專利名稱：新的氰基－吲哚5－羥色胺再攝取抑制劑化合物、其制備方法和含有它們的藥物組合物的制作方法
其制備方法和含有它們的藥物組合物本發(fā)明涉及新的氰基-吲哚5-羥色胺再攝取抑制劑化合物、其制備方法和含有它們的藥物組合物。
已經(jīng)描述了以吲哚環(huán)體系和2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯(benzodioxin)環(huán)體系的組合為特征的化合物具有5-羥色胺再攝取抑制特性(WO9717343)。在專利申請EP814084中也要求保護(hù)在芳族部分上取代的吲哚在5-羥色胺再攝取位點具有作用。具有相關(guān)特性的其它化合物在專利申請WO9633710中要求保護(hù)并具有苯并吡喃結(jié)構(gòu)。
5-羥色胺再攝取抑制劑構(gòu)成一組多種多樣的治療劑。它們被用來治療與中樞神經(jīng)元突觸處5-羥色胺缺乏相關(guān)的疾病。通過與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或突觸前受體結(jié)合來抑制5-羥色胺再攝取是一種恢復(fù)神經(jīng)傳遞的方法。
具有那些抑制特性的化合物的應(yīng)用可代替三環(huán)抗抑郁劑或單胺氧化酶抑制劑在治療抑郁癥和相關(guān)疾病(Annals of Pharmacotherapy，1994,28,1359)、恐慌發(fā)作和強(qiáng)迫觀念與行為疾病(HumanPsychopharmacology，1995,10,5199)中的應(yīng)用。具有此藥理特性的化合物的效能(心理藥理學(xué)雜志(Journal ofPsychopharmacology)，1994,8,238)因它們更好耐受(國際臨床心理藥理學(xué)(InternationalClinical Psychopharmacology)，1995,9增刊4,33)和使用更安全(藥理學(xué)年報(Annals of Pharmacology)，引證文獻(xiàn))的事實而受到加強(qiáng)。
本發(fā)明化合物的特征在于吲哚環(huán)體系，其在苯部分被氰基取代并且在3-位上被N-取代的3-吡咯基烷基取代。這種新的結(jié)構(gòu)使它們具有強(qiáng)烈的5-羥色胺再攝取抑制特性。所以，它們將能夠用于治療抑郁癥、恐慌發(fā)作、強(qiáng)迫觀念與行為疾病、恐怖癥、與藥物濫用有關(guān)的沖動疾病、神經(jīng)性貪食癥和焦慮癥。
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物、其對映體、非對映異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽 其中·R1和R2各自獨立地表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，·T1和T2各自獨立地表示直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基，·G表示式(α)或(β)的雜環(huán)基團(tuán) 其中W1-W5以及X1-X4經(jīng)選擇后形成化學(xué)穩(wěn)定的基團(tuán)且定義如下-W1，W2和W3各自獨立地表示氮原子或基團(tuán)CR5、NR4或CO，-W4表示氮原子或基團(tuán)CR3、NR4或CO，-W5表示碳原子或氮原子，-X1表示一根鍵、氮原子或基團(tuán)CR3或NR4，-X2-X4各自獨立地表示基團(tuán)CR3，NR4，CO，SR4或SO2或氧，硫或氮原子，-R3表示氫或鹵素原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，羥基，直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷基，硝基或氨基(任選被一個或兩個選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基和芐基的基團(tuán)取代)，-R4表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，任選取代的芳基或任選取代的芳烷基，-R5表示基團(tuán)R3，或兩個相鄰的基團(tuán)R5與帶有它們的碳原子一起形成任選含有1-5個選自氮、氧和硫的雜原子的飽和的、部分不飽和的或不飽和的單-或雙-環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)任選被一個或多個選自R3和氧代的基團(tuán)取代，應(yīng)該理解的是在式(α)和(β)中，存在至少一個雜原子，虛線表示所述基團(tuán)可以含有不飽和鍵或多個共軛或非共軛不飽和鍵且如果不存在不飽和鍵，剩余的價鍵被氫原子占據(jù)，基團(tuán)(α)和(β)通過其環(huán)接點中的任何一個與T2連接。
在可藥用酸中，可以作為非限制性實例提到的是鹽酸，氫溴酸，硫酸，膦酸，乙酸，三氟乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富馬酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸，抗壞血酸，甲磺酸，樟腦酸等。
在可藥用堿中，可以作為非限制性實例提到的是氫氧化鈉，氫氧化鉀，三乙胺，叔丁基胺等。
芳基應(yīng)理解為苯基或萘基。
用于芳基或芳烷基的表達(dá)“任選取代的”意指所述基團(tuán)被一個或多個選自鹵原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷基、硝基和氨基(任選被一個或兩個選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基和芐基的基團(tuán)取代)的基團(tuán)任選取代。
有利的是，本發(fā)明涉及其中氰基連于吲哚環(huán)體系的5位的式(Ⅰ)化合物。
本發(fā)明另一有利的方面涉及其中氰基連于吲哚環(huán)體系的6位的式(Ⅰ)化合物。
優(yōu)選在式(Ⅰ)化合物中，R1和R2各自表示氫原子。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是其中T1表示亞甲基的那些。
本發(fā)明優(yōu)選的芳基是苯基。
在本發(fā)明的優(yōu)選基團(tuán)G中，R3，R4和R5有利地選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，氫原子和鹵原子。
在本發(fā)明的優(yōu)選基團(tuán)G中，可以不加限制地提及如下基團(tuán)2-呋喃基，2，4-二氧代-1，4-二氫-3(2H)-喹唑啉基，3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基，1-氧代-2(1H)-2，3-二氮雜萘基，7-甲基-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基，6-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基，2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基，2-氧代-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基，3-芐基-5-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氫-1(2H)-嘧啶基，1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異氮雜茚-2-基，1，1，3-三氧代-1，3-二氫-2H-1，2-苯并異噻唑-2-基，1，3-二氧代-3，6-二氫吡咯并[3，4-c]咔唑-2(1H)-基，1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[c]異氮雜茚-2-基，3，5-二甲基-2，6-二氧代-3，6-二氫-1(2H)-嘧啶基。
本發(fā)明的一個尤其有利的方面涉及式(Ⅰ)化合物，其中R1和R2各自表示氫原子，T1表示亞甲基，T2表示亞烷基(例如亞甲基或亞乙基)且G選自2-呋喃基，2，4-二氧代-1，4-二氫-3(2H)-喹唑啉基，3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基，1-氧代-2(1H)-2，3-二氮雜萘基，7-甲基-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基，6-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基，2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基，2-氧代-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基，3-芐基-5-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氫-1(2H)-嘧啶基，1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異氮雜茚-2-基，1，1，3-三氧代-1，3-二氫-2H-1，2-苯并異噻唑-2-基，1，3-二氧代-3，6-二氫吡咯并[3，4-c]咔唑-2(1H)-基，1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[c]異氮雜茚-2-基，3，5-二甲基-2，6-二氧代-3，6-二氫-1(2H)-嘧啶基。
在這些化合物中，優(yōu)選其中氰基連于吲哚環(huán)體系的5位或6位的那些，尤其是其中氰基連于5位的那些。
在本發(fā)明的優(yōu)選化合物中，尤其可以提及-3-({1-[2-(7-甲基-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基)乙基]-3-吡咯烷基}甲基)-1H-吲哚-5-腈鹽酸鹽-3-({1-[2-(6-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)乙基]-3-吡咯烷基}甲基)-1H-吲哚-5-腈鹽酸鹽。
本發(fā)明還涉及一種制備式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于使用式(Ⅱ)化合物作為原料 其中R1，R2和T1如式(Ⅰ)所定義，式(Ⅱ)化合物--或者在還原介質(zhì)中經(jīng)受式(Ⅲ)醛的作用OHC-T’2-G(Ⅲ)其中G如式(Ⅰ)所定義且T’2表示一根鍵或直鏈或支鏈(C1-C5)亞烷基，-或在堿性介質(zhì)中經(jīng)受式(Ⅳ)鹵代化合物的作用Hal-T2-G(Ⅳ)其中T2如式(Ⅰ)所定義且Hal表示鹵原子，得到式(Ⅰ)化合物，或在堿性介質(zhì)中經(jīng)受式(Ⅴ)化合物的作用Hal-T2-NH-P’(Ⅴ)其中T2如式(Ⅰ)所定義，Hal表示鹵原子且P’為胺的保護(hù)基團(tuán)，得到式(Ⅵ)化合物， 其中R1，R2，T1，T2和P’如上所定義，式(Ⅵ)化合物在伯胺基團(tuán)脫保護(hù)之后與為式(Ⅰ)所定義的基團(tuán)G的前體的環(huán)狀基團(tuán)縮合，得到式(Ⅰ/a)的化合物 其為式(Ⅰ)化合物的特例，其中R1，R2，T1和T2如上所定義且G’表示式(Ⅰ)中對G所定義的基團(tuán)，應(yīng)該理解的是G’通過氮原子與T2相連，式(Ⅰ/a)和(Ⅰ)化合物-如果需要可以根據(jù)常規(guī)提純技術(shù)提純，-合適的話根據(jù)常規(guī)分離技術(shù)分離為其異構(gòu)體，-如果需要，用可藥用酸或堿轉(zhuǎn)化為其加成鹽。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，包含至少一種式(Ⅰ)的化合物作為活性成分，其單獨或與一種或多種惰性、無毒可藥用賦形劑或載體組合。
在本發(fā)明的藥物組合物中，尤其可以提及適于口服、胃腸外或經(jīng)鼻給藥的那些，如片劑或糖錠、舌下片劑、明膠膠囊、錠劑、栓劑、霜劑、軟膏、皮用凝膠等。
有用的劑量根據(jù)患者的年齡和體重、疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及給藥途徑而變化，給藥途徑可以是口服、經(jīng)鼻、直腸或胃腸外給藥。對于治療而言，單位劑量通常為0.1-500mg，每24小時給藥1-3次。
下列實施例說明本發(fā)明，但決不限制本發(fā)明。
所用的原料是已知的產(chǎn)品或根據(jù)已知的程序制備。制備A3-[(3-吡咯烷基)甲基]-1H-吲哚-5-腈將0.32mol(96g)3-(1-芐基-3-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚-5-腈(在專利申請EP610 134中描述)在1.7升乙醇中于9.6g含20％濕氫氧化鈀的碳(Pearlman催化劑)和在乙醇中的0.32mol鹽酸存在下于70℃和大氣壓下進(jìn)行氫解。吸收理論量的氫氣后，濾去催化劑，然后濃縮濾液。用1N氫氧化鈉溶液沉淀該堿并用二氯甲烷萃取，得到期望產(chǎn)物。制備B2-溴乙基氨基甲酸叔丁基酯在惰性氣氛和室溫下，制備62mmol(10g)N-(叔丁氧基羰基)乙醇胺在100ml乙腈中的溶液，向其中加入74.5mmol(24.7g)四溴甲烷。然后滴加68.2mmol(17.9g)溶于150ml乙腈中的三苯基膦。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后濃縮。將殘余物溶于異丙基醚中，在過濾后將濾液濃縮得到標(biāo)題產(chǎn)物。實施例13-{[1-(2-呋喃基甲基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-5-腈草酸鹽在惰性氣氛和室溫下，將47.3mmol(10g)3-[3-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚-5-腈(如制備例A所述)溶于650ml 1，2-二氯乙烷中，然后加入47.3mmol(4.26g)糠醛。攪拌10分鐘并加入66.2mmol(13.79g)三乙酰氧基硼氫化鈉。在室溫下30分鐘后，加入350ml飽和碳酸氫鈉溶液。分離有機(jī)相，用水洗滌并用硫酸鎂干燥。使用二氯甲烷/甲醇/氨98/2/0.2的混合物作為洗脫液在二氧化硅上通過色譜法進(jìn)行提純。由一當(dāng)量的草酸乙醇溶液將所得化合物轉(zhuǎn)化為鹽。熔點120-122℃元素微分析C HN％計算值 63.795.3510.63％實測值 63.545.5810.37實施例23-[(1-{2-[2，4-二氧代-1，4-二氫-3(2H)-喹唑啉基]乙基}-3-吡咯烷基)甲基]-1H-吲哚-5-腈鹽酸鹽在惰性氣氛和室溫下，將47.3mmol(10g)3-[3-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚-5-腈，47.3mmol(9.97g)3-(2-氯乙基)-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮和47.3mmol(3.73g)碳酸氫鈉溶于100ml二甲基甲酰胺中，在100℃下攪拌6小時。濃縮反應(yīng)混合物并將殘余物溶于二氯甲烷中。有機(jī)相用水洗滌，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌并用硫酸鎂干燥。使用二氯甲烷/甲醇/氨95/5/0.5的混合物作為洗脫液在二氧化硅上通過色譜法進(jìn)行提純。由一當(dāng)量的鹽酸乙醇溶液將所得化合物轉(zhuǎn)化為鹽。熔點152-154℃元素微分析C HN Cl％計算值 64.075.3815.577.88％實測值 63.815.3415.207.64實施例33-[(1-{2-[3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基]乙基}-3-吡咯烷基)甲基]-1H-吲哚-5-腈鹽酸鹽根據(jù)實施例2所述程序得到預(yù)期產(chǎn)物，用2-(2-氯乙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮代替3-(2-氯乙基)-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮。熔點140℃元素微分析C HN Cl％計算值 62.485.4819.878.38％實測值 62.485.6819.548.48實施例43-[(1-{2-[1-氧代-2(1H)-2，3-二氮雜萘基]乙基}-3-吡咯烷基)甲基]-1H-吲哚-5-腈鹽酸鹽根據(jù)實施例2所述程序得到預(yù)期產(chǎn)物，用2-(2-氯乙基)-1(2H)-2，3-二氮雜萘酮代替3-(2-氯乙基)-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮。熔點125-127℃元素微分析C HN Cl％計算值 66.435.5716.148.17％實測值 66.745.6315.798.27實施例53-({1-[2-(7-甲基-5-氧代-(5H)-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基)乙基]-3-吡咯烷基}甲基)-1H-吲哚-5-腈鹽酸鹽根據(jù)實施例2所述程序得到預(yù)期產(chǎn)物，用6-(2-氯乙基)-7-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮代替3-(2-氯乙基)-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮。熔點234-236℃元素微分析C HN S Cl％計算值 60.855.3315.437.067.81％實測值 59.835.3814.696.907.69實施例63-({1-[2-(6-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)乙基]-3-吡咯烷基}甲基)-1H-吲哚-5-腈鹽酸鹽根據(jù)實施例2所述程序得到預(yù)期產(chǎn)物，用6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮代替3-(2-氯乙基)-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮。熔點115-117℃元素微分析C HN Cl％計算值 63.305.3112.3015.57％實測值 63.575.4212.0615.27實施例73-({1-[2-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)乙基]-3-吡咯烷基}甲基)-1H-吲哚-5-腈鹽酸鹽根據(jù)實施例2所述程序得到預(yù)期產(chǎn)物，用5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮代替3-(2-氯乙基)-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮。熔點118-120℃元素微分析C HN Cl％計算值 68.485.9913.318.42％實測值 68.856.3012.818.50實施例83-({1-[2-(2-氧代-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基)乙基]-3-吡咯烷基}甲基)-1H-吲哚-5-腈鹽酸鹽根據(jù)實施例2所述程序得到預(yù)期產(chǎn)物，用6-(2-溴乙基)-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮代替3-(2-氯乙基)-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮。熔點110℃(分解)元素微分析C HN Cl％計算值 69.036.2612.88 8.15％實測值 69.106.4012.31 8.19實施例93-[(1-{2-[3-芐基-5-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氫-1(2H)-嘧啶基]乙基}-3-吡咯烷基)甲基]-1H-吲哚-5-腈根據(jù)實施例2所述程序得到預(yù)期產(chǎn)物，用1-芐基-3-(2-氯乙基)-5-甲基-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮代替3-(2-氯乙基)-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮。熔點130-132℃元素微分析C HN Cl％計算值 66.726.0013.897.03％實測值 66.496.1213.386.99實施例103-({1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異氮雜茚-2-基)乙基]-3-吡咯烷基}甲基)-1H-吲哚-5-腈鹽酸鹽步驟12-{3-[(5-氰基-1H-吲哚-3-基)甲基]-1-吡咯烷基}乙基氨基甲酸叔丁基酯在惰性氣氛下，將47.3mmol(10g)3-[(3-吡咯烷基)甲基]-1H-吲哚-5-腈、47.3mmol(9.95g)在制備B中所述的產(chǎn)物和1.55ml2-丁酮混在一起，然后加入47.3mmol(4.45g)碳酸氫鉀。將混合物在80℃下攪拌2小時。水解和分離之后，用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。在二氧化硅上通過色譜法提純，使用二氯甲烷/甲醇/氨97/3/0.3的混合物作為洗脫液，得到期望產(chǎn)物。步驟23-{[1-(2-氨基乙基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-5-腈在室溫下，將44.4mmol(5g)前一步驟所述的產(chǎn)物溶于150ml3N鹽酸和100ml乙酸乙酯的混合物中。在所述溫度下攪拌混合物30分鐘。分離兩相后，濃縮酸相。將殘余物溶于0.1N氫氧化鈉溶液中，然后用二氯甲烷萃取。用水洗滌有機(jī)相，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到標(biāo)題產(chǎn)物。步驟33-({1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異氮雜茚-2-基)乙基]-3-吡咯烷基}甲基)-1H-吲哚-5-腈鹽酸鹽將11.2mmol(3g)在前一步驟中得到的產(chǎn)物、12.3mmol(1.82g)鄰苯二甲酸酐和28ml冰乙酸依次混合在一起。在回流下加熱反應(yīng)混合物1小時，然后蒸發(fā)乙酸。將殘余物溶于1N氫氧化鈉溶液中并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用水洗滌，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。在二氧化硅上通過色譜法進(jìn)行提純，使用二氯甲烷/甲醇/氨97/3/0.3的混合物作為洗脫液。用一當(dāng)量的鹽酸乙醇溶液將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為鹽。熔點140-142℃元素微分析C HN Cl％計算值 66.285.3312.888.15％實測值 65.685.4212.308.32實施例113-({1-[2-(1，1，3-三氧代-1，3-二氫-2H-1，2-苯并異噻唑-2-基)乙基]-3-吡咯烷基}甲基)-1H-吲哚-5-腈鹽酸鹽根據(jù)實施例10所述程序得到期望化合物，但用2-氯磺?；郊姿峒谆ゴ驵彵蕉姿狒?。實施例123-({1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[e]異氮雜茚-2-基)乙基]-3-吡咯烷基}甲基)-1H-吲哚-5-腈鹽酸鹽根據(jù)實施例10所述程序得到期望化合物，但用萘并[1，2-c]呋喃-1，3-二酮代替鄰苯二甲酸酐。熔點112-116℃元素微分析C H N Cl％計算值 69.34 5.2011.557.31％實測值 68.58 5.4911.106.90實施例133-[(1-{2-[6-甲基-1，3-二氧代-3，6-二氫吡咯并[3，4-c]咔唑-2(1H)-基]乙基}-3-吡咯烷基)甲基]-1H-吲哚-5-腈鹽酸鹽根據(jù)實施例10所述程序得到期望化合物，但用1H-呋喃并[3，4-c]咔唑-1，3(6H)-二酮代替鄰苯二甲酸酐。熔點210-215℃元素微分析C HN Cl％計算值 69.205.2513.026.59％實測值 68.705.2112.656.87實施例143-({1-[2-(3，5-二甲基-2，6-二氧代-3，6-二氫-1(2H)-嘧啶基)乙基]-3-吡咯烷基}甲基)-1H-吲哚-5-腈鹽酸鹽根據(jù)實施例2所述程序得到期望化合物，但用3-(2-氯乙基)-1，5-二甲基-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮代替3-(2-氯乙基)-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮。元素微分析C HN Cl％計算值 61.756.1216.37 8.28％實測值 61.316.5415.94 8.08按相同方式得到下列化合物實施例153-[(1-{2-[2，4-二氧代-1，4-二氫-3(2H)-喹唑啉基]乙基}-3-吡咯烷基)甲基]-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽實施例163-({1-[2-(7-甲基-5-氧代-(5H)-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基)乙基]-3-吡咯烷基}甲基)-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽實施例173-({1-[2-(6-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)乙基]-3-吡咯烷基}甲基)-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽實施例183-({1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異氮雜茚-2-基)乙基]-3-吡咯烷基}甲基)-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽實施例193-[(1-{2-[6-甲基-1，3-二氧代-3，6-二氫吡咯并[3，4-c]咔唑-2(1H)-基]乙基}-3-吡咯烷基}甲基)-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽實施例203-({1-[2-(3，5-二甲基-2，6-二氧代-3，6-二氫-1(2H)-嘧啶基)乙基]-3-吡咯烷基}甲基)-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽藥理學(xué)研究實施例A在大鼠中測定與5-羥色胺再攝取位點的親和性通過與[3H]-帕羅西丁的競爭實驗來測定本發(fā)明化合物的親和性。由大鼠額皮層制備膜并分三份用0.25nM[3H]-帕羅西丁和冷配體以0.4ml的最終體積于25℃下溫育2小時。溫育緩沖液含有50mM TRIS-HCl(pH7.4)、120mM NaCl和5mM KCl。使用10μM西酞普蘭測定非特異性結(jié)合。在溫育結(jié)束時，用過濾器過濾混合物并用5ml冷卻的緩沖液洗滌三次。通過液體閃爍計數(shù)測定保留在過濾器上的放射活性。由非線性回歸分析結(jié)合等溫線以確定IC50值。后者使用Cheng-Prusoff方程轉(zhuǎn)化為解離常數(shù)(Ki)Ki=IC50/{(L/Kd)-1}其中L是[3H]-帕羅西丁的濃度且Kd為解離常數(shù)(0.13nM)。
本發(fā)明化合物對5-羥色胺再攝取位點具有很高的親和性。
舉例來說，實施例6的化合物的親和性為4.10-10M。實施例B在小鼠中的大理石埋葬(marble-burying)實驗該實驗可評價藥理學(xué)試劑抑制小鼠自發(fā)的大理石埋葬行為的能力，該抑制作用有抗抑郁和/或抗沖動作用的預(yù)兆。將在實驗當(dāng)天體重為20-25g的雄性NMRI系小鼠單獨放在Macrolon盒子(30x18x19cm)內(nèi)，盒子含有5cm鋸屑，蓋有穿孔的有機(jī)玻璃板。將二十四塊“虎眼”玻璃大理石均勻分布在盒子周邊的鋸屑上。在30分鐘自由活動結(jié)束后，從盒子中取出動物，統(tǒng)計所埋葬的大理石數(shù)量。結(jié)果顯然本發(fā)明化合物抑制了小鼠自發(fā)的大理石埋葬行為。作為舉例，實施例6和7的化合物具有的ED50(有效性劑量50)分別為3.8mg/kg和1.5mg/kg。
權(quán)利要求
1．一種式(Ⅰ)化合物、其對映體、非對映異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽 其中·R1和R2各自獨立地表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，·T1和T2各自獨立地表示直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基，·G表示式(α)或(β)的雜環(huán)基團(tuán) 其中W1-W5以及X1-X4經(jīng)選擇后形成化學(xué)穩(wěn)定的基團(tuán)且定義如下-W1，W2和W3各自獨立地表示氮原子或基團(tuán)CR5、NR4或CO，-W4表示氮原子或基團(tuán)CR3、NR4或CO，-W5表示碳原子或氮原子，-X1表示一根鍵、氮原子或基團(tuán)CR3或NR4，-X2-X4各自獨立地表示基團(tuán)CR3，NR4，CO，SR4或SO2或氧，硫或氮原子，-R3表示氫或鹵素原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，羥基，直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷基，硝基或氨基(任選被一個或兩個選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或芐基的基團(tuán)取代)，-R4表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，任選取代的芳基或任選取代的芳烷基，-R5表示基團(tuán)R3，或兩個相鄰的基團(tuán)R5與帶有它們的碳原子一起形成任選含有1-5個選自氮、氧和硫的雜原子的飽和的、部分不飽和的或不飽和的單-或雙-環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)任選被一個或多個選自R3或氧代的基團(tuán)取代，應(yīng)該理解的是在式(α)和(β)中，存在至少一個雜原子，虛線表示所述基團(tuán)可以含有不飽和鍵或多個共軛或非共軛不飽和鍵且如果不存在不飽和鍵，剩余的價鍵被氫原子占據(jù)，基團(tuán)(α)和(β)通過其環(huán)接點中的任何一個與T2連接。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物、其對映體、非對映異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其中氰基連于吲哚環(huán)體系的5位。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物、其對映體、非對映異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其中氰基連于吲哚環(huán)體系的6位。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物、其對映體、非對映異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其中R1和R2各自表示氫原子。
5．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物、其對映體、非對映異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其中T1表示亞甲基。
6．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物、其對映體、非對映異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其中G選自2-呋喃基，2，4-二氧代-1，4-二氫-3(2H)-喹唑啉基，3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基，1-氧代-2(1H)-2，3-二氮雜萘基，7-甲基-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基，6-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基，2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基，2-氧代-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基，3-芐基-5-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氫-1(2H)-嘧啶基，1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異氮雜茚-2-基，1，1，3-三氧代-1，3-二氫-2H-1，2-苯并異噻唑-2-基，1，3-二氧代-3，6-二氫吡咯并[3，4-c]咔唑-2(1H)-基，1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[c]異氮雜茚-2-基，3，5-二甲基-2，6-二氧代-3，6-二氫-1(2H)-嘧啶基。
7．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物、其對映體、非對映異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其中R1和R2各自表示氫原子，T1表示亞甲基，T2表示亞烷基且G選自2-呋喃基，2，4-二氧代-1，4-二氫-3(2H)-喹唑啉基，3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基，1-氧代-2(1H)-2，3-二氮雜萘基，7-甲基-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基，6-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基，2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基，2-氧代-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基，3-芐基-5-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氫-1(2H)-嘧啶基，1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異氮雜茚-2-基，1，1，3-三氧代-1，3-二氫-2H-1，2-苯并異噻唑-2-基，1，3-二氧代-3，6-二氫吡咯并[3，4-c]咔唑-2(1H)-基，1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[c]異氮雜茚-2-基，3，5-二甲基-2，6-二氧代-3，6-二氫-1(2H)-嘧啶基。
8．根據(jù)權(quán)利要求7的式(Ⅰ)化合物、其對映體、非對映異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其中氰基連于吲哚環(huán)體系的5位。
9．根據(jù)權(quán)利要求7的式(Ⅰ)化合物、其對映體、非對映異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其中氰基連于吲哚環(huán)體系的6位。
10．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，為3-({1-[2-(7-甲基-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基)乙基]-3-吡咯烷基}甲基)-1H-吲哚-5-腈鹽酸鹽。
11．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，為3-({1-[2-(6-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)乙基]-3-吡咯烷基}甲基)-1H-吲哚-5-腈鹽酸鹽。
12．制備根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于使用式(Ⅱ)化合物作為原料 其中R1，R2和T1如式(Ⅰ)所定義，式(Ⅱ)化合物-或者在還原介質(zhì)中經(jīng)受式(Ⅲ)醛的作用OHC-T’2-G(Ⅲ)其中G如式(Ⅰ)所定義且T’2表示一根鍵或直鏈或支鏈(C1-C5)亞烷基，--或在堿性介質(zhì)中經(jīng)受式(Ⅳ)鹵代化合物的作用Hal-T2-G(Ⅳ)其中T2如式(Ⅰ)所定義且Hal表示鹵原子，得到式(Ⅰ)化合物，或在堿性介質(zhì)中經(jīng)受式(Ⅴ)化合物的作用Hal-T2-NH-P’(Ⅴ)其中T2如式(Ⅰ)所定義，Hal表示鹵原子且P’為胺的保護(hù)基團(tuán)，得到式(Ⅵ)化合物， 其中R1，R2，T1，T2和P’如上所定義，式(Ⅵ)化合物在伯胺基團(tuán)脫保護(hù)之后與為式(Ⅰ)所定義的基團(tuán)G的前體的環(huán)狀基團(tuán)縮合，得到式(Ⅰ/a)的化合物 其為式(Ⅰ)化合物的特例，其中R1，R2，T1和T2如上所定義且G’表示式(Ⅰ)中對G所定義的基團(tuán)，應(yīng)該理解的是G’通過氮原子與T2相連，式(Ⅰ/a)和(Ⅰ)化合物-如果需要可以根據(jù)常規(guī)提純技術(shù)提純，-合適的話根據(jù)常規(guī)分離技術(shù)分離為其異構(gòu)體，-如果需要，用可藥用酸或堿轉(zhuǎn)化為其加成鹽。
13．藥物組合物，包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項的化合物作為活性成分，其單獨或與一種或多種惰性、無毒可藥用賦形劑或載體組合。
14．根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物，包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項的活性成分，用于制備在抑郁癥、強(qiáng)迫觀念與行為疾病、恐怖癥、與藥物濫用有關(guān)的沖動疾病、神經(jīng)性貪食癥和焦慮癥的治療中用作5-羥色胺再攝取抑制劑的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物:其中R
文檔編號A61K31/53GK1296010SQ0013140
公開日2001年5月23日 申請日期2000年10月12日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月12日
發(fā)明者G·拉威勒, O·穆勒, M·密蘭, D·卡薩克, A·戴可尼 申請人:阿迪爾公司