專利名稱：新穎的局部用制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于含有益的藥劑的新穎的小囊泡組合物，其可有效地將有益的藥劑沉積至皮膚及頭發(fā)內(nèi)及表面上，以及改進(jìn)將此有益的藥劑沉積至皮膚及頭發(fā)內(nèi)及表面上的方法，本發(fā)明還關(guān)于新穎的清潔組合物，例如用于皮膚及頭發(fā)的組合物且尤其是洗發(fā)精，其中含完整穩(wěn)定的小囊泡用在個(gè)人清潔用途。
含不同的清潔劑及醫(yī)療藥劑的醫(yī)療用洗發(fā)精已知于此項(xiàng)技藝，參見例如美國(guó)專利5，730，965號(hào)、美國(guó)專利5，723，112號(hào)及美國(guó)專利5，624，666號(hào)，這些洗發(fā)精通常含陰離子性表面活性劑并結(jié)合醫(yī)療藥劑例如氯二甲苯酚；抗真菌劑例如酮康唑；及/或抗頭皮屑劑例如吡硫鋅。
為了使抗頭皮屑劑最有效，其不僅必須可減輕與頭皮屑相關(guān)的屑片與發(fā)癢征候群，還必須實(shí)質(zhì)上進(jìn)入皮膚及頭發(fā)以便在一次洗發(fā)精處理與下次之間延長(zhǎng)抗頭皮屑劑的效應(yīng)，不幸地，許多醫(yī)療用洗發(fā)精在洗發(fā)過程中無(wú)法提供將藥劑足夠地沉積在頭發(fā)纖維及頭皮上，缺少此沉積，大部分的醫(yī)療藥劑被清洗消除且因此提供很少或沒有醫(yī)療益處。
在此項(xiàng)技藝中一種用于改進(jìn)將醫(yī)療藥劑沉積在頭發(fā)或皮膚上的已知方法是經(jīng)由大量增加醫(yī)療藥劑在洗發(fā)精中的量，但是使用如此高量醫(yī)療藥劑不僅不利地增加原料成本，同時(shí)也降低洗發(fā)精的泡沫性及有害地影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性。
在抗頭皮屑洗發(fā)精中存在清潔劑也干擾醫(yī)療藥劑沉積在頭發(fā)上的能力，因?yàn)槠湓O(shè)計(jì)是用于在清洗過程中從頭發(fā)及頭皮帶走或去除油、脂肪、污物及微粒物質(zhì)，此外，這些清潔劑例如陰離子性表面活性劑也因?yàn)橛胁幌矚g的粗糙及干燥觸感而對(duì)頭發(fā)有負(fù)面的影響，據(jù)此，頭發(fā)的情形在用洗發(fā)精處理后通常需要用潤(rùn)發(fā)組合物處理以改進(jìn)頭發(fā)的物理特性。
因?yàn)樵S多抗頭皮屑顆粒劑不溶于水性介質(zhì)中，在不使用無(wú)機(jī)礦物或合成或天然聚合物或膠質(zhì)懸浮劑時(shí)，很難將這些藥劑調(diào)制在穩(wěn)定、水性、主要為陰離子性表面活性劑的抗頭皮屑洗發(fā)精內(nèi)，不幸地，抗頭皮屑劑與懸浮劑的組合經(jīng)常負(fù)面影響洗發(fā)精組合物的泡沫特性，因此，需要發(fā)展一種在沒有此懸浮劑時(shí)可穩(wěn)定化的抗頭皮屑組合物。
在此項(xiàng)技藝中已知許多有益藥劑的輸送可經(jīng)由小囊泡途徑達(dá)成，參見例如Scheuplein，J Invest Dermatol 4879-88(1967)；Behl et al.，J Pharm Sci 70835-837(1981)；及Illel et al.，J Pharm Sci 80424-427(1991)，藉助于脂質(zhì)體的輸送經(jīng)研究可作為有效的方法將影響頭發(fā)及毛囊皮脂腺附器的活性藥劑引導(dǎo)至其作用部位，參見例如Dowton et al.，STP Pharma Sciences 3404-407(1993)(脂質(zhì)體將小及大的分子引導(dǎo)進(jìn)入小囊泡，當(dāng)其在此時(shí)，可作為貯器用于延長(zhǎng)輸送至真皮內(nèi))；及Niemiec et al.，STP Pharma Sciences 4145-149(1994)。
本發(fā)明的一個(gè)目的是將多種活性藥劑輸送至1)毛囊周圍的空間或連接至毛囊周圍細(xì)胞的導(dǎo)管例如毛囊皮脂腺導(dǎo)管；及/或2)接近發(fā)干的任何表皮及真皮層的細(xì)胞；及/或3)頭發(fā)纖維，本發(fā)明的另一個(gè)目的是制造含相當(dāng)?shù)土康挠幸嫠巹┑强筛行У貙⒂幸嫠巹├缈诡^皮屑劑及潤(rùn)發(fā)劑沉積在皮膚、頭發(fā)及毛囊皮脂腺單元例如毛囊、皮脂腺及導(dǎo)管，但不會(huì)破壞最終產(chǎn)品的泡沫性與穩(wěn)定性的制劑。
根據(jù)本發(fā)明，我們發(fā)現(xiàn)一種用于增強(qiáng)局部應(yīng)用有益藥劑的組合物，以組合物的總重量為基準(zhǔn)，其中主要含及/或含A．包括下列的小囊泡輸送系統(tǒng)?。ㄏ铝械男∧遗蓦p層物a．至少一種第一種雙鏈脂質(zhì)；b．視需要選用至少一種第一種單鏈脂質(zhì)；c．至少一種固醇；及ⅱ．包含在小囊泡雙層物內(nèi)的親水性載劑；及B．有效量的有益藥劑。
本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施例是針對(duì)一種用于增強(qiáng)局部應(yīng)用有益藥劑的清潔用的組合物，以組合物的總重量為基準(zhǔn)，其中主要含及/或含A．包括下列的小囊泡輸送系統(tǒng)?。ㄏ铝械男∧遗蓦p層物a．至少一種第一種雙鏈脂質(zhì)；b．視需要選用至少一種第一種單鏈脂質(zhì)；c．至少一種固醇；及ⅱ．包含在小囊泡雙層物內(nèi)的親水性載劑；及B．有效量的有益藥劑；及C．一種清潔劑。
本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施例是針對(duì)一種清潔用的組合物，以組合物的總重量為基準(zhǔn)，其中主要含及/或含
A．包括下列的小囊泡輸送系統(tǒng)?。ㄏ铝械男∧遗蓦p層物a．至少一種第一種雙鏈脂質(zhì)；b．視需要選用至少一種第一種單鏈脂質(zhì)；c．至少一種固醇；及ⅱ．包含在小囊泡雙層物內(nèi)的親水性載劑；及B．一種清潔劑。
本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施例是針對(duì)一種用于增強(qiáng)局部應(yīng)用有益藥劑的方法，其包括將主要含及/或含下列物質(zhì)的組合物局部應(yīng)用至人類或動(dòng)物A．包括下列的小囊泡輸送系統(tǒng)?。ㄏ铝械男∧遗蓦p層物a．至少一種第一種雙鏈脂質(zhì)；b．視需要選用至少一種第一種單鏈脂質(zhì)；c．至少一種固醇；及ⅱ．包含在小囊泡雙層物內(nèi)的親水性載劑；及B．有效量的有益藥劑。
本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施例是針對(duì)一種治療掉發(fā)的方法，其實(shí)質(zhì)上包括及/或包括將以組合物的總重量為基準(zhǔn)的主要含及/或含下列物質(zhì)的組合物局部應(yīng)用至人類或動(dòng)物需要治療掉發(fā)的區(qū)域A．包括下列的小囊泡輸送系統(tǒng)?。ㄏ铝械男∧遗蓦p層物a．至少一種第一種雙鏈脂質(zhì)；b．視需要選用至少一種第一種單鏈脂質(zhì)；c．至少一種固醇；及ⅱ．包含在小囊泡雙層物內(nèi)的親水性載劑；及B．有效量的掉發(fā)治療劑。
本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施例是針對(duì)一種抑制頭發(fā)生長(zhǎng)的方法，其實(shí)質(zhì)上包括及/或包括將以組合物的總重量為基準(zhǔn)的主要含及/或含下列物質(zhì)的組合物局部應(yīng)用至人類或動(dòng)物需要抑制頭發(fā)生長(zhǎng)的區(qū)域A．包括下列的小囊泡輸送系統(tǒng)ⅰ．包括下列的小囊泡雙層物a．至少一種第一種雙鏈脂質(zhì)；
b．視需要選用至少一種第一種單鏈脂質(zhì)；c．至少一種固醇；及ⅱ．包含在小囊泡雙層物內(nèi)的親水性載劑；及B．有效量的頭發(fā)生長(zhǎng)抑制劑。
本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施例是針對(duì)一種治療或最小化老化效應(yīng)的方法，其實(shí)質(zhì)上包括及/或包括將以組合物的總重量為基準(zhǔn)的主要含及/或含下列物質(zhì)的組合物局部應(yīng)用至人類或動(dòng)物所要的區(qū)域A．包括下列的小囊泡輸送系統(tǒng)?。ㄏ铝械男∧遗蓦p層物a．至少一種第一種雙鏈脂質(zhì)；b．視需要選用至少一種第一種單鏈脂質(zhì)；c．至少一種固醇；及ⅱ．包含在小囊泡雙層物內(nèi)的親水性載劑；及B．有效量的抗老化活性劑。
本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施例是針對(duì)一種治療痤瘡的方法，其實(shí)質(zhì)上包括及/或包括將以組合物的總重量為基準(zhǔn)的主要含及/或含下列物質(zhì)的組合物局部應(yīng)用至人類或動(dòng)物所要的區(qū)域A．包括下列的小囊泡輸送系統(tǒng)ⅰ．包括下列的小囊泡雙層物a．至少一種第一種雙鏈脂質(zhì)；b．視需要選用至少一種第一種單鏈脂質(zhì)；c．至少一種固醇；及ⅱ．包含在小囊泡雙層物內(nèi)的親水性載劑；及B．有效量的抗痤瘡活性劑。
本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施例是針對(duì)一種將皮膚脫色的方法，其實(shí)質(zhì)上包括及/或包括將以組合物的總重量為基準(zhǔn)的主要含及/或含下列物質(zhì)的組合物局部應(yīng)用至人類或動(dòng)物所要的區(qū)域A．包括下列的小囊泡輸送系統(tǒng)ⅰ．包括下列的小囊泡雙層物a．至少一種第一種雙鏈脂質(zhì)；b．視需要選用至少一種第一種單鏈脂質(zhì)；c．至少一種固醇；及
ⅱ．包含在小囊泡雙層物內(nèi)的親水性載劑；及B．有效量的脫色活性劑。
本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施例是針對(duì)一種治療頭皮屑、脂溢性皮膚炎及牛皮癬及/或與其相關(guān)的征候群的方法，其實(shí)質(zhì)上包括及/或包括將以組合物的總重量為基準(zhǔn)的主要含及/或含下列物質(zhì)的組合物局部應(yīng)用至人類或動(dòng)物所要的區(qū)域A．包括下列的小囊泡輸送系統(tǒng)?。ㄏ铝械男∧遗蓦p層物a．至少一種第一種雙鏈脂質(zhì)；b．視需要選用至少一種第一種單鏈脂質(zhì)；c．至少一種固醇；及ⅱ．包含在小囊泡雙層物內(nèi)的親水性載劑；及B．有效量選自包括抗頭皮屑劑、抗脂溢性皮膚炎、抗牛皮癬劑及其混合物的有益藥劑。
有益藥劑與非離子性小囊泡或陽(yáng)離子/非離子性小囊泡的組合導(dǎo)致可將有益藥劑非常有效地沉積在皮膚、頭發(fā)及毛囊皮脂腺單元內(nèi)或表面上的制劑，同樣地，當(dāng)上述制劑再結(jié)合清潔劑時(shí)，所得的清潔用制劑在清洗后不僅可將有益藥劑有效地沉積在皮膚、頭發(fā)及毛囊皮脂腺單元內(nèi)或表面上，還可保持穩(wěn)定。
當(dāng)參考下列本發(fā)明的詳細(xì)說明及附圖將可更充分了解本發(fā)明且其他優(yōu)點(diǎn)將可更清楚，其中

圖1是非離子性脂質(zhì)體組合物在50℃下加速老化4周后經(jīng)放大86，000倍的穿透電子顯微照相圖。
圖2是非離子性脂質(zhì)體洗發(fā)精組合物在50℃下加速老化4周后經(jīng)放大108，000倍的穿透電子顯微照相圖。
圖3是低陽(yáng)離子/非離子性脂質(zhì)體洗發(fā)精組合物在50℃下加速老化4周后經(jīng)放大80，000倍的穿透電子顯微照相圖。
圖4是高陽(yáng)離子/非離子性脂質(zhì)體洗發(fā)精組合物在50℃下加速老化4周后經(jīng)放大27，000倍的穿透電子顯微照相圖。
圖5是發(fā)辮用主要為陰離子性的洗發(fā)精清洗10次后，頭發(fā)纖維的中間及末端經(jīng)放大2000及5000倍的掃描電子顯微照相圖。
圖6是發(fā)辮用高陽(yáng)離子/非離子性脂質(zhì)體洗發(fā)精(陰離子性堿)組合物清洗10次后，頭發(fā)纖維的中間及末端經(jīng)放大2000及5000倍的掃描電子顯微照相圖。
圖7是發(fā)辮用商業(yè)化已知的含吡硫鋅的抗頭皮屑洗發(fā)精清洗10次后，頭發(fā)纖維的中間及末端經(jīng)放大2000及5000倍的掃描電子顯微照相圖。
在本文中所使用的名詞″小囊泡″包括脂質(zhì)體及其他多薄層的結(jié)構(gòu)，″第一種″雙鏈脂質(zhì)是指含陽(yáng)離子或非離子性電荷的雙鏈脂質(zhì)，同樣地，″第一種″單鏈脂質(zhì)是指含陽(yáng)離子或非離子性電荷的單鏈脂質(zhì)，″第二種″雙鏈脂質(zhì)是指含1)陽(yáng)離子性電荷，如果第一種雙鏈脂質(zhì)具有非離子性電荷，或2)非離子性電荷，如果第一種雙鏈脂質(zhì)具有陽(yáng)離子性電荷的雙鏈脂質(zhì)，″第二種″單鏈脂質(zhì)是指含1)陽(yáng)離子性電荷，如果第一種單鏈脂質(zhì)具有非離子性電荷，或2)非離子性電荷，如果第一種單鏈脂質(zhì)具有陽(yáng)離子性電荷的單鏈脂質(zhì)。在本文中所使用的″小囊泡輸送系統(tǒng)″是包括全部的脂質(zhì)及固醇成份，包括雙層物以及內(nèi)部膠封的親水性成份。
本發(fā)明的組合物包含一個(gè)小囊泡輸送系統(tǒng)用于將有益藥劑局部輸送至皮膚及頭發(fā)的內(nèi)部及/或表面，視需要在清潔劑存在下，其中該小囊泡系統(tǒng)包括1)至少一種第一種雙鏈脂質(zhì)；2)至少一種第一種單鏈脂質(zhì)；3)一種固醇；4)親水性載劑；及5)視需要選用的至少一種第二種雙鏈脂質(zhì)及/或至少一種第二種單鏈脂質(zhì)，本發(fā)明的小囊泡包括一個(gè)由成份1至4及5組成的包封外層物結(jié)構(gòu)，其中含親水性載劑，小囊泡輸送系統(tǒng)可分類成整體電荷為非離子、陽(yáng)離子或陽(yáng)離子/非離子性，由其包含的脂質(zhì)的選擇決定。
小囊泡輸送系統(tǒng)的第一種成份為第一種雙鏈脂質(zhì)，其可由一或多種非離子性雙鏈脂質(zhì)、一或多種陽(yáng)離子性雙鏈脂質(zhì)或其混合物組成，在本文中所使用的名詞″雙鏈脂質(zhì)″在本文中與名詞″初級(jí)壁物質(zhì)″及名詞″初級(jí)脂質(zhì)″交互使用，雙鏈脂質(zhì)是由極性頭基及兩個(gè)疏水性鏈組成，雙鏈脂質(zhì)構(gòu)成最大比例(重量)的小囊泡的雙層泡沫成份，且較佳的存在量以此雙層泡沫成份的總重量為基準(zhǔn)是約40％或更大，且較宜從約40％至約95％。
合適的非離子性雙鏈脂質(zhì)實(shí)施例包括但不限于甘油二酯類、烷氧基化的酰胺類及其混合物。
合適的甘油二酯類實(shí)施例較宜包括含從約10個(gè)碳原子至約30個(gè)碳原子，且更宜從約12個(gè)碳原子至約20個(gè)碳原子的彼等甘油二酯類，較佳的甘油二酯類包括但不限于二月桂酸甘油酯(″GDL″)、二油酸甘油酯、二肉豆蔻酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯(″GDS″)、賽酥油酸甘油酯(glyceryl sesuioleate)、硬脂酸乳酸甘油酯及其混合物，以二月桂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯及二肉豆蔻酸甘油酯更佳。
合適的烷氧基化的酰胺類實(shí)施例包括符合下列式Ⅰ結(jié)構(gòu)的化合物 其中R為含從約8個(gè)碳原子至約30個(gè)碳原子，且較宜從約12個(gè)碳原子至約24個(gè)碳原子的直鏈烷基，m為從約0至約100的整數(shù)，且b為從約0至約100的整數(shù)，其條件是m加b的總數(shù)為從約8至約100，一個(gè)此種化合物的實(shí)施例是CTFA名稱″PEG-6椰油酰胺(Cocoamide)″的化合物，其大略符合上述結(jié)構(gòu)Ⅰ，其中RCO代表衍生自椰子油的脂肪酸且m及b分別都具有約6的平均值。
合適的陽(yáng)離子性雙鏈脂質(zhì)實(shí)施例包括但不限于含兩個(gè)不飽和脂肪酸鏈其中含從約10至約26個(gè)碳原子的彼等雙層泡沫化陽(yáng)離子性脂質(zhì)，例如二(大豆?；一?羥基乙基銨甲基硫酸酯(DSHM)、N-[1-(2，3-二油氧基)丙基]-N，N，N-三甲基溴化銨(DOTMA)、1，2-二肉豆蔻氧基丙基-N，N-二甲基羥基乙基溴化銨(DMRIE)、[N-(N，N′-二甲基胺基乙基)胺基甲?；鵠膽固醇(DC-Chol)、二(十八烷基)?；坊阴；?DOGS)、二甲基二(十八烷基)溴化銨(DDAB)、二油?；字Ｒ掖及?DOPE)、2，3-二油酰氧基-N[2-(精胺甲酰胺-O-乙基)]-N，N-二甲基丙銨三氟醋酸酯(DOSPA)、1-[2-(油酰氧基)-乙基]-2-油基-3-(2-羥基乙基)咪唑啉氯(DOTIM)、1，2-二油酰氧基-3-(三甲基銨)丙烷(DOTAP)、1，2-二?；?3-三甲基銨丙烷(TAP)、1，2-二?；?3-二甲基銨丙烷(DAP)、季銨的脂肪酸鹽例如二可可二氯化銨(Quatenium34)、四級(jí)二甲基二酰基胺其中?；瑥募s8個(gè)碳原子至約30個(gè)碳原子，且較宜從約10個(gè)碳原子至約24個(gè)碳原子，及其衍生物與混合物例如銨衍生物，例如二甲基二氫化的脂氯化銨(Quatenium 18)、?；谆粱然@(Quatenium 24)及其混合物，以二(大豆?；一?羥基乙基銨甲基硫酸酯(DSHM)更佳，其他合適的陽(yáng)離子性雙鏈脂質(zhì)還揭示在下列文獻(xiàn)中Fasbender et al.，269 Am J Physiol L45-L51(1995)、Solodin et al.，34 Biochemistry 13537-13544(1995)、Felgner et al.，269J Biol Chem 2550-2561(1994)、Stamatatos et al.，27 Biochemistry 3917-3925(1988)及Leventis and Silvius，1023 Biochim Biophys Acta 124-132(1990)，其全都并于本文供參考。
數(shù)種這些陽(yáng)離子性雙鏈脂質(zhì)例如TAP及DAP，可具有多種形態(tài)的鏈基其碳原子∶飽和鍵數(shù)比例為例如14∶0、16∶0、18∶0及18∶1，以及多種形態(tài)的酰基其含從約10個(gè)碳原子至約18個(gè)碳原子，例如二肉豆蔻?；⒍貦磅；⒍仓；岸王；?。
其他雙鏈脂質(zhì)也視為包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)，只要其可與單鏈脂質(zhì)及固醇在其他試劑例如抗氧化劑、防腐劑、緩沖劑、螯合劑、UV穩(wěn)定劑及其混合物存在下，形成非離子性脂質(zhì)小囊泡、陽(yáng)離子性脂質(zhì)小囊泡或非離子/陽(yáng)離子性脂質(zhì)小囊泡。
非離子性雙鏈脂質(zhì)在小囊泡雙層物中的含量范圍，以小囊泡雙層物中雙鏈脂質(zhì)的總重量為基準(zhǔn)，從約0％至約95％，且較宜從約10％至約65％，陽(yáng)離子性雙鏈脂質(zhì)在小囊泡雙層物中的含量范圍，以小囊泡雙層物中雙鏈脂質(zhì)的總重量為基準(zhǔn)，從約0％至約95％，且較宜從約1％至約50％，在其中小囊泡雙層物同時(shí)含陽(yáng)離子性雙鏈脂質(zhì)及非離子性雙鏈脂質(zhì)的具體實(shí)施例中，陽(yáng)離子性雙鏈脂質(zhì)及非離子性雙鏈脂質(zhì)的存在量，以陽(yáng)離子性雙鏈脂質(zhì)及非離子性雙鏈脂質(zhì)的總重量為基準(zhǔn)，從約1％至約50％，且較宜從約2％至約30％的陽(yáng)離子性雙鏈脂質(zhì)，及從50％至約99％，且較宜從約70％至約98％的非離子性雙鏈脂質(zhì)。
在小囊泡系統(tǒng)中的第二種成份是單鏈脂質(zhì)，其可含非離子性單鏈脂質(zhì)、陽(yáng)離子性單鏈脂質(zhì)或非離子/陽(yáng)離子性單鏈脂質(zhì)，單鏈脂質(zhì)在小囊泡中的存在量，以小囊泡雙層物的總重量為基準(zhǔn)，從約1％至約50％，且較宜從約2％至約30％。
合適的非離子性單鏈脂質(zhì)是由極性頭基及一個(gè)脂肪酸鏈組成也稱為″次級(jí)壁物質(zhì)″或″次級(jí)脂質(zhì)″，合適的非離子性單鏈脂質(zhì)實(shí)施例包括但不限于甘油單酯類、聚氧化乙烯脂肪醚類其中聚氧化乙烯頭基含從約2至約100個(gè)基且脂肪酸尾基含從約10個(gè)碳原子至約26個(gè)碳原子、烷氧基化的醇類其中烷氧基含從約1個(gè)碳原子至約200個(gè)碳原子且脂肪烷基含從約8個(gè)碳原子至約30個(gè)碳原子且較宜含從約10個(gè)碳原子至約24個(gè)碳原子、烷氧基化的烷基酚類其中烷氧基含從約1個(gè)碳原子至約200個(gè)碳原子且脂肪烷基含從約8個(gè)碳原子至約30個(gè)碳原子且較宜含從約10個(gè)碳原子至約24個(gè)碳原子、多元醇酯類的聚氧化乙烯衍生物、烷氧基化的酸類其中烷氧基含從約1個(gè)碳原子至約200個(gè)碳原子且脂肪烷基含從約8個(gè)碳原子至約30個(gè)碳原子且較宜含從約10個(gè)碳原子至約24個(gè)碳原子、及其混合物。
合適的甘油單酯非離子性單鏈脂質(zhì)實(shí)施例較宜包括彼等含從約10個(gè)碳原子至約30個(gè)碳原子且更宜含從約12個(gè)碳原子至約20個(gè)碳原子的甘油單酯及其混合物，更佳的甘油單酯包括癸酸甘油酯、辛酸甘油酯、可可酸甘油酯、芥酸甘油酯、羥基硬脂酸甘油酯、異硬脂酸甘油酯、羊毛脂酸甘油酯、月桂酸甘油酯、亞麻酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、油酸甘油酯、甘油PAPB、棕櫚酸甘油酯、蓖麻油酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、絲谷酸甘油酯(glyceryl thiglycolate)及其混合物，以月桂酸甘油酯及肉豆蔻酸甘油酯最佳。
合適的聚氧化乙烯脂肪醚非離子性單鏈脂質(zhì)實(shí)施例包括聚氧化乙烯鯨蠟基醚、聚氧化乙烯硬脂基醚、聚氧化乙烯膽固醇醚、聚氧化乙烯月桂酸酯、聚氧化乙烯二月桂酸酯、聚氧化乙烯硬脂酸酯、聚氧化乙烯二硬脂酸酯、聚氧化乙烯月桂基醚、聚氧化乙烯硬脂基醚及其混合物，較佳的聚氧化乙烯脂肪醚類包括聚氧化乙烯硬脂基醚、聚氧化乙烯肉豆蔻基醚、聚氧化乙烯月桂基醚及其混合物，各醚含從約3至約10個(gè)氧化乙烯單元。
烷氧基化醇非離子性單鏈脂質(zhì)的合適實(shí)施例包括可作為非離子性表面活性劑使用且具有下式Ⅱ結(jié)構(gòu)的那些R5-(OCH2CH2)y-OHⅡ其中R5為含從約10個(gè)碳原子至約24個(gè)碳原子的直鏈烷基且y為介于約4及約100的整數(shù)，且較宜介于約10及約100，較佳的烷氧基化醇為其中R5為月桂基且y的平均值為23，其CTFA名稱為″laureth 23″且可以在商標(biāo)名稱″BRIJ35″得自Uniqema，Inc.of Wilmington，Delaware。
烷氧基化烷基酚非離子性單鏈脂質(zhì)的合適實(shí)施例包括大致符合下式Ⅲ結(jié)構(gòu)的那些 其中R6為含從約10個(gè)碳原子至約24個(gè)碳原子的直鏈烷基且z為介于約7及120的整數(shù)，且較宜介于約10及約100，特別較佳者為其中R6為壬基且z的平均值為14，其CTFA名稱為″nonoxynol-14″且可以在商標(biāo)名稱″MAKON 14″得自StepanCompany of Northfield，Illinois。
合適的多元醇酯的聚氧化乙烯衍生物單鏈非離子性脂質(zhì)為彼等其中多元醇酯的聚氧化乙烯衍生物(1)是衍生自(a)含從約8至約22且較宜從約10至約14個(gè)碳原子的脂肪酸及(b)選自山梨糖醇、山梨糖醇酐、葡萄糖、α-甲基葡糖苷、每分子平均含約1至約3個(gè)葡萄糖殘基的多元葡萄糖、甘油、季戊四醇及其混合物，(2)平均含從約10至約120且較宜從約20至約80個(gè)氧化乙烯單元，且(3)每摩爾多元醇酯的聚氧化乙烯衍生物平均含約1至約3個(gè)脂肪酸殘基。
較佳的多元醇酯的聚氧化乙烯衍生物實(shí)施例包括但不限于PEG-80月桂酸山梨糖醇酐酯及Polysorbate 20，PEG-80月桂酸山梨糖醇酐酯是平均用約80摩爾環(huán)氧乙烷乙氧基化的月桂酸的山梨糖醇酐單酯，其可以在商標(biāo)名稱″Atlas G-4280″得自ICI Surfactants of Wilmington，Delaware，Polysorbate 20是山梨糖醇與山梨糖醇酐的混合物與約20摩爾環(huán)氧乙烷縮合的月桂酸酯單酯，其可以在商標(biāo)名稱″Tween 20″得自ICI Surfactants of Wilmington，Delaware，另一個(gè)多元醇酯實(shí)施例是硬脂酸山梨糖醇酐酯，其可以在商標(biāo)名稱″SPAN 60″得自Uniqema，Inc.。
烷氧基化酸單鏈非離子性脂質(zhì)的合適實(shí)施例包括酸且最常是脂肪酸與聚烷二醇的酯類，此種物質(zhì)的一個(gè)實(shí)施例是CTFA名稱為″PEG-8月桂酸酯″且具有下式Ⅳ結(jié)構(gòu) 最佳的單鏈非離子性脂質(zhì)包括聚氧化乙烯脂肪醚類、甘油單酯類及其混合物，以聚氧化乙烯硬脂?；?、聚氧化乙烯肉豆蔻?；选⒕垩趸蚁┰鹿瘐；?、月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、硬脂酸甘油酯及其混合物，其中各醚從約5至約10個(gè)氧化乙烯單元更佳。
合適的陽(yáng)離子性單鏈脂質(zhì)實(shí)施例包括但不限于四級(jí)三甲基單?；奉?，其中酰基含從約8個(gè)碳原子至約30個(gè)碳原子，且較宜從約10個(gè)碳原子至約24個(gè)碳原子，及其衍生物及混合物例如銨衍生物，例如硬脂?；谆?醋酸肉豆蔻酰基酯)氯化銨(Quaternium 70)、三乙基氫化的脂氯化銨(Quaternium 16)、氯化苯甲羥銨及其衍生物及混合物。
其他單鏈脂質(zhì)也視為包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)，只要其可與雙鏈脂質(zhì)在其他試劑例如抗氧化劑、防腐劑、緩沖劑、螯合劑、UV穩(wěn)定劑及其混合物存在下，形成非離子性脂質(zhì)小囊泡、陽(yáng)離子性脂質(zhì)小囊泡或非離子/陽(yáng)離子性脂質(zhì)小囊泡。
非離子性單鏈脂質(zhì)在小囊泡雙層物中的含量范圍，以小囊泡雙層物中單鏈脂質(zhì)的總重量為基準(zhǔn)，從約0％至約70％，且較宜從約1％至約30％，陽(yáng)離子性單鏈脂質(zhì)在小囊泡雙層物中的含量范圍，以小囊泡雙層物中單鏈脂質(zhì)的總重量為基準(zhǔn)，從約0％至約70％，且較宜從約1％至約30％，在其中小囊泡雙層物同時(shí)含陽(yáng)離子性單鏈脂質(zhì)及非離子性單鏈脂質(zhì)的具體實(shí)施例中，陽(yáng)離子性單鏈脂質(zhì)及非離子性單鏈脂質(zhì)的存在量，以陽(yáng)離子性單鏈脂質(zhì)及非離子性單鏈脂質(zhì)的總重量為基準(zhǔn)，從約1％至約50％，且較宜從約5％至約20％的陽(yáng)離子性單鏈脂質(zhì)，及從1％至約50％，且較宜從約5％至約20％的非離子性單鏈脂質(zhì)，包含在小囊泡輸送系統(tǒng)中的視需要選用的第二種雙量脂質(zhì)及/或視需要選用的第二種單量脂質(zhì)的選擇決定于視需要選用的各脂質(zhì)與頭發(fā)及皮膚表面復(fù)合的能力及其與脂質(zhì)小囊泡本身的相容性，通常當(dāng)使用任何上述脂質(zhì)時(shí)，較宜只使用不會(huì)降解非離子性小囊泡輸送系統(tǒng)且當(dāng)與非離子性脂質(zhì)小囊泡結(jié)合時(shí)可復(fù)合形成整體帶負(fù)電荷的此種脂質(zhì)。
小囊泡的第三種成份是電荷產(chǎn)生劑，其包括但不限于固醇類，合適的固醇類實(shí)施例包括膽固醇及其鹽類與酯類、植物膽固醇、氫皮質(zhì)酮、α-生育酚、β-谷固醇、紅沒藥醇及其混合物，以膽固醇最佳。
小囊泡的第四種成份是親水性成份例如水、極性溶劑或其混合物，極性溶劑的實(shí)施例包括但不限于甘醇類例如甘油、醇類且較宜彼等含從約2個(gè)碳原子至約6個(gè)碳原子、丙二醇、山梨糖醇、氧化乙烯聚合物例如PEG4及其混合物。
不同組合及比例的第一種單鏈脂質(zhì)、第一種雙鏈脂質(zhì)、視需要選用的第二種單鏈脂質(zhì)、視需要選用的雙鏈脂質(zhì)、固醇類、親水性成份及其他視需要選用的添加劑，可用于制備本發(fā)明的小囊泡輸送系統(tǒng)，雖然其中小囊泡輸送系統(tǒng)的成份及其各重量比例含量可決定于例如所要的小囊泡系統(tǒng)的最終特性、系統(tǒng)中不同成份的性質(zhì)、小囊泡輸送系統(tǒng)所要的用途、及/或與小囊泡輸送系統(tǒng)一起使用的非小囊泡成份的種類，各成份的較佳含量以總小囊泡輸送系統(tǒng)為基準(zhǔn)是從約40％至約95％，且更宜從約40％至約60％的第一種雙鏈脂質(zhì)；從約0％至約50％，且更宜從約1％至約20％的視需要選用的第二種雙鏈脂質(zhì)；從約1％至約55％，且更宜從約1％至約35％的第一種單鏈脂質(zhì)；從約0％至約50％，且更宜從約1％至約20％的視需要選用的第二種單鏈脂質(zhì)；從約1％至約50％，且更宜從約1％至約25％的固醇；及從約50％至約99％，且更宜從約60％至約90％的親水性成份。
本發(fā)明的特別較佳的非離子性小囊泡以小囊泡雙層物的總重量為基準(zhǔn)含從約40％至約60％，且更宜從約40％至約50％的二硬脂酸甘油酯雙鏈脂質(zhì)；含從約10％至約45％，且更宜從約10％至約20％的氧化乙烯-10-硬脂?；褑捂溨|(zhì)；及從約5％至約45％，且更宜從約5％至約25％的膽固醇，類似的非離子性小囊泡揭示在美國(guó)專利4，911，928號(hào)、美國(guó)專利5，032，457號(hào)、美國(guó)專利5，147，723號(hào)及美國(guó)專利5，260，065號(hào)，這些揭示整份都并于本文供參考。
在另一個(gè)特別較佳的具體實(shí)施例中，非離子性小囊泡以小囊泡雙層物的總重量為基準(zhǔn)含從約45％至約55％的二硬脂酸甘油酯；從約1％至約50％，且更宜從約5％至約25％的膽固醇，及從約18％至約28％的氧化乙烯-10-硬脂?；?。
較佳的非離子/陽(yáng)離子性小囊泡以小囊泡雙層物的總重量為基準(zhǔn)含從約25％至約95％，且更宜從約30％至約65％的二硬脂酸甘油酯雙鏈脂質(zhì)；從約1％至約45％，且更宜從約5％至約35％的氧化乙烯-10-硬脂?；褑捂溨|(zhì)；從約1％至約40％，且更宜從約5％至約25％的膽固醇；及從約1％至約45％，且更宜從約2％至約25％的二(大豆?；一?羥基乙基銨甲基硫酸酯(DSHM)陽(yáng)離子性雙鏈脂質(zhì)。
在另一個(gè)較佳的具體實(shí)施例中，非離子/陽(yáng)離子性小囊泡以小囊泡雙層物的總重量為基準(zhǔn)含從約25％至約60％，且更宜從約23％至約27％的非離子性雙鏈脂質(zhì)例如二月桂酸甘油酯(″GDL″)；從約5％至約45％，且更宜從約23％至約27％的另一種非離子性雙鏈脂質(zhì)例如二硬脂酸甘油酯(″GDS″)；從約1％至約40％，且更宜從約13％至約17％的固醇例如膽固醇；從約5％至約40％，且更宜從約20％至約25％的非離子性單鏈脂質(zhì)例如氧化乙烯-10-硬脂酰基醚；及從約1％至約45％，且更宜從約10％至約15％的陽(yáng)離子性雙鏈脂質(zhì)例如二(大豆?；一?羥基乙基銨甲基硫酸酯，不受限于理論，當(dāng)GDL∶GDS的比例變化是使GDL的量超過GDS時(shí)，″穿透強(qiáng)化劑″效應(yīng)是由過量的主要為GDL的制劑主導(dǎo)，在本文中所稱的″穿透強(qiáng)化劑效應(yīng)″是將活性藥劑輸送穿過活的皮膚組織的角質(zhì)層，相反地，當(dāng)GDS的量超過GDL時(shí)，″貯器效應(yīng)″是由過量的主要為GDS的制劑主導(dǎo)，在本文中所稱的″貯器效應(yīng)″是將活性藥劑累積或保留在角質(zhì)層一段時(shí)間，在小囊泡中較宜使用具有貯器效應(yīng)的部份有益藥劑例如殺菌劑、殺昆蟲劑、潤(rùn)濕劑及防曬劑以及表面活性劑，相反地，在小囊泡中更宜使用具有穿透效應(yīng)性質(zhì)的其他有益藥劑例如脫色劑、抗痤瘡劑、抗頭皮屑劑、抗牛皮癬劑、抗掉發(fā)劑。
制備非離子性小囊泡的較佳方法是在足以產(chǎn)生均勻混合物的情形下，混合適當(dāng)量的單鏈脂質(zhì)、雙鏈脂質(zhì)及固醇類，雖然用于混合的溫度決定在例如占優(yōu)勢(shì)的脂質(zhì)的熔點(diǎn)，通常非離子性小囊泡系統(tǒng)可在從約65℃至約80℃的溫度及環(huán)境壓力情形下制備，為了制造具有改進(jìn)的一致性的小囊泡系統(tǒng)，更宜在高剪切力中混合單鏈脂質(zhì)、雙鏈脂質(zhì)及固醇類，例如揭示在美國(guó)專利5，013，497的裝置，其并于本文供參考。
制備非離子/陽(yáng)離子性小囊泡可經(jīng)由先制備上述的非離子性脂質(zhì)小囊泡，隨后在室溫或在非離子性脂質(zhì)的相轉(zhuǎn)移溫度下，在混合機(jī)例如Caframo混合機(jī)中與陽(yáng)離子性脂質(zhì)混合，在一個(gè)較佳的替代具體實(shí)施例中，雙鏈脂質(zhì)、單鏈脂質(zhì)、固醇類及陽(yáng)離子性脂質(zhì)可使用揭示在美國(guó)專利5，013，497的裝置同時(shí)混合。
其他視需要選用的藥劑，例如其他脂質(zhì)、有益藥劑及/或化學(xué)試劑例如緩沖劑，可在其制備的任何時(shí)間內(nèi)加入小囊泡中，通常這些視需要選用的藥劑可駐留在1)小囊泡的內(nèi)部親水性成份；2)在小囊泡雙層物內(nèi)；或3)小囊泡外部，當(dāng)使用疏水性有益藥劑例如伊露醇(elubiol)、酮康唑、視黃醇、過氧化苯酰、視黃酸等時(shí)，其較宜結(jié)合此有益藥劑與小囊泡成份使有益藥劑在小囊泡雙層物內(nèi)，當(dāng)使用親水性有益藥劑例如α羥基酸、β羥基酸例如水楊酸、吡硫鋅(顆粒)、抗壞血酸時(shí)，其也較宜結(jié)合此有益藥劑與小囊泡成份，使有益藥劑將成為小囊泡的親水性成份。
在一個(gè)替代的具體實(shí)施例中，其中需要使有益藥劑在小囊泡外部，例如存在于外部表面活性劑內(nèi)而不同于實(shí)際的小囊泡本身，較宜先結(jié)合有益藥劑與清潔劑混合物，然后結(jié)合所得的混合物與其他小囊泡成份，此種方法較宜用于有益藥劑例如吡硫鋅，我們意外地發(fā)現(xiàn)有益藥劑存在于外部表面活性劑內(nèi)的此種小囊泡系統(tǒng)即使是有益藥劑不是包含在小囊泡內(nèi)，其顯示可將有益藥劑強(qiáng)化輸送至毛囊皮脂腺單元內(nèi)，因此，不論有益藥劑是否包含在小囊泡內(nèi)、小囊泡外部或小囊泡雙層物內(nèi)，都可以達(dá)成增強(qiáng)沉積有益藥劑。
本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施例是關(guān)于含上述小囊泡輸送系統(tǒng)及有益藥劑的組合物，其中小囊泡輸送系統(tǒng)可有效地強(qiáng)化將有益藥劑局部輸送至皮膚及/或毛囊皮脂腺單元內(nèi)或表面，″有益藥劑″是指在所要的位置輸送至皮膚內(nèi)或表面的任何活性成份，例如化妝劑或藥劑，″化妝劑″是指合適經(jīng)由局部使用而用于化妝處理、提供營(yíng)養(yǎng)物及/或調(diào)適頭發(fā)及/或皮膚的任何成份，″藥劑″是指本質(zhì)為疏水性或親水性且合適供局部使用的任何藥物，在本文中所稱的″醫(yī)藥劑″包括可促進(jìn)從傷害或疾病恢復(fù)的藥劑。
合適的有益藥劑實(shí)施例包括但不限于殺微生物劑、過敏抑制劑、抗痤瘡劑、抗老化劑、抗休克劑、止痛劑、止咳劑、止癢劑、局部麻醉劑、抗掉發(fā)劑、抗組織胺劑、抗感染劑、發(fā)炎抑制劑、止吐劑、抗膽堿能劑、血管收縮劑、血管擴(kuò)張劑、傷口愈合促進(jìn)劑、肽、多肽及蛋白質(zhì)、除臭劑及抗汗劑、醫(yī)藥劑、皮膚潤(rùn)滑劑及皮膚濕潤(rùn)劑、頭發(fā)潤(rùn)發(fā)劑、頭發(fā)柔軟劑、頭發(fā)濕潤(rùn)劑、維生素、曬斑劑、皮膚美白劑、抗真菌劑例如腳制劑的抗真菌劑、頭發(fā)生長(zhǎng)抑制劑、抗頭皮屑劑、抗脂溢性皮膚炎劑、脫毛劑、刮胡須制劑、外用止痛劑、香水、抗刺激劑、痔瘡劑、殺蟲劑、毒長(zhǎng)春藤產(chǎn)物、毒橡樹產(chǎn)物、燒傷產(chǎn)物、抗尿布疹劑、痱子劑、化妝制劑、維生素、胺基酸及其衍生物、本草萃取物、視黃醛類、黃醛類、感覺劑、抗氧化劑、皮膚調(diào)適劑、頭發(fā)淺色劑、螯合劑、細(xì)胞轉(zhuǎn)換促進(jìn)劑、染料、顏料、防曬劑等及其混合物。
合適的維生素實(shí)施例包括但不限于維生素B復(fù)合物；包括硫胺素、煙酸、生物素、泛酸、膽堿、核黃素、維生素B6、維生素B12、吡哆醇、肌醇、肉堿、維生素A、C、D、E、K及其衍生物例如維生素原及其混合物。
合適的殺菌劑實(shí)施例包括但不限于桿菌肽、紅霉素、新霉素、四環(huán)素、氯四環(huán)素、氯化苯齊松、酚及其混合物。
合適的皮膚潤(rùn)滑劑及皮膚濕潤(rùn)劑實(shí)施例包括但不限于礦物油、羊毛脂、植物油、異硬脂酸異硬脂酰酯、月桂酸甘油酯、methyl gluceth 10、methyl gluceth 20、聚胺基葡糖及其混合物。
合適的頭發(fā)潤(rùn)發(fā)劑實(shí)施例包括但不限于四級(jí)化的化合物例如二十二烷酰基丙基PG-氯化二銨、三鯨蠟基氯化銨、二氫化的脂?；一u基乙基甲硫酸酯及其混合物以及親脂性化合物例如鯨蠟醇、硬脂醇、氫化的聚十一碳烯及其混合物。
合適的頭發(fā)柔軟劑實(shí)施例包括但不限于硅酮化合物例如彼等非揮發(fā)性或揮發(fā)性者及彼等水溶性或非水溶性者。
合適的頭發(fā)濕潤(rùn)劑實(shí)施例包括但不限于泛醇、泛烯基(panthenyl)乙基醚、必賽醇(pythantriol)及其混合物。
防曬劑實(shí)施例包括但不限于丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷、甲氧基肉桂酸辛酯、羥甲氧苯酮、八克烯(octocrylene)、水楊酸辛酯、苯基苯并咪唑磺酸、羥基丙基胺基苯甲酸乙酯、鄰胺基苯甲酸薄荷酯及其混合物。
合適的曬斑劑實(shí)施例包括但不限于二羥基丙酮。
皮膚美白劑實(shí)施例包括但不限于氫醌、兒茶酚及其衍生物、抗壞血酸及其衍生物、及其混合物。
合適的殺蟲劑(包括昆蟲驅(qū)除劑、抗疥劑及抗虱處理劑)實(shí)施例包括但不限于二氯苯醚菊酯、除蟲菊素、胡椒基釘醚、密達(dá)可(imidacloprid)、N，N-二乙基甲苯酰胺，其是指主要含間異構(gòu)物的物質(zhì)，也就是N，N-二乙基-間-甲苯酰胺，其也稱為DEET；式Ⅴ的化合物 其中R1為含約1至約6個(gè)碳原子的支鏈或直鏈烷基；R2為H、甲基或乙基；R3為含約1至約8個(gè)碳原子的支鏈或直鏈烷基或烷氧基；且X為-CN或-COOR4基，其中R4為含約1至約6個(gè)碳原子的支鏈或直鏈烷基；天然或合成的擬除蟲菊酯，其中天然的擬除蟲菊酯包含在除蟲菊屬中，Chrysanthemum cinerariaefolium或C coccineum地下花的萃取物；及其混合物，在式Ⅴ結(jié)構(gòu)中，3-(N-丁基乙酰胺基)丙酸乙酯，其中R3為CH3基，R1為正丁基，R2為H，X為COOR4且R4為乙基，可在名稱為″Insect Repellent 3535″下商業(yè)化得自Merck KGaA of Darmstadt，Germany。
腳制劑的抗真菌劑實(shí)施例包括但不限于發(fā)癬退。
合適的脫毛劑實(shí)施例包括但不限于硫代葡萄糖酸鈣、硫代葡萄糖酸鎂、硫代葡萄糖酸鉀、硫代葡萄糖酸鍶及其混合物。
合適的外用止痛劑及局部麻醉劑實(shí)施例包括但不限于苯佐卡因、狄布卡因、芐醇、樟腦、辣椒素、干辣椒、辣焦油樹脂劑、杜松焦油、薄荷醇、煙酸薄荷酯、水楊酸甲酯、酚、間苯二酚、松脂油及其混合物。
合適的抗汗劑及除臭劑實(shí)施例包括但不限于水合氯化鋁、水合氯化鋁鋯及其混合物。
合適的抗刺激劑實(shí)施例包括但不限于樟腦、薄荷醇、水楊酸甲酯、薄荷及丁香油、魚石脂及其混合物。
發(fā)炎抑制劑實(shí)施例包括但不限于氫化可的松。
合適的痔瘡劑產(chǎn)品實(shí)施例包括但不限于麻醉劑例如苯佐卡因、普拉莫星鹽酸鹽及其混合物；抗休克劑例如氯化苯齊松；收斂劑例如氧化鋅、次沒食子酸鉍、秘魯香脂及其混合物；皮膚保護(hù)劑例如鱈魚肝油、植物油及其混合物。
合適的化妝制劑實(shí)施例包括但不限于口紅、胭脂、腮紅、眼線、眼影粉、涂眉毛劑、面粉的成份及其混合物。
較佳的有益藥劑包括但不限于伊露醇、6-(1-六氫吡啶基)-2，4-嘧啶二胺-3-氧化物、非那特(finasteride)、酮康唑、水楊酸、吡硫鋅、煤焦油、過氧化苯酰、硫化硒、氫化可的松、硫、薄荷、普拉莫星鹽酸鹽、三鯨蠟基氯化銨、polyquaternium10、泛醇、三醋酸泛醇酯、維生素A及其衍生物、維生素B及其衍生物、維生素C及其衍生物、維生素D及其衍生物、維生素E及其衍生物、維生素K及其衍生物、角蛋白、賴胺酸、精胺酸、水解的小麥蛋白質(zhì)、水解的絲蛋白質(zhì)、甲氧基肉桂酸辛酯、羥甲氧苯酮、長(zhǎng)壓定、二氧化鈦、二氧化鋅、視黃醇、紅霉素、全反視黃酸及其混合物。
一種較佳類型的有益藥劑包括彼等可有效治療頭皮屑、脂溢性皮膚炎及牛皮癬的醫(yī)療成份，此種合適的有益藥劑實(shí)施例包括但不限于吡硫鋅、硫化硒、硫、水楊酸、煤焦油、聚烯吡酮碘、咪唑例如酮康唑、二氯苯基咪唑并二噁烷，其可在商標(biāo)名稱″Elubiol″下商業(yè)化得自Janseen Pharmaceutica，N.V.、克霉唑、依特康唑(itraconazole)、霉康唑、克力巴唑(climbazole)、的康唑、氯芐硫咪唑、布多康唑(butoconazole)、?？颠?fiuconazole)、霉康唑亞硝酸鹽(miconazolenitrite)及其任何可能的立體異構(gòu)物及衍生物例如蒽林、比洛酮(piroctone)乙醇胺(Octopirox)、硫化硒、環(huán)匹羅司乙醇胺、抗牛皮癬劑例如維生素D類似物例如鈣司普特醇(calcipotriol)、鈣司特醇(calcitriol)、大鈣樂特醇(tacaleitrol)；維生素A類似物例如維生素A的酯類例如維生素A棕櫚酸酯、視黃醛衍生物、視黃醇及視黃酸；腎上腺皮質(zhì)類固醇例如氫化可的松、丙酸克倍特松酯(clobetasone butyrate)、丙酸克倍特醇酯(clobetasol propionate)及其混合物。
與小囊泡輸送系統(tǒng)結(jié)合的有益藥劑的量可根據(jù)例如所要的益處及使用者對(duì)有益藥劑的敏感性改變，但是通常有益藥劑/小囊泡輸送系統(tǒng)組合物以組合物總重量為基準(zhǔn)含從約0.001％至約20％，且較宜從約0.01％至約5％的有益藥劑，及從約0.06％至約60％，且較宜從約0.6％至約30％的小囊泡輸送系統(tǒng)。
我們意外地發(fā)現(xiàn)上述小囊泡輸送系統(tǒng)，其本質(zhì)可為非離子性或陽(yáng)離子/非離子性，在局部使用后可有效地主導(dǎo)將不同的有益藥劑例如抗頭皮屑劑沉積及穿透至皮膚上及內(nèi)部。
本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施例是關(guān)于一種含小囊泡輸送系統(tǒng)、有益藥劑及清潔劑的組合物，″清潔劑″是指任何已知的表面活性劑及/或肥皂，其可與小囊泡輸送系統(tǒng)相容且包括但不限于陰離子性表面活性劑、非離子性表面活性劑、陽(yáng)離子性表面活性劑、兩性表面活性劑(包括甜菜堿表面活性劑及兩性離子性表面活性劑)及其混合物。
合適的陰離子性表面活性劑實(shí)施例包括但不限于稱為硫酸烷酯、烷基苯氧基聚氧乙烯乙醇的硫酸酯、磺酸α烯烴酯、磺酸β烷氧基烷酯、芳基磺酸烷酯、碳酸烷酯、羧酸烷基醚酯、脂肪酸、磺基琥珀酸酯、磺基琥珀酸烷基醚酯、肌胺酸酯、磷酸辛羥醇酯、磷酸壬羥醇酯、酒石酸酯、?；撬嶂觉?、硫酸單甘油酯、脂肪酸酰胺基聚氧化乙烯硫酸酯及羥乙基磺酸酯及其混合物的化合物，許多其他的表面活性劑揭示在WO 07/26860及McCUTCHEON′S DETERGENTS ANDEMULSIFIERS(1989)，其并于本文供參考，這些陰離子性表面活性劑通常存在為鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鋰鹽、烷基銨鹽或羥基烷基銨鹽的中性鹽形式的組合物，較佳的陰離子性表面活性劑為硫酸烷酯、硫酸烷基醚酯、磷酸烷酯、胺基酸鹽例如N-?；?L-谷胺酸鹽、磺酸α-烯烴酯、肌胺酸烷酯、磺酸烷基苯酯、羥乙基磺酸酰基酯、磺基琥珀酸烷酯、?；撬狨；柞ゼ捌浠旌衔?，以磺酸C14-16烯烴酯鈉、硫酸月桂酯銨、硫酸十三碳酯鈉、硫酸月桂酯鈉、磺基琥珀酸月桂酯二鈉最佳。
合適的非離子性表面活性劑實(shí)施例包括但不限于陳述在WO 07/26860的化合物，以聚山梨酸酯20、具有含約8個(gè)碳原子至約22個(gè)碳原子的烷基的長(zhǎng)鏈烷基苷、可可脂肪酸單乙醇酰胺例如椰油酰胺MEA、椰子脂肪酸二乙醇酰胺及其混合物最佳，在清潔劑堿中使用的任何量的陽(yáng)離子性表面活性劑或非離子性表面活性劑，分別附加至可包含在小囊泡雙層物中的非離子性表面活性劑或陽(yáng)離子性表面活性劑的量。
合適的陽(yáng)離子性表面活性劑實(shí)施例包括但不限于陳述在WO 07/26860的化合物，以及四級(jí)銨表面活性劑及季銨表面活性劑，其不僅在洗發(fā)精組合物的pH下為正電荷，通常此pH為約10或更低，且可溶解在洗發(fā)精組合物中，較佳的陽(yáng)離子性表面活性劑包括但不限于正?；坊谆费趸锢缈煽甚０坊费趸铮涫窃谏虡?biāo)名稱″Incromine Oxide C″下可商業(yè)化得自Croda Inc.Parsippany，New Jersey。
合適的兩性表面活性劑實(shí)施例包括但不限于陳述在WO 07/26860的化合物，例如兩性羧酸酯、烷基甜菜堿、酰胺基烷基甜菜堿、酰胺基烷基磺酸基甜菜堿、兩性磷酸酯、磷酸甜菜堿、焦磷酸甜菜堿、羧基烷基烷基聚胺及其混合物，較佳的兩性表面活性劑包括酰胺基烷基甜菜堿例如可在商標(biāo)名稱″Tegobetaine E″下商業(yè)化得自Goldschmidt Chemical Corporation of Hopewell，Virginia的可可酰胺丙基甜菜堿、在烷基含從約8個(gè)碳原子至約18個(gè)碳原子的烷基咪唑啉例如可在商標(biāo)名稱″Monateric CA-35″下商業(yè)化得自Mona Industries Inc.of Paterson的可可兩性丙酸鈉。
合適的肥皂實(shí)施例包括脂肪酸與鉀、鈉、銨、鋰、三乙醇胺堿反應(yīng)而形成肥皂例如可可酸鈉或可可酸三乙醇胺。
在一個(gè)較佳具體實(shí)施例中，清潔劑含的混合物以清潔劑的總重量為基準(zhǔn)，從約0.1％至約20％，且較宜從約5％至約15％的陰離子性表面活性劑，從約0％至約10％，且較宜從約1％至約7％的非離子性表面活性劑，從約0％至約5％，且較宜從約0％至約4％的陽(yáng)離子性表面活性劑，及從約0.1％至約15％，且較宜從約1％至約10％的兩性表面活性劑。
在另一個(gè)較佳具體實(shí)施例中，清潔組合物以表面活性劑的總重量為基準(zhǔn)，含從約50％至約99％，且較宜從約80％至約95％的陽(yáng)離子性表面活性劑，較宜選自包括硫酸烷酯、硫酸烷基醚酯及其混合物，其中烷基含從約8個(gè)碳原子至約18個(gè)碳原子，及從約1％至約20％，且較宜從約5％至約15％的兩性表面活性劑，較宜為可可酰胺丙基甜菜堿。
在另一個(gè)較佳具體實(shí)施例中，清潔組合物以表面活性劑的總重量為基準(zhǔn)，含從約50％至約99％，且較宜從約70％至約90％的陰離子性表面活性劑，較宜選自包括PEG-7橄欖油羧酸鈉、硫酸烷基酯、硫酸烷基醚酯及其混合物，其中烷基含從約8個(gè)碳原子至約18個(gè)碳原子；從約1％至約30％，且較宜從約10％至約25％的兩性表面活性劑，較宜為可可酰胺丙基甜菜堿及其混合物，且視需要選用從約0％至約15％，且較宜從約2％至約10％的陽(yáng)離子性表面活性劑，例如可可胺基甲酸氯化銨。
在一個(gè)較佳具體實(shí)施例中，表面活性劑是與懸浮劑一起使用，使懸浮小囊泡或活性粒子例如吡硫鋅，合適的懸浮劑實(shí)施例包括但不限于1)丙烯酸酯聚合物及其共聚合物例如可在商標(biāo)名稱″Structure Plus″下商業(yè)化得自National Starch andChemical Corporation of Bridgewater，New Jersey的丙烯酸酯/胺基丙烯酸酯C10-30 Alkyl PEG-20衣康酸酯共聚物；2)脂肪酸衍生物，其中?；哂薪Y(jié)構(gòu)Ⅵ 其中R10包括含從約7至約21個(gè)碳原子的碳鏈，其為飽和或不飽和且經(jīng)例如羥基取代或未經(jīng)取代；3)長(zhǎng)鏈脂肪酸的酯類，其中脂肪酸具有結(jié)構(gòu)Ⅶ 其中R11為含從8個(gè)碳原子至約30個(gè)碳原子的烷基，且R12為含從8個(gè)碳原子至約30個(gè)碳原子的烷基，例如硬脂酸硬脂酰酯；4)烷基二甲基胺氧化物其中烷基含從約8個(gè)碳原子至約18個(gè)碳原子，例如揭示在美國(guó)專利Re.34，584號(hào)，其整份并于本文供參考；5)甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物交聯(lián)1，9-十一碳二烯PolyVM/MA(PVM/MA十一碳二烯交聯(lián)聚合物)，其可在商標(biāo)名稱″Stalileze 06&QM″下得自International Specialty Products；6)纖維素衍生物例如甲基纖維素、羥基丁基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基乙基乙基纖維素、羥基乙基纖維素及其混合物；7)可在商標(biāo)名稱″Stepan SAB-2″下得自StepanCompany的酞酸二硬脂酰酯酰胺及可在商標(biāo)名稱″Stepan TAB-2″下得自相同公司的二(氫化)脂酞酸酰胺；8)脂肪烷基含至少16個(gè)碳原子的一級(jí)胺類例如棕櫚酸酯胺及硬脂胺；9)聚丙烯酸例如卡布(carbomer)，其可在商標(biāo)名稱″Carbopol″下得自B.F.Goodrich Company；10)聚糖膠例如西黃蓍膠；11)膠質(zhì)黏土例如芐基二甲基氫化脂蒙脫土銨(Bentone 27)；12)膠質(zhì)硅石及其混合物，合適的脂肪酰基衍生物實(shí)施例包括二硬脂酸乙二醇酯、單硬脂酸乙二醇酯、及烷醇酰胺例如可可酰胺MEA及其混合物。
較佳的懸浮劑包括卡布、羥基乙基纖維素、甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物交聯(lián)1，9-十一碳二烯PolyVM/MA(PVM/MA十一碳二烯交聯(lián)聚合物)，及丙烯酸酯/胺基丙烯酸酯C10-30 Alkyl PEG-20衣康酸酯共聚物，以丙烯酸酯/胺基丙烯酸酯C10-30烷基1 PEG-20衣康酸酯共聚物最佳。
懸浮劑較宜使用的量是可有效地懸浮小囊泡或粒子活性藥劑，雖然此量可根據(jù)選用的有益藥劑種類、所要的制劑的黏性、制劑的穩(wěn)定性而改變，通常懸浮劑的用量范圍以清潔劑的總重量為基準(zhǔn)為從約0％至約1％，且較宜從約0.4％至約0.75％。
懸浮劑可同時(shí)混合清潔劑、脂質(zhì)、固醇、有益藥劑、及親水性成份，較宜將懸浮劑預(yù)先混合清潔劑成份，且將所得的混合物混合小囊泡輸送系統(tǒng)成份。
我們意外地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的小囊泡輸送系統(tǒng)不只可將有益藥劑有效輸送至皮膚內(nèi)部及表面，其也可在不同清潔劑存在下保持完整及穩(wěn)定。
小囊泡輸送系統(tǒng)當(dāng)與有益藥劑及清潔劑混合時(shí)，其存在量是能夠使足量的有益藥劑進(jìn)入或在皮膚上，雖然小囊泡輸送系統(tǒng)的使用量將根據(jù)所要的有益藥劑種類及量、最終組合物的打算用途也就是醫(yī)療對(duì)維護(hù)療法、清潔劑的存在量及各使用者對(duì)組合物的敏感性而改變，通常小囊泡雙層物成份有益藥劑清潔劑的重量比例變化可從約1至約80組份且較宜從約5組份至約30組份的小囊泡雙層物成份及在小囊泡輸送系統(tǒng)中的固醇約0.001組份至約20組份且較宜從約0.1組份至約5組份的有益藥劑約1組份至約30組份且較宜從約5組份至約20組份的清潔劑。
本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施例是關(guān)于含小囊泡輸送系統(tǒng)及清潔劑的組合物，我們意外地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的小囊泡可在不同清潔劑存在下保持穩(wěn)定及完整，與有益藥劑的存在無(wú)關(guān)。
小囊泡輸送系統(tǒng)當(dāng)混合清潔劑時(shí)，其存在量是可以在清潔劑存在下足以保持穩(wěn)定及完整，雖然小囊泡輸送系統(tǒng)的使用量將根據(jù)所要的清潔劑種類及量、最終組合物的打算用途也就是醫(yī)療對(duì)維護(hù)療法、清潔劑的存在量及各使用者對(duì)組合物的敏感性而改變，通常小囊泡雙層物成份及清潔劑的用量范圍以小囊泡雙層物成份及清潔劑的總重量為基準(zhǔn)，約0.5％至約7％且較宜從約1％至約5％的小囊泡雙層物成份，及從約5％至約25％且較宜從約8％至約20％的清潔劑。
本發(fā)明的組合物可在多種劑量形式下調(diào)制供局部用途，其包括但不限于例如洗液、沐浴液、乳液、乳膏、軟膏、噴霧劑、氣溶膠、皮膚貼劑、肥皂、泡沫劑、滋補(bǔ)劑、膠質(zhì)、固體(例如棒狀體)等，其是設(shè)計(jì)保持在皮膚上而不是使用后立即清洗，或者是，此組合物可在例如乳液、軟膏、膠質(zhì)、肥皂、洗發(fā)精等的形式下應(yīng)用至所要的區(qū)域，其是設(shè)計(jì)在使用后經(jīng)一段時(shí)間內(nèi)清洗去除。
本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施例是關(guān)于強(qiáng)化局部應(yīng)用有益藥劑的方法，其包括將上述視需要含清潔劑的組合物局部應(yīng)用至人類或動(dòng)物。
雖然小囊泡輸送系統(tǒng)使用的頻率及量將決定在例如有益藥劑的種類及含量、最終組合物的打算用途也就是醫(yī)療對(duì)維護(hù)療法、清潔劑的存在量及種類、及各使用者對(duì)組合物的敏感性而改變，通常本發(fā)明的組合物必須在規(guī)則間隔下局部應(yīng)用至影響的身體部位，且較宜每周從約2至約14次，更宜在處理的最初階段更經(jīng)常使用此組合物，例如每周從約5至約7次，直到達(dá)到所要的效應(yīng)，然后當(dāng)需要維持時(shí)可減少頻率，例如每周從約2至約5次。
在一個(gè)較佳具體實(shí)施例其中該組合物是摻混在洗發(fā)精內(nèi)，將洗發(fā)精施加至濕的頭發(fā)中，并根據(jù)已知的實(shí)務(wù)清洗頭發(fā)，更宜將組合物保持在頭發(fā)上大于約0至約10分鐘，且較宜從約4至約7分鐘后清洗。
本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施例是關(guān)于一種治療頭皮屑、脂溢性皮膚炎及/或牛皮癬的征候群及/或疾病的方法，包括局部使用視需要含清潔劑的上述組合物至所要的區(qū)域，其中有益藥劑分別含足量頭皮屑治療劑、脂溢性皮膚炎治療劑、或牛皮癬治療劑，本文所稱的″頭皮屑治療劑″、″脂溢性皮膚炎治療劑″、或″牛皮癬治療劑″分別含可治療頭皮屑、脂溢性皮膚炎及/或牛皮癬的征候群及/或疾病的藥劑，″有效量″是指用量可有效治療相關(guān)的疾病及/或征候群，且其范圍以小囊泡輸送系統(tǒng)及視需要選用的清潔劑的總重量為基準(zhǔn)較宜為從約0.001％至約20％且較宜從約0.01％至約10％，且更宜從約0.01％至約5％。
合適分別用于治療頭皮屑、脂溢性皮膚炎及/或牛皮癬的征候群及/或疾病的有益藥劑實(shí)施例包括但不限于上述的化合物，以伊露醇、頁(yè)巖油及其衍生物、酮康唑、煤焦油、水楊酸、吡硫鋅、硫化鍶、氫化可的松、硫、薄荷醇、普拉莫星鹽酸鹽、及其混合物特別較佳。
本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施例是關(guān)于一種治療掉發(fā)例如禿發(fā)造成的掉發(fā)的方法，包括局部使用視需要含清潔劑的上述組合物至所要的區(qū)域，其中有益藥劑含足量掉發(fā)治療劑例如長(zhǎng)壓定或其混合物，本文所稱的″掉發(fā)治療劑″包括可生長(zhǎng)頭發(fā)的藥劑及/或可防止掉發(fā)的藥劑，″有效量″是指可有效治療掉發(fā)的用量，且其范圍以小囊泡輸送系統(tǒng)及視需要選用的清潔劑的總重量為基準(zhǔn)較宜為從約0.001％至約20％且較宜從約1％至約5％。
合適用于治療掉發(fā)的實(shí)施例包括但不限于鉀通道開啟劑或末梢血管擴(kuò)張劑例如長(zhǎng)壓定、二氮嗪及化合物例如例如揭示在美國(guó)專利5，244，644號(hào)的N*-氰基-N-(叔戊基)-N′-3-吡啶基-胍(″P-1075″)，其并于本文供參考；維生素例如維生素E及維生素C，及其衍生物例如維生素E醋酸酯及維生素C棕櫚酯；荷爾蒙類例如紅血球生成素、前列腺素例如前列腺素E1及前列腺素F2-α；脂肪酸類例如油酸；利尿劑例如螺旋內(nèi)酯；熱休克蛋白質(zhì)(″HSP″)例如HSP 27及HSP 72；鈣通道阻斷劑例如維拉帕米HCL、硝苯吡啶及地爾硫_胺氯吡咪；免疫抑制劑例如環(huán)孢菌素及Fk-506；5α-還原酶抑制劑例如芬那特(finasterise)；生長(zhǎng)因子例如EGF、IGF及FGF；變形生長(zhǎng)因子β；腫瘤壞死因子；非類固醇抗發(fā)炎劑例如苯噁丙酸；視黃醛衍生物例如全反視黃酸；細(xì)胞活素例如IL-6、IL-1α及IL-1β；細(xì)胞吸附分子例如ICAM；糖皮質(zhì)激素例如倍他米松；植物的萃取物例如蘆薈、丁香、人參、地黃、當(dāng)藥、甜橘、花椒、Serenoa repens(saw palmetto)、Hypoxis rooperi、stingingnettle、南瓜子及裸麥花粉；其他植物的萃取物包括沉香、紅甜菜根、菊、迷迭香、牛蒡根及揭示在DE 4330597的其他頭發(fā)生長(zhǎng)促進(jìn)劑活化劑，其整份并于本文供參考；順勢(shì)醫(yī)療劑例如Kalium Phosphoricum D2、Azadirachta indica D2及JoborandiD1；細(xì)胞活素、生長(zhǎng)因子及男性型禿發(fā)的基因；抗真菌劑例如酮康唑及伊露醇；抗生素例如鏈霉素；蛋白質(zhì)抑制劑例如環(huán)己酰亞胺；乙酰醋胺；苯噁丙；可體松；地爾硫_；六氯苯；內(nèi)酰脲；硝苯吡啶；青霉胺；吩噻嗪；皮那定(pinadidil)；補(bǔ)骨脂素；維拉帕米；日多定(zidovudine)；含至少一個(gè)下列蘆丁的α-葡糖基化的蘆丁；槲皮素、異槲皮素、海思比丁(hespeddin)、納寧精(naringin)及甲基海思比丁、及類黃酮及其轉(zhuǎn)糖苷化的衍生物，其全都揭示在JP 7002677，其整份并于本文供參考及其混合物。
較佳的掉發(fā)治療劑包括6-(1-六氫吡啶基)-2，4-嘧啶二胺-3-氧化物、N＇-氰基-N-(叔戊基)-N′-3-吡啶基-胍、芬那特、視黃醛及其衍生物、酮康唑、伊露醇或其混合物。
本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施例是關(guān)于一種去脫毛的方法，包括局部使用視需要含清潔劑的上述組合物至所要的區(qū)域以脫毛，其中有益藥劑含足量脫毛劑，在一個(gè)較佳具體實(shí)施例中，組合物以組合物的總重量為基準(zhǔn)含從約0.001％至約20％且較宜從約0.01％至約5％的脫毛劑。
合適用于脫毛的有益藥劑實(shí)施例包括但不限于硫代葡萄糖酸鈣、硫代葡萄糖酸鎂、硫代葡萄糖酸鉀、硫代葡萄糖酸鍶及其混合物。
本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施例是關(guān)于一種抑制頭發(fā)生長(zhǎng)的方法，包括局部使用視需要含清潔劑的上述組合物至所要的區(qū)域以抑制頭發(fā)生長(zhǎng)，其中有益藥劑含足量頭發(fā)生長(zhǎng)抑制劑，在一個(gè)較佳具體實(shí)施例中，組合物以組合物的總重量為基準(zhǔn)含從約0.001％至約20％且較宜從約0.01％至約5％的頭發(fā)生長(zhǎng)抑制劑。
合適用于抑制頭發(fā)生長(zhǎng)的有益藥劑實(shí)施例包括絲胺酸蛋白酶例如胰蛋白酶；維生素例如α-生育酚(維生素E)及其衍生物例如醋酸生育酚酯及棕櫚酸生育酚酯；抗腫瘤劑例如阿霉素、環(huán)磷酰胺、氯滅新(chlormethine)、甲胺喋呤、氟尿嘧啶、長(zhǎng)春新堿、紅比霉素、博萊霉素、羥基脲；抗凝血?jiǎng)├绺嗡?、類肝素、香豆素、地?detran)及茚滿二酮；抗甲狀腺劑例如碘、硫脲嘧啶及卡比馬唑；鋰及碳酸鋰；干擾素例如干擾素α、干擾素α-2a及干擾素α-2b；視黃醛衍生物例如視黃醇(維生素A)、異維生素A酸；糖皮質(zhì)激素例如倍他米松及地塞米松；抗高脂血?jiǎng)├缛揭掖技靶难?；鉈；汞；丙硫咪唑；別嘌呤醇；乙胺碘呋酮；安非他命；雄激素；溴麥角環(huán)肽；丁酰苯；胺甲酰苯_；降膽敏；西咪替丁；心血安；炔羥雄烯異噁唑；去郁散；烴乙氧拉嗪；乙胺丁醇；乙硫異煙胺；氟苯氧丙胺；慶大霉素；金鹽；乙內(nèi)酰脲；異丁苯丙酸；丙咪嗪；免疫球蛋白；茚滿二酮；消炎痛；內(nèi)康納唑(intraconazole)；里凡多巴(levadopa)；麥肯替林；甲基菠菜茜素；甲氧乙心安；甲雙吡丙酮；萘肪心安；煙酸；硫代氰酸鉀；萘心安；吡啶斯地明；水楊酸酯；柳氮磺酸吡啶；丁苯哌丁醇；甲砜氯霉素；硫尿嘧啶；三甲雙酮；特巴蘭醇(troparanol)；丙戊酸；及其混合物。
較佳的頭發(fā)生長(zhǎng)抑制劑包括絲胺酸蛋白酶、視黃醇、異維生素A酸、倍他米松、α-生育酚及其衍生物、或其混合物。
本發(fā)明另一個(gè)較佳具體實(shí)施例是關(guān)于一種治療痤瘡及減少老化現(xiàn)象例如皺紋、細(xì)紋及光傷害的其他現(xiàn)象的方法，包括局部使用含或不含清潔劑的上述組合物至所要的皮膚區(qū)域，其中有益藥劑分別含足量抗痤瘡劑或抗老化劑。
合適的抗老化劑實(shí)施例包括但不限于無(wú)機(jī)防曬劑例如二氧化鈦及氧化鋅；有機(jī)防曬劑例如肉桂酸辛基甲酯及其衍生物；視黃醛衍生物；維生素例如維生素E、維生素A、維生素C、維生素B及其衍生物例如維生素E醋酸酯、維生素C棕櫚酸酯等；抗氧化劑包括β胡蘿卜素、α羥基酸例如羥乙酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、杏仁酸、抗壞血酸、α-羥基丁酸、α-羥基異丁酸、α-羥基異己酸、阿卓乳酸、α-羥基異戊酸、丙酮酸乙酯、半乳糖醛酸、葡糖戊酸、葡糖戊酸-1，4-內(nèi)酯、葡萄糖酸、葡萄糖酸內(nèi)酯、尿甘酸、尿甘酸內(nèi)酯、乙醇酸、丙酮酸異丙酯、丙酮酸甲酯、半乳糖二酸、丙酮酸、葡萄糖二酸、葡萄糖二酸-1，4-內(nèi)酯、酒石酸及羥基丙二酸；β羥基酸例如β-羥基丁酸、β-苯基乳酸、β-苯基丙酮酸；植物的萃取物例如綠茶、大豆、奶薊、海藻、蘆薈、獨(dú)活屬植物、苦橘、咖啡、黃蓮屬、葡萄柚、hoellen、忍冬、菩提子、紫草屬、桑椹、勺藥、葛屬、nice、紅花及其混合物。
較佳的抗老化劑包括視黃醛衍生物、抗氧化劑、α羥基酸及β羥基酸，以視黃醇及全反視黃酸最佳。
抗老化劑的合適量以小囊泡輸送系統(tǒng)及視需要選用的清潔劑的總重量為基準(zhǔn)為從約0.01％至約10％，且較宜從約0.04％至約5％。
合適的抗痤瘡劑實(shí)施例包括但不限于視黃醛衍生物(全反視黃酸、異維生素A酸、莫特丁(motretinide)、阿大巴林(adapalene)、大羅丁(tazarotene)、壬二酸、視黃醇)；水楊酸；過氧化苯酰；間苯二酚；抗生素例如四環(huán)素及其異構(gòu)物、紅霉素、及抗發(fā)炎劑例如異丁苯丙酸、萘普生、亥普吩(hetprofen)；植物的萃取物例如赤楊屬、山金車花、茵陳嵩、asiasaurm root、birth、金盞花、甘菊、蛇床屬、紫草、茴香、galla rhois、山楂、蕺菜屬、金斯桃屬、棗、奇異果、甘草、木蘭、橄欖、薄荷、philodendron、鼠尾草、有白邊緣的白山竹；咪唑例如酮康唑及伊露醇，及彼等揭示在Gollnick，H et al.，196(1)Dermatology Sebaceous Glands，Acne andRelated Disorders，119-157(1998)，其并于本文供參考，及其混合物。
較佳的抗痤瘡劑包括視黃醇、伊露醇、抗生素及水楊酸，以視黃醇及全反視黃酸最佳。
適量的抗痤瘡劑以小囊泡輸送系統(tǒng)及視需要選用的清潔劑的總重量為基準(zhǔn)為從約0.01％至約10％，且較宜從約0.04％至約5％。
本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施例是關(guān)于一種使皮膚脫色的方法，包括局部使用含有效量脫色劑及視需要選用的清潔劑的上述小囊泡輸送系統(tǒng)至所要的皮膚區(qū)域，適量的脫色劑以小囊泡輸送系統(tǒng)及視需要選用的清潔劑的總重量為基準(zhǔn)為從約0.01％至約10％，且較宜從約0.04％至約5％。
合適的脫色劑實(shí)施例包括但不限于視黃醛衍生物例如視黃醇；曲酸及其衍生物例如二棕櫚酸曲酸酯、氫醌及其衍生物例如熊果苷；轉(zhuǎn)性胺酸(transexamicacid)；維生素例如煙酸、維生素C及其衍生物；壬二酸；免疫球蛋白；甘草；萃取物例如甘菊及綠茶，及其混合物，以視黃醇、曲酸及氫醌較佳。
本發(fā)明范圍還包括由小囊泡輸送系統(tǒng)、視需要選用的有益藥劑、及視需要選用的清潔劑以及其用途說明書組成的藥盒，在一個(gè)具體實(shí)施例中，此藥盒是由分開包裝或在預(yù)先混合的組合中的部份或全部形成小囊泡輸送系統(tǒng)的材料以及說明制備輸送系統(tǒng)的說明書組成，此種藥盒還可含有益藥劑及/或清潔劑，其中清潔劑是預(yù)先混合，也就是與小囊泡輸送系統(tǒng)成份或清潔劑，或在分開的容器內(nèi)提供。
在小囊泡輸送系統(tǒng)中的脂質(zhì)體小囊泡(不包括有益藥劑)的較佳大小范圍可從約50毫微米至約5000毫微米，以從約100毫微米至約3000毫微米較佳，熟諳此藝者可在沒有實(shí)驗(yàn)例如經(jīng)由超音波還原而修改脂質(zhì)體小囊泡的大小，超音波法熟知于此項(xiàng)技藝且揭示在例如Betageri，G.V.，et al.，″Preparation of Liposomes，″Liposome Drug Delivery Systems，11(1993)，其并于本文供參考，或者是，脂質(zhì)體的大小可經(jīng)由在高壓下例如約250 psi用一系列不同孔洞直徑的直鏈聚碳酸酯基擠壓脂質(zhì)體而改變及/或使更均勻，例如揭示在Martin，F(xiàn).J.，″PharmaceuticalManufacturing of Liposomes，″Specialized Drug Delivery SystemManufacturing andProduction Techbology，267-316(1990)，其并于本文供參考。
當(dāng)小囊泡輸送系統(tǒng)含膠封的有益藥劑并與清潔劑混合時(shí)，是暴露在溫度為4℃、30℃、40℃及50％的加速穩(wěn)定性情形下歷時(shí)約1個(gè)月，然后經(jīng)由揭示在例如Betageri，Q.V.，et al.，1993″Preparation of Liposomes，″in Liposome Drug DeliverySystems，Lanncaster PATechnomic Publishinh Co.，Inc.pp.33-34的粒子大小分析及冷凍-破碎電子顯微鏡評(píng)定老化小囊泡雙層物的整體性，我們意外地發(fā)現(xiàn)清潔劑的特性經(jīng)改良至不會(huì)破壞小囊泡或其雙層物，不像其在此項(xiàng)技藝中已知的其他含小囊泡的制劑，因此，我們意外地發(fā)現(xiàn)含小囊泡輸送系統(tǒng)、有益藥劑及清潔劑的本發(fā)明組合物不但可在此加速老化情形下保持穩(wěn)定，而且可在其中組合清潔劑下保持多層結(jié)構(gòu)。
經(jīng)使用例如揭示在Dowton，S.M.，et al.1993″Influence of liposomalcomposition on topical delivery of encapsulated cyclosporin A I.An in vitro studyusing hairless mouse skin，″STP Pharma Sci.，3，404-407的大小排除層析法測(cè)定混合清潔劑前后包含在小囊泡輸送系統(tǒng)內(nèi)的有益藥劑量，我們還意外地發(fā)現(xiàn)當(dāng)有益藥劑插入親水性成份或小囊泡的雙層物結(jié)構(gòu)時(shí)，即使在另外混合清潔劑主要成份下，小囊泡在加速老化下更能保留有益藥劑，優(yōu)于有益藥劑在小囊泡外部的組合物。
我們也意外地發(fā)現(xiàn)由有益藥劑、清潔劑、及小囊泡輸送系統(tǒng)組成的組合物在將有益藥劑沉積及輸送至皮膚、頭發(fā)及毛囊皮脂腺單元內(nèi)及表面時(shí)，比不含小囊泡的類似組合物更有效率，我們還意外地發(fā)現(xiàn)此種新穎的小囊泡清潔制劑當(dāng)將有益藥劑輸送至皮膚、頭發(fā)及毛囊皮脂腺單元時(shí)，實(shí)質(zhì)上的標(biāo)的是頭發(fā)及毛囊，而不是標(biāo)的角質(zhì)層脂質(zhì)區(qū)。
在本文中說明的發(fā)明可以在沒有在本文中特定說明的任何組份、成份、或步驟下進(jìn)行，以下陳述數(shù)個(gè)實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明的本質(zhì)及進(jìn)行方法，但是本發(fā)明不能視為限制在此細(xì)節(jié)內(nèi)。
實(shí)施例實(shí)施例1制備小囊泡輸送系統(tǒng)表1說明在下列實(shí)施例中使用的八種小囊泡輸送系統(tǒng)，表2提供各小囊泡輸送系統(tǒng)的簡(jiǎn)要說明。
表1.小囊泡輸送系統(tǒng)制劑
*二(大豆?；一?羥基乙基銨甲基硫酸酯(DSHM)**二氯苯基咪唑并二噁烷表2.從表A的小囊泡輸送系統(tǒng)的簡(jiǎn)要說明
制備各上述系統(tǒng)是經(jīng)由在75℃下的燒杯內(nèi)混合適當(dāng)量的脂質(zhì)直到脂質(zhì)熔化，然后將所得的熔化物吸入至在水浴中預(yù)先加熱至75℃的注射針，含適當(dāng)量的親水性成份的第二個(gè)注射針在水浴中預(yù)先加熱至70℃，然后將兩個(gè)注射針經(jīng)由3向金屬接頭連接，水相對(duì)脂質(zhì)相的比例為約70∶30或7毫升水相對(duì)3毫升脂質(zhì)相，將親水性成份注射至脂質(zhì)相注射針后，將所得的混合物迅速在兩個(gè)注射針之間來回混合數(shù)次直到內(nèi)含物冷卻至約25-30℃。實(shí)施例2制備脂質(zhì)體-陰離子/兩性洗發(fā)精組合物制備含表3陳述的下列成份的洗發(fā)精表3.陰離子/兩性洗發(fā)精預(yù)混合物
制備洗發(fā)精預(yù)混合物在容器中加入3/4量的去離子水(成份14)，混合成份1-4并混合約5分鐘或直到澄清后，將所得的混合物加熱至70℃并在500 rpm下混合約20分鐘，依序加入成份5至8并在固定情形下混合，將混合物冷卻至45℃后，依序加入剩余的成份9-12并在500 rpm下混合約20分鐘，用檸檬酸(成份13)將混合物調(diào)整成pH為6.5±0.5后，將混合物連續(xù)在500 rpm下混合至混合物約25-30℃，將剩余量的去離子水添加至最終體積并在500 rpm下混合至均勻。
制備小囊泡輸送系統(tǒng)預(yù)混合物根據(jù)實(shí)施例1敘述的步驟制備實(shí)施例1，F(xiàn)#2的小囊泡輸送系統(tǒng)。
制備含小囊泡輸送系統(tǒng)的洗發(fā)精將2毫升從實(shí)施例1，F(xiàn)#2的小囊泡輸送系統(tǒng)預(yù)混合物添加至10毫升洗發(fā)精預(yù)混合物并在30℃的Caframo混合機(jī)內(nèi)溫和至中度攪拌20-30分鐘或直到均勻。表4.在含小囊泡輸送系統(tǒng)的新穎的陰離子/兩性洗發(fā)精中的預(yù)混合物的最終％
實(shí)施例3制備脂質(zhì)體-陰離子/兩性/非離子性洗發(fā)精組合物制備含表5陳述的下列成份的洗發(fā)精表5.兩性洗發(fā)精預(yù)混合物制劑
制備洗發(fā)精預(yù)混合物在容器中加入去離子水(成份12)，依序加入成份1及2并在Caframo混合機(jī)內(nèi)在約500 rpm下混合，然后將混合物加熱至70℃，加入水楊酸(成份3)并在定溫下在500 rpm下混合20分鐘，全部的水楊酸溶解后，加入檸檬酸并在固定情形下混合，依序加入成份4至9并在固定情形下混合20分鐘，將混合物冷卻至45℃后，加入香水(成份10)，加入額外量的檸檬酸將pH調(diào)整成4.0±0.4，將所得的混合物連續(xù)在500 rpm下混合至最終批次物溫度為約25-30℃。
制備小囊泡輸送系統(tǒng)根據(jù)實(shí)施例1敘述的步驟制備實(shí)施例1，F(xiàn)#2的脂質(zhì)體。
制備含小囊泡輸送系統(tǒng)的洗發(fā)精將2毫升從實(shí)施例1，F(xiàn)#2的脂質(zhì)體預(yù)混合物添加至10毫升洗發(fā)精預(yù)混合物并在30℃的Caframo混合機(jī)內(nèi)混合20-30分鐘或直到均勻。
表6.在含小囊泡輸送系統(tǒng)的新穎的陰離子/兩性/非離子性洗發(fā)精中的預(yù)混合物的最終％
實(shí)施例4制備脂質(zhì)體-陰離子/兩性洗發(fā)精組合物制備含表7陳述的下列成份的洗發(fā)精表7.兩性離子/兩性洗發(fā)精預(yù)混合物制劑
制備洗發(fā)精預(yù)混合物在容器中加入去離子水(成份10)，依序加入成份2、3及4并在Caframo混合機(jī)內(nèi)在約500 rpm下混合，然后在固定攪拌下將混合物加熱至70℃，在固定情形下加入水楊酸(成份6)，水楊酸溶解后，使混合物冷卻，然后依序加入成份7至10并500 rpm下混合20分鐘，用檸檬酸(成份11)將混合物的pH調(diào)整成4.0±0.2后，將所得的混合物在固定情形下混合后冷卻至25-30℃。
制備小囊泡輸送系統(tǒng)預(yù)混合物根據(jù)實(shí)施例1敘述的步驟制備實(shí)施例1，F(xiàn)#2的小囊泡輸送系統(tǒng)。
制備含小囊泡輸送系統(tǒng)的洗發(fā)精將2毫升從實(shí)施例1，F(xiàn)#2的小囊泡輸送系統(tǒng)預(yù)混合物添加至10毫升洗發(fā)精預(yù)混合物并在30℃的Caframo混合機(jī)內(nèi)混合20-30分鐘或直到均勻。
表8.在新穎的陰離子/兩性脂質(zhì)體-洗發(fā)精中的預(yù)混合物的最終％
實(shí)施例5測(cè)定皮膚穿透性進(jìn)行實(shí)驗(yàn)以測(cè)定活性物質(zhì)從不同洗發(fā)精組合物及脂質(zhì)體-洗發(fā)精組合物沉積進(jìn)入皮膚，為了測(cè)定活性物質(zhì)的穿透性，使用非閉塞的Franz擴(kuò)散腔進(jìn)行試管內(nèi)皮膚穿透研究。
將切片成400微米的人類尸體皮膚掛在含由檸檬酸磷酸酯緩沖液組成的受體介質(zhì)的Franz擴(kuò)散槽上，受體容量為5毫升且槽面積為0.636平方公分，受體間隔在實(shí)驗(yàn)期間保持在37℃。
在試管中，將50微升在表9及11所列的各制劑用50微升37℃的水稀釋，然后將此溶液擦拭在架上皮膚的表皮面上15秒，保持5分鐘，然后用37℃的水將溶液從表面清洗去除3次，然后用干棉球擦拭兩次，在局部使用制劑經(jīng)24小時(shí)后，用吸有甲醇的棉球清洗皮膚表面三次，然后用三個(gè)棉球擦拭三次，將皮膚從擴(kuò)散槽取出后，將表皮及真皮分開，切碎并放入含甲醇萃取溶液的不同的瓿內(nèi)并在超音波機(jī)內(nèi)施加超音波30分鐘，分別將表皮、真皮及棉球施加超音波后，使用Walters HPLC測(cè)定各超音波化后的樣品，以施加的劑量及活性物質(zhì)(在此情形下為伊露醇)輸送至每表面積的表皮或真皮的量的百分比為基準(zhǔn)，計(jì)算活性物質(zhì)進(jìn)入皮膚的穿透性，結(jié)果列在下表9中表9.局部使用后在表皮及真皮內(nèi)的伊露醇量
表10.用經(jīng)由學(xué)生t-測(cè)試*測(cè)定的p-值代表的伊露醇穿透至表皮內(nèi)的統(tǒng)計(jì)重要性
*p-值＞0.05是沒有明顯的不同根據(jù)表9及10的結(jié)果，此實(shí)施例顯示只有含清潔劑堿的對(duì)照組制劑(制劑A)輸送0.0963％施加劑量的伊露醇至表皮內(nèi)，但是訝異地，當(dāng)含標(biāo)的非離子性小囊泡輸送系統(tǒng)摻混清潔用的洗發(fā)精堿的制劑(制劑B)，輸送至表皮的伊露醇百分比增加至0.3213％，輸送增加3.3倍，當(dāng)陽(yáng)離子/非離子性小囊泡輸送系統(tǒng)摻混至清潔用的堿(制劑C)，穿透至表皮的伊露醇訝異地再增加至0.5908％，比對(duì)照組制劑A增加6.1倍，在真皮內(nèi)發(fā)現(xiàn)的伊露醇量在三種制劑之間沒有明顯的不同。
此實(shí)施例還顯示伊露醇與清潔用的洗發(fā)精堿及非離子性小囊泡輸送系統(tǒng)或陽(yáng)離子/非離子性小囊泡輸送系統(tǒng)混合后，將伊露醇輸送至標(biāo)的部位表皮的能力相對(duì)優(yōu)于伊露醇與堿的組合，因此，本發(fā)明的組合物提供一種有效的方法可調(diào)節(jié)將疏水性活性物質(zhì)輸送進(jìn)入皮膚，與清潔劑的存在無(wú)關(guān)。
表11.局部應(yīng)用不同的兩性洗發(fā)精制劑后，在表皮內(nèi)的伊露醇量
表12.用經(jīng)由學(xué)生t-測(cè)試*測(cè)定的p-值代表的伊露醇穿透性的統(tǒng)計(jì)重要性
*p-值＞0.05是沒有明顯的不同根據(jù)表11及12的結(jié)果，此實(shí)施例還顯示只有含清潔劑堿的對(duì)照組制劑(制劑D)只輸送0.0042％施加劑量的伊露醇至表皮內(nèi)，但是訝異地，當(dāng)含標(biāo)的非離子性小囊泡輸送系統(tǒng)摻混清潔用的洗發(fā)精堿的制劑(制劑E)，輸送至表皮的伊露醇百分比增加至0.3471％，輸送幾乎增加83倍，當(dāng)陽(yáng)離子/非離子性小囊泡輸送系統(tǒng)摻混至清潔用的堿(制劑F)，穿透至表皮的伊露醇訝異地增加至0.1571％，比對(duì)照組制劑D增加37倍，任何上述制劑在真皮內(nèi)沒有發(fā)現(xiàn)伊露醇量。
根據(jù)表11及12的顯示，此實(shí)施例說明伊露醇、非離子及陽(yáng)離子/非離子性小囊泡輸送系統(tǒng)及由三種不同種類的表面活性劑組成的清潔用的洗發(fā)精堿混合后，將伊露醇輸送至標(biāo)的部位表皮的能力相對(duì)優(yōu)于伊露醇與堿的組合，因此，本發(fā)明的組合物提供一種有效的方法可調(diào)節(jié)將疏水性活性物質(zhì)輸送進(jìn)入皮膚。實(shí)施例6測(cè)定藥劑的包覆伊露醇包覆在小囊泡中的程度是使用大小排除層析法以Sephadex G-75管柱測(cè)定，此步驟的細(xì)節(jié)陳述在Dowton，S.M.，et al.，1993″Influence of liposomalcomposition on topical delivery of encapsulated cyclosporin A I.An in vitro studyusing hairless mouse skin，″STP Pharma Sci.，3，404-407，其并于本文供參考。
從實(shí)施例1、2及3的脂質(zhì)體制劑在加速穩(wěn)定情形下測(cè)試對(duì)伊露醇的包覆性，下列制劑是根據(jù)先前實(shí)施例制備，然后放在50℃的穩(wěn)定腔經(jīng)2或4周，下列表13及14列出各制劑測(cè)試包覆活性物質(zhì)的結(jié)果。
表13.不同的洗發(fā)精制劑在穩(wěn)定后的包覆研究(從實(shí)施例1及2的組合物)
表14.不同的脂質(zhì)體-兩性制劑在穩(wěn)定后的包覆研究(從實(shí)施例1及3的組合物)
在加速穩(wěn)定情形下經(jīng)4周釋出超過10％的伊露醇表示小囊泡被破壞且釋出伊露醇，此實(shí)施例顯示含伊露醇的小囊泡可以穩(wěn)定，與小囊泡組合物及清潔用系統(tǒng)組合物無(wú)關(guān)。實(shí)施例7粒子大小分析根據(jù)實(shí)施例1-3制備組合物后，分析所得制劑的粒子大小是經(jīng)由1毫升10倍稀釋的各制劑插入NICOMP 370-次微米粒子分析儀使用動(dòng)態(tài)雷射光掃描，結(jié)果列在下表15，其以組合物中小囊泡的數(shù)量平均直徑為基準(zhǔn)顯示，此分析儀無(wú)法精確地偵測(cè)低于30毫微米的粒子(偵測(cè)極限為20毫微米)及大于30微米(30，000毫微米)的小囊泡。
粒子大小數(shù)據(jù)的結(jié)果還列在下表15至21。
表15.不同的脂質(zhì)體制劑的粒子大小分布(最初)
表16.非離子性脂質(zhì)體-陰離子/兩性洗發(fā)精制劑在加速情形下的粒子大小分布(實(shí)施例2，脂質(zhì)體表1，F(xiàn)#2)
表17.低陽(yáng)離子/非離子性脂質(zhì)體-陰離子/兩性洗發(fā)精制劑在加速情形下的粒子大小分布(實(shí)施例2，脂質(zhì)體表1，F(xiàn)#3)
表18.高陽(yáng)離子/非離子性脂質(zhì)體-陰離子/兩性洗發(fā)精制劑在加速情形下的粒子大小分布(實(shí)施例2，脂質(zhì)體表1，F(xiàn)#5)
表19.高陽(yáng)離子/非離子性脂質(zhì)體-陰離子/兩性/非離子洗發(fā)精制劑在加速情形下的粒子大小分布(實(shí)施例3，脂質(zhì)體表1，F(xiàn)#4)
表20.低陽(yáng)離子/非離子性脂質(zhì)體-陰離子/兩性/非離子洗發(fā)精制劑在加速情形下的粒子大小分布(實(shí)施例3，脂質(zhì)體表1，F(xiàn)#7)
根據(jù)上表的顯示，小囊泡的粒子大小范圍為從0.1至1微米，對(duì)于大小如果多于90％的粒子大小介于0.1至1微米，小囊泡在加速老化下視為穩(wěn)定。
上表還顯示用于不同脂質(zhì)體及脂質(zhì)體-清潔系統(tǒng)的不同粒子大小范圍，從表20明白地顯示小囊泡相對(duì)地穩(wěn)定，即使某些小囊泡的大小在從50℃經(jīng)2周至50℃經(jīng)4周后大小倍增，但是此變化可能歸因于從容器的小囊泡取樣或二至三個(gè)小囊泡因?yàn)閂an der Waals力引起的聚集效應(yīng)，另外也顯示小囊泡的完整性，但是雷射無(wú)法分辨彼此非?？拷膬蓚€(gè)小囊泡，當(dāng)粒子大小增加3倍或更大時(shí)，或如果大小變化至少約10倍例如從100毫微米至1000毫微米時(shí)，小囊泡的不穩(wěn)定性及破壞也很明顯。
此實(shí)施例說明小囊泡輸送系統(tǒng)的粒子大小，在結(jié)合清潔劑基質(zhì)后，在加速儲(chǔ)存情形下可長(zhǎng)期保持相對(duì)性的穩(wěn)定。實(shí)施例8冷凍破碎顯微鏡根據(jù)先前實(shí)施例制備實(shí)施例1至3的組合物后，使用冷凍-破碎穿透式電子顯微鏡(FF-TEM)檢視，各制劑的FF-TEM樣品是根據(jù)Patrick Echlin(1992)在″LowTemperature Microscopy and Analysis″第5章揭示的技術(shù)制備，其并于本文供參考，在低溫下使樣品破碎并在-150℃蝕刻，目的是去除表層的水。
從實(shí)施例1至3的組合物制備的樣品的冷凍-破碎顯微照片分別顯示在圖1、2、3及4。
圖1的顯微照片是從只含非離子性脂質(zhì)體的實(shí)施例1的組合物制備的樣品取得，此顯微照片顯示大小范圍在從100毫微米至400毫微米的大型雙層化結(jié)構(gòu)，其在產(chǎn)品儲(chǔ)存在50℃經(jīng)4周后仍然穩(wěn)定。
圖2的顯微照片是從在清潔基質(zhì)中含非離子性脂質(zhì)體的實(shí)施例2的組合物制備的樣品取得，此顯微照片顯示存在含許多雙層物的完整小囊泡。
圖3的顯微照片是從在清潔用的堿中含陽(yáng)離子/非離子性脂質(zhì)體的實(shí)施例2的組合物制備的樣品取得，從圖3很明顯地看出添加陽(yáng)離子性成份至小囊泡雙層物后不會(huì)破壞小囊泡。
表21.冷凍破碎顯微鏡的觀察結(jié)果
此實(shí)施例顯示小囊泡在加速老化儲(chǔ)存情形下保持完整，此結(jié)果非常意外，因?yàn)楦鶕?jù)已知的先前技藝說明，咸信小囊泡與清潔用的堿的作用將導(dǎo)致破壞小囊泡。實(shí)施例9頭發(fā)發(fā)辮的掃描式電子顯微術(shù)使用掃描式電子顯微術(shù)(SEM)檢視頭發(fā)發(fā)辮以便比較用含實(shí)施例2陳述的小囊泡輸送系統(tǒng)(小囊泡，表1，F(xiàn)#5)及可得自Procter&Gamble Company的″Head&Shoulders″Shampoo(U.S.formula，(L)FW8050)的不同的清潔系統(tǒng)洗頭后，在各頭發(fā)纖維上沉積的固體，全部這些清潔系統(tǒng)含次微米至微米大小的晶體的吡硫鋅。
未使用過的頭發(fā)發(fā)辮段(～6-7克總重量)經(jīng)使用0.1克各洗發(fā)精后進(jìn)行清洗；對(duì)各洗發(fā)精重復(fù)此步驟共10次，每次清洗循環(huán)包括一個(gè)清洗步驟，然后在清洗后吹干，使用Zeiss SEM在1寸長(zhǎng)取自各發(fā)辮中間及末端部份評(píng)定頭發(fā)。
圖5至7說明清洗后的頭發(fā)發(fā)辮的SEM顯微照片，從這些SEM顯微照片明顯地看出洗發(fā)精的固體沉積能力由大至小排列為脂質(zhì)體-洗發(fā)精(實(shí)施例2，脂質(zhì)體實(shí)施例1，表1，F(xiàn)#5)(圖6)＞＞只有洗發(fā)精堿(實(shí)施例2)(圖5)＞Head&Shoulders(圖7)。
根據(jù)圖7所示，用Head&Shoulders制劑在頭發(fā)發(fā)辮上沉積的大部分固體包括次微米至2微米大小的粒子且顯示均勻分布在表皮上，雖然不希望限制在此理論，咸信只用洗發(fā)精堿(實(shí)施例2)及小囊泡輸送系統(tǒng)洗發(fā)精(實(shí)施例2，小囊泡實(shí)施例1，表1，F(xiàn)#5)洗發(fā)后在發(fā)辮上發(fā)現(xiàn)的固體包括以伊露醇及Polyquaternium-7為基質(zhì)的粒子，且在小囊泡輸送系統(tǒng)洗發(fā)精的情形下，還包括小囊泡成份，因此，后者配方顯示比Head&Shoulders配方更均勻地連接在表皮上，此是相關(guān)連的，因?yàn)橄绦胚B接至表皮的成份，由于有益藥劑良好的沉積，更有益于治療與頭發(fā)及頭皮相關(guān)的疾病。實(shí)施例10頭發(fā)發(fā)辮治療的測(cè)試法在上述實(shí)施例9經(jīng)處理用于掃描式電子顯微鏡研究的頭發(fā)法辮用甲醇萃取，然后測(cè)定留在頭發(fā)纖維上及內(nèi)部的伊露醇量，將各組的頭發(fā)發(fā)辮在中間及末端部份切成1.5公分長(zhǎng)度，從發(fā)辮切下的頭發(fā)秤重并用甲醇萃取，然后用實(shí)施例4陳述的HPLC技術(shù)測(cè)試，以每重量頭發(fā)的活性物質(zhì)量及測(cè)試頭發(fā)每總面積沉積的活性物質(zhì)量為基準(zhǔn)，計(jì)算在頭發(fā)纖維上及內(nèi)部的活性物質(zhì)沉積，頭發(fā)直徑假定為50微米。
表22.經(jīng)清洗步驟后在頭發(fā)纖維上留下的伊露醇量
從表22陳述的結(jié)果，很明顯地實(shí)施例2含小囊泡輸送系統(tǒng)的非離子-陽(yáng)離子性清潔系統(tǒng)沉積在頭發(fā)纖維內(nèi)及表面上的伊露醇，是實(shí)施例2只有清潔系統(tǒng)沉積量的10至16倍，此實(shí)施例也顯示頭發(fā)經(jīng)脂質(zhì)體-洗發(fā)精(實(shí)施例2，脂質(zhì)體實(shí)施例1，表1，F(xiàn)#5)處理后，在頭發(fā)發(fā)辮末端比中間沉積更大量的伊露醇。
此實(shí)施例顯示將含包覆的伊露醇的小囊泡輸送系統(tǒng)加入清潔用的堿組合物后，導(dǎo)致明顯地改進(jìn)伊露醇沉積在頭發(fā)纖維上，相對(duì)于只含伊露醇及清潔用的堿的組合物所達(dá)成的沉積量。實(shí)施例11大頰鼠耳模式毛囊皮脂腺沉積研究Plewig and Luderschmidt，J.Invest.Dermatol.68171-176，(1977)及Matias andOrentreich，J.Invest.Dermatol.8143-46，(1983)揭示大頰鼠耳毛囊皮脂腺單元在解剖及生理上類似于人類的皮脂腺，因此提供適當(dāng)?shù)哪Ｊ接糜跈z視臨床上可能的皮脂還原活性物質(zhì)例如伊露醇沉積至毛囊皮脂腺結(jié)構(gòu)的量及速率。
得自Charles River Breeding Laboratories的雄性金Syrian大頰鼠(12周大)養(yǎng)在14小時(shí)光亮及10小時(shí)黑暗的籠子內(nèi)兩周，使其與雄激素相關(guān)的皮脂腺活性最大且因此控制其腺大小，各測(cè)試的制劑使用4只大頰鼠，劑量方式包括用10微升在下表23陳述的制劑處理各耳，擦拭制劑30秒，然后用5毫升37℃的水將制劑從耳清洗去除，重復(fù)此步驟共兩次，此劑量處理每天進(jìn)行一次共三天，且實(shí)驗(yàn)在最后劑量后24小時(shí)結(jié)束，在劑量期間用氯胺酮/甲苯噻嗪(腹膜內(nèi)注射)麻醉各動(dòng)物共1.5小時(shí)。
下表23列出在此研究中使用的制劑。
表23.在沉積研究中使用的制劑及活性物質(zhì)
*只有伊露醇包覆在脂質(zhì)體內(nèi)，ZPT是自由狀態(tài)存在于清潔劑堿內(nèi)，ZPT是得自O(shè)lin，水相根據(jù)配方中ZPT的加入量稀釋。
**在F#4的一半濃度下加入伊露醇。
在底部將各大頰鼠的耳切下，然后用手術(shù)剪刀修剪過多的毛，然后用干棉球擦拭耳的下面數(shù)次，用Scotch膠帶(#810，3M公司，St，Paul，MN)將皮膚表面膠帶剝離30-50次，目的是去除角質(zhì)層，發(fā)亮有光澤的外觀表示角質(zhì)層去除完成，將角質(zhì)層去除后，解剖各耳使下側(cè)耳與背側(cè)耳分開，小心進(jìn)行解剖步驟，使耳的下側(cè)及背側(cè)部份之間的軟骨與背側(cè)耳連接，然后將下側(cè)耳部份放入玻璃載玻片并用刮刀取出毛囊皮脂腺單元，然后經(jīng)由在步驟前后在Nikon Daphot反轉(zhuǎn)光學(xué)顯微鏡下檢視耳而確認(rèn)去除皮脂腺，經(jīng)由在下面組織存在的洞證實(shí)沒有毛囊皮脂腺單元，收集毛囊皮脂腺單元并測(cè)定伊露醇及吡硫鋅含量。
從下表明顯地看出含小囊泡輸送系統(tǒng)的洗發(fā)精(制劑A及B)比洗發(fā)精堿(制劑C及D)明顯輸送更多的伊露醇至毛囊皮脂腺單元，實(shí)施例3含小囊泡輸送系統(tǒng)的清潔用堿(System 1999(E))也比單獨(dú)用T-Gel 3輸送98倍更多的伊露醇至皮脂腺。
此實(shí)施例還顯示將伊露醇至毛囊皮脂腺單元最有效的組合物是實(shí)施例3的含小囊泡輸送系統(tǒng)的陰離子/兩性/非離子堿，其次是實(shí)施例2的含小囊泡輸送系統(tǒng)的陰離子/兩性堿，輸送的伊露醇量分別是0.5％及0.25％。
表24.經(jīng)3天使用劑量后，在大頰鼠耳的毛囊皮脂腺單元及下側(cè)真皮的伊露醇量
此實(shí)施例還顯示觀察到輸送吡硫鋅(″ZPT″)至毛囊皮脂腺單元的類似趨勢(shì)，即使ZPT不是包覆在小囊泡內(nèi)，訝異地在外相中摻混小囊泡及自由態(tài)的ZPT，可增進(jìn)將ZPT輸送至皮脂腺。
此實(shí)施例還顯示全部的小囊泡輸送系統(tǒng)-洗發(fā)精對(duì)于將ZPT輸送至毛囊皮脂腺單元的表現(xiàn)優(yōu)于彼等不含小囊泡輸送系統(tǒng)的洗發(fā)精，與Head and Shoulders堿輸送的量比較，實(shí)施例2(脂質(zhì)體表1，F(xiàn)4**)及實(shí)施例2(脂質(zhì)體；表1，F(xiàn)4)(見表23)的含小囊泡輸送系統(tǒng)的洗發(fā)精分別輸送1.6及3.8倍更多的ZPT至毛囊皮脂腺單元。
此實(shí)施例也顯示Head and Shoulders堿輸送ZPT至下側(cè)真皮，此通常是不要的效應(yīng)，因?yàn)殚L(zhǎng)期輸送至真皮可導(dǎo)致刺激的問題。
表25.經(jīng)3天使用劑量后，在毛囊皮脂腺單元及下側(cè)真皮的ZPT量
此實(shí)施例顯示當(dāng)包覆伊露醇的小囊泡添加至清潔用的堿后，輸送至毛囊皮脂腺單元(皮脂腺及導(dǎo)管)的伊露醇量大幅增加相對(duì)于只含伊露醇的清潔用的堿輸送的量，此外，當(dāng)ZPT加入此含包覆伊露醇的制劑時(shí)，輸送ZPT至毛囊皮脂腺單元增加，相對(duì)于含ZPT及伊露醇但不含小囊泡的組合物輸送的量。
權(quán)利要求
1．一種用于增強(qiáng)局部應(yīng)用有益藥劑的組合物，以組合物的總重量為基準(zhǔn)，其中含A．下列組成的小囊泡輸送系統(tǒng)?。ㄏ铝行∧遗蓦p層物a．至少一種第一種雙鏈脂質(zhì)；b．視需要選用至少一種第一種單鏈脂質(zhì)；c．至少一種固醇；及ⅱ．包含在小囊泡雙層物內(nèi)的親水性載劑；及B．有效量的有益藥劑。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述組合物，其中該小囊泡輸送系統(tǒng)還含至少一種第二種雙鏈脂質(zhì)及/或至少一種第二種單鏈脂質(zhì)。
3．根據(jù)權(quán)利要求1所述組合物，其中該第一種雙鏈脂質(zhì)是選自包括陽(yáng)離子性雙鏈脂質(zhì)、非離子性雙鏈脂質(zhì)或其混合物。
4．根據(jù)權(quán)利要求1所述組合物，其中該第一種雙鏈脂質(zhì)是一種非離子性雙鏈脂質(zhì)且選自包括甘油基二酯類、烷氧基化的酰胺類及其混合物。
5．根據(jù)權(quán)利要求1所述組合物，其中該第一種單鏈脂質(zhì)是選自包括非離子性單鏈脂質(zhì)、陽(yáng)離子性單鏈脂質(zhì)及非離子/陽(yáng)離子性單鏈脂質(zhì)。
6．根據(jù)權(quán)利要求1所述組合物，其中該第一種單鏈脂質(zhì)是選自包括甘油單酯類、聚氧化乙烯脂肪醚類其中聚氧化乙烯頭基含從約2至約100個(gè)基且脂肪酸尾基含從約10個(gè)碳原子至約26個(gè)碳原子；烷氧基化的醇類其中烷氧基含從約1個(gè)碳原子至約200個(gè)碳原子且脂肪烷基含從約8個(gè)碳原子至約30個(gè)碳原子；烷氧基化的烷基酚類其中烷氧基含從約1個(gè)碳原子至約200個(gè)碳原子且脂肪烷基含從約8個(gè)碳原子至約30個(gè)碳原子；多元醇酯類的聚氧化乙烯衍生物；烷氧基化的酸類其中烷氧基含從約1個(gè)碳原子至約200個(gè)碳原子且脂肪烷基含從約8個(gè)碳原子至約30個(gè)碳原子；及其混合物。
7．根據(jù)權(quán)利要求1所述組合物，其中該固醇是選自包括植物膽固醇、氫皮質(zhì)酮、α-生育酚、β-谷固醇、紅沒藥醇及其混合物。
8．根據(jù)權(quán)利要求1所述組合物，其中該有益藥劑是選自包括伊露醇(elubiol)、6-(1-六氫吡啶基)-2，4-嘧啶二胺-3-氧化物、非那特(finasteride)、酮康唑、水楊酸、吡硫鋅、煤焦油、過氧化苯酰、硫化硒、氫化可的松、硫、薄荷、普拉莫星鹽酸鹽、三鯨蠟基氯化銨、polyquaternium 10、泛醇、三醋酸泛醇酯、維生素A及其衍生物、維生素B及其衍生物、維生素C及其衍生物、維生素D及其衍生物、維生素E及其衍生物、維生素K及其衍生物、角蛋白、賴胺酸、精胺酸、水解的小麥蛋白質(zhì)、水解的絲蛋白質(zhì)、甲氧基肉桂酸辛酯、羥甲氧苯酮、長(zhǎng)壓定、二氧化鈦、二氧化鋅、視黃醇、紅霉素、全反視黃酸及其混合物。
9．一種含根據(jù)權(quán)利要求1所述組合物的產(chǎn)品，其中該產(chǎn)品為乳液、乳膏、軟膏、噴霧劑、沐浴液、噴霧劑、氣溶膠、皮膚貼劑、膠質(zhì)、肥皂、滋補(bǔ)劑、調(diào)色劑、洗發(fā)精或其混合物。
10．一種清潔用的組合物，用于增強(qiáng)局部應(yīng)用有益藥劑，以組合物的總重量為基準(zhǔn)，含A．包括下列的小囊泡輸送系統(tǒng)?。ㄏ铝械男∧遗蓦p層物a．至少一種第一種雙鏈脂質(zhì)；b．視需要選用至少一種第一種單鏈脂質(zhì)；c．至少一種固醇；及ⅱ．包含在小囊泡雙層物內(nèi)的親水性載劑；B．有效量的有益藥劑；及C．一種清潔劑。
11．根據(jù)權(quán)利要求10所述清潔用的組合物，其中還含懸浮劑。
12．一種增強(qiáng)局部應(yīng)用有效藥劑的方法，其包括將含下列成份的組合物局部應(yīng)用至人類或動(dòng)物A．包括下列的小囊泡輸送系統(tǒng)?。ㄏ铝械男∧遗蓦p層物a．至少一種第一種雙鏈脂質(zhì)；b．視需要選用至少一種第一種單鏈脂質(zhì)；c．至少一種固醇；及ⅱ．包含在小囊泡雙層物內(nèi)的親水性載劑；及B．有效量的有益藥劑。
13．一種治療掉發(fā)的方法，包括將一種組合物局部應(yīng)用至人類或動(dòng)物需要治療掉發(fā)的區(qū)域，該組合物以組合物的總重量為基準(zhǔn)，含A．包括下列的小囊泡輸送系統(tǒng)?。ㄏ铝械男∧遗蓦p層物a．至少一種第一種雙鏈脂質(zhì)；b．視需要選用至少一種第一種單鏈脂質(zhì)；c．至少一種固醇；及ⅱ．包含在小囊泡雙層物內(nèi)的親水性載劑；及B．有效量的掉發(fā)治療劑。
14．根據(jù)權(quán)利要求12所述方法，其中該掉發(fā)治療劑是選自包括長(zhǎng)壓定、N″-氰基-N-(叔戊基)-N′-3-吡啶基-胍(″P-1075″)、氯甲苯噻嗪、維生素E、維生素C、維生素E醋酸酯、維生素C棕櫚酯、紅血球生成素、前列腺素E1、前列腺素F2-α、油酸、熱休克蛋白質(zhì)27(″HSP 27″)、熱休克蛋白質(zhì)72(″HSP 72″)、維拉帕米HCL、硝苯吡啶、地爾硫_胺氯吡咪、環(huán)孢菌素、Fk-506、芬那特(finasterise)、17-β雌二醇、EGF、FGF、苯噁丙酸、視黃醛衍生物、IL-6、IL-1α及IL-1β、ICAM、倍他米松、蘆薈、丁香、人參、地黃屬、獐芽菜屬、甜橘、秦椒屬、伊露醇、酮康唑、吡硫鋅、鏈霉素、環(huán)己酰亞胺或其混合物。
15．一種抑制頭發(fā)生長(zhǎng)的方法，包括將一種組合物局部應(yīng)用至人類或動(dòng)物需要掉發(fā)的區(qū)域，該組合物以組合物的總重量為基準(zhǔn)，含A．包括下列的小囊泡輸送系統(tǒng)ⅰ．包括下列的小囊泡雙層物a．至少一種第一種雙鏈脂質(zhì)；b．視需要選用至少一種第一種單鏈脂質(zhì)；c．至少一種固醇；及ⅱ．包含在小囊泡雙層物內(nèi)的親水性載劑；及B．有效量的頭發(fā)生長(zhǎng)抑制劑。
16．一種治療或最小化老化效應(yīng)的方法，包括將一種組合物局部應(yīng)用至人類或動(dòng)物需要的區(qū)域，該組合物以組合物的總重量為基準(zhǔn)，含A．包括下列的小囊泡輸送系統(tǒng)?。ㄏ铝械男∧遗蓦p層物a．至少一種第一種雙鏈脂質(zhì)；b．視需要選用至少一種第一種單鏈脂質(zhì)；c．至少一種固醇；及ⅱ．包含在小囊泡雙層物內(nèi)的親水性載劑；及B．有效量的抗老化活性劑。
17．一種治療痤瘡的方法，包括將一種組合物局部應(yīng)用至人類或動(dòng)物需要的區(qū)域，該組合物以組合物的總重量為基準(zhǔn)，含A．包括下列的小囊泡輸送系統(tǒng)?。ㄏ铝械男∧遗蓦p層物a．至少一種第一種雙鏈脂質(zhì)；b．視需要選用至少一種第一種單鏈脂質(zhì)；c．至少一種固醇；及ⅱ．包含在小囊泡雙層物內(nèi)的親水性載劑；及B．有效量的抗痤瘡活性劑。
18．一種使皮膚脫色的方法，包括將一種組合物局部應(yīng)用至人類或動(dòng)物需要的區(qū)域，該組合物以組合物的總重量為基準(zhǔn)，含A．包括下列的小囊泡輸送系統(tǒng)?。ㄏ铝械男∧遗蓦p層物a．至少一種第一種雙鏈脂質(zhì)；b．視需要選用至少一種第一種單鏈脂質(zhì)；c．至少一種固醇；及ⅱ．包含在小囊泡雙層物內(nèi)的親水性載劑；及B．有效量的脫色活性劑。
19．一種治療頭皮屑、脂溢性皮膚炎及牛皮癬及/或與其相關(guān)的征候群的方法，包括將一種組合物局部應(yīng)用至人類或動(dòng)物需要的區(qū)域，該組合物以組合物的總重量為基準(zhǔn)，含A．包括下列的小囊泡輸送系統(tǒng)?。ㄏ铝械男∧遗蓦p層物a．至少一種第一種雙鏈脂質(zhì)；b．視需要選用至少一種第一種單鏈脂質(zhì)；c．至少一種固醇；及ⅱ．包含在小囊泡雙層物內(nèi)的親水性載劑；及B．有效量選自包括抗頭皮屑劑、抗脂溢性皮膚炎劑、抗牛皮癬劑及其混合物的有益藥劑。
20．一種去除毛發(fā)的方法，包括將一種組合物局部應(yīng)用至人類或動(dòng)物需要的區(qū)域，該組合物以組合物的總重量為基準(zhǔn)，含A．包括下列的小囊泡輸送系統(tǒng)ⅰ．包括下列的小囊泡雙層物a．至少一種第一種雙鏈脂質(zhì)；b．視需要選用至少一種第一種單鏈脂質(zhì)；c．至少一種固醇；及ⅱ．包含在小囊泡雙層物內(nèi)的親水性載劑；及B．有效量的脫毛劑。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于使用某種小囊泡輸送系統(tǒng)作為強(qiáng)化劑及視需要選用的清潔劑增強(qiáng)藥理活性物質(zhì)跨膜及/或局部穿透的方法,以及其中使用的組合物,使用根據(jù)本發(fā)明的組合物可將多種活性劑例如頭發(fā)生長(zhǎng)劑、頭發(fā)抑制劑、抗痤瘡劑、脫毛劑、抗老化劑及脫色劑有效地輸送至皮膚、毛囊及皮脂腺。
文檔編號(hào)A61K8/00GK1285186SQ00117689
公開日2001年2月28日 申請(qǐng)日期2000年5月26日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月27日
發(fā)明者S·M·尼米埃, G·A·尼斯特安, J·C·T·王, K·L·胡 申請(qǐng)人:強(qiáng)生消費(fèi)者公司