組分得自植物或動物源的油；植物油；魚油；魚油游離脂肪酸；油酸；亞油酸；聚不飽和脂肪酸；脂肪酸酯；甘油三酸酯；辛酸/癸酸三甘油酯；辛酸/癸酸/亞油酸三甘油酯；具有C8-12脂肪酸鏈的合成中鏈甘油三酸酯；合成甘油三酸酯；Miglyol810、Miglyol812、Miglyol818、Miglyol829、Miglyol840；甘油二酸酯；甘油單酸酯；甘油單酸酯和甘油二酸酯游離脂肪酸；脂肪酸酯；丙二醇二辛酸酯/癸酸酯；亞油酸乙酯；EPAX6000FA；EPAX4510TG；膽甾醇脂肪酸酯；C12-18脂肪酸單甘油酯、C12-18脂肪酸二甘油酯和C12-18脂肪酸三甘油酯，它們是通過大豆油、杏仁油、向日葵油、橄欖油和玉米油與甘油制備的；藥用可接受的一元醇；藥用可接受的烷醇；藥用可接受的二元醇；二醇；藥用可接受的多羥基化合物；甘油；藥用可接受的芳族酯類；苯甲酸苯甲酯；鄰苯二甲酸二乙酯；沒食子酸丙酯；甘油三乙酸酯；甘油二乙酸酯；甘油一乙酸酯；檸檬酸三乙酯；水溶性有機溶劑；丙烯碳酸酯；甘油糠醛；異山梨醇二甲酯；dimethylisoidide；異甘露醇二甲酯；藥用適合的疏水有機溶劑；氫氟碳化合物；和潘氟隆；和(b)至少一種選自以下的表面活性劑組分天然或合成兩親試劑；磷脂；膽固醇；非離子表面活性劑；聚氧乙烯脂肪醇酯；山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯；吐溫；山梨醇酯；Myrj甘油酯；甘油三硬脂酸酯；甘油三乙酸酯；聚乙二醇；鯨蠟醇；鯨蠟基硬脂醇；硬脂醇；泊洛沙姆；polaxamine；聚氧乙烯蓖麻油衍生物；Cremophor；維生素E；D-α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯；維生素ETPGS；PEG甘油脂肪酸酯；PEG-8甘油辛酸酯/癸酸酯；Labrasol；PEG-4甘油辛酸酯/癸酸酯；LabrafacHydroWL1219；PEG-32甘油月桂酸酯；Gelucire44/14；PEG-6甘油單油酸酯；LabrafilM1944CS；PEG-6甘油亞油酸酯；LabrafilM2125CS；丙二醇單脂肪酸酯；丙二醇二脂肪酸酯；丙二醇月桂酸酯；丙二醇辛酸酯/癸酸酯；二乙二醇單乙酯；transcutol；山梨醇脂肪酸酯類；司盤脂肪酸酯；司盤20；單甘油酯類；乙?；瘑胃视王ヮ?；甘油單油酸酯；甘油單硬脂酸酯；單乙?；瘑胃视王ィ欢阴；瘑胃视王ヮ?；一醋精；二醋精；卡波姆；Carbopol；陰離子表面活性劑；脂肪酸鹽；膽汁鹽；月桂酸鉀；硬脂酸三羥乙基胺；月桂基硫酸鈉；烷基聚氧乙烯硫酸鹽；藻酸鈉；磺基琥珀酸二辛基鈉；羧甲基纖維素鈉；羧甲基纖維素鈣；陽離子表面活性劑；藥用可接受的季銨化合物；氯化芐烷鎓；溴化十六烷基三甲銨；和氯化月桂基二甲基苯甲銨；取代纖維素衍生物；甲基纖維素；羥基纖維素；羥丙基纖維素；羥丙基甲基纖維素；非結晶纖維素；羧甲基纖維素鈉；聚乙二醇；PEG；PEG300；PEG400；PEG600；PEG1000；PEG1500；PEG3400；Carbowax；LutrolE；HodagPEG；和(c)任選至少一種選自以下的親水物質組分低分子量一元醇；低分子量多元醇；乙醇；二醇類；甘油；及其混合物。4.如權利要求1和2的組合物，其中所述表面活性劑體系含有至少一種選自以下的磷脂飽和磷脂、不飽和磷脂、合成磷脂、天然磷脂、及其組合。5.如權利要求1和2的組合物，其中所述非水介質含有選自以下的油植物油、動物油、合成油、游離脂肪酸油、聚不飽和脂肪酸油、脂肪酸酯油、三甘油酯油、二甘油酯油、單甘油酯油、及其組合。6.如權利要求1的組合物，其中所述穩(wěn)定粒子是在選自以下的粒徑降低單元操縱中生產(chǎn)的均質、研磨、微流體化、沉淀、再結晶、逆溶劑沉淀、和從膨脹超臨界液體沉淀。7.如權利要求6的均質單元操縱，使用選自以下的高壓均質機或微流體機Avestin均質機或微流體機、Niro均質機或微流體機、Rannie均質機或微流體機、Gaulin均質機或微流體機、包括由陶瓷材料制成的均質閥的均質機或微流體機、和包括由鉆石材料制成的均質閥的均質機或微流體機。8.如權利要求1和2的組合物，其中所述生物活性物質的濃度足夠用于持續(xù)或控制地釋放所述活性物質。9.如權利要求1和2的組合物，還含有一種或多種用于經(jīng)口、腸胃外、經(jīng)皮膚、吸入、或眼睛給予所述生物活性物質的藥用賦形劑。10.如權利要求1和2的組合物和方法，其中所述生物活性物質選自抗高血壓藥；硝苯地平；抗膽堿能藥；烏索二醇；用于治療胃腸紊亂的藥物；布地奈德；激素；抗腫瘤劑；peclitaxel；喜樹堿；peclitaxel衍生物；喜樹堿衍生物；NSAID；吡羅昔康；抗真菌劑；伊曲康唑；抗病毒劑；阿昔洛韋；阿昔洛韋衍生物；膽固醇控制劑；非諾貝特；免疫抑制肽；環(huán)孢菌素；用于治療糖尿病的蛋白質；胰島素；和胰島素衍生物。11.如權利要求1和2的組合物，包含在選自以下的膠囊中硬明膠膠囊、軟明膠膠囊和淀粉膠囊，所述膠囊任選含有用于控制釋放所述生物活性物質的藥用可接受的涂層。12.如權利要求1和2的組合物，包含在片劑中，所述片劑任選含有用于控制釋放所述生物活性物質的藥用可接受的涂層。13.如權利要求1和2的組合物，其中所述含水介質選自水；緩沖水；磷酸鹽緩沖水；磷酸鹽緩沖鹽水；檸檬酸鹽緩沖水；乙酸鹽緩沖水；用藥用可接受的pH控制劑緩沖的水；含有鹽的水；含有氯化鈉的水；含有藥用可接受的鹽的水；含有溶解保護用的可溶試劑的水；含有低溫保護用的可溶試劑的水；含有葡萄糖的水；含有甘露糖醇的水；含有海藻糖的水；含有蔗糖的水；含有山梨醇的水；含有藥用可接受的溶解保護劑的水；含有藥用可接受的低溫保護劑的水；含有含多羥基化合物的水；含有糖的水；含有多元醇的水，及其混合物。14.如權利要求1和2的組合物，其中所述含水介質選自生物流體；血液；血漿；唾液；尿；含蛋白質的溶液；蛋白質水懸液；淋巴液；精液；陰道液；淚液；鼻液；滑液；腦液；腦脊液；羊水；胰液；肺液；腹水；來自囊腫的液體；胃液；腸液；從患者中除去的液體；稀生物液；濃生物液；和來自一個或多個患者的生物液混合物。15.如權利要求1和2的組合物，其中所述含水介質含有一種或多種表面活性劑。全文摘要本發(fā)明涉及從與含水環(huán)境接觸時自分散的非水介質中釋放水不溶性生物活性物質的穩(wěn)定的表面改性的亞微米和微米級粒子的組合物。文檔編號A61K9/10GK1384734SQ00813098公開日2002年12月11日申請日期2000年9月21日優(yōu)先權日1999年9月21日發(fā)明者凱利·W·佩斯,阿瓦德漢斯·K·米什拉,羅伯特·A·斯諾申請人:Rtp藥品公司