專利名稱：適于口服的、包含l－肉堿或鏈烷?；璴－肉堿與2－氨基乙磺酸的非吸濕性鹽的固體組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及L-肉堿和低級鏈烷?；?L-肉堿的穩(wěn)定的、非吸濕性的、藥理學(xué)上可接受的鹽，它們適合制備固體的、可口服給藥的組合物。本發(fā)明還涉及這樣的組合物。
L-肉堿及其鏈烷?；苌锏母鞣N治療用途是已知的。例如，在心血管領(lǐng)域，L-肉堿可用于治療急性和慢性心肌缺血、心絞痛、心力衰竭和心律失常。
在腎病學(xué)領(lǐng)域，給那些采用常規(guī)血液透析法進行治療的慢性尿毒癥患者服用L-肉堿，以對抗肌無力和肌痙攣的發(fā)作。
其他治療用途涉及HDL∶LDL+VLDL比率和全胃腸外營養(yǎng)的正?；?。
還已知，L(-)-肉堿及其鏈烷?；苌锏柠}存在與那些所謂的內(nèi)鹽相同的治療或營養(yǎng)活性，因此可用于它們所用的地方，所提供的這些鹽是“藥理學(xué)上可接受的”，即，它們沒有不需要的毒性或副作用。
實際上，選擇內(nèi)鹽還是真正的L(-)-肉堿或鏈烷?；?L(-)-肉堿鹽，本質(zhì)上將取決于有效性、經(jīng)濟和藥劑學(xué)原因，而不是治療或營養(yǎng)原因。
本發(fā)明的目的是提供L-肉堿和低級鏈烷?；?L-肉堿的穩(wěn)定而非吸濕性的鹽，與它們的內(nèi)鹽相應(yīng)物相比，它們具有增強的治療和/或營養(yǎng)功效。
因此，應(yīng)當(dāng)清楚地理解，本發(fā)明的鹽的功用并不局限于它們與相應(yīng)的內(nèi)鹽相比的更低的吸濕性和更高的穩(wěn)定性，而且在于由它們的陰離子部分提供的鹽整體上的綜合治療和/或營養(yǎng)價值。因此，這一價值不再僅僅歸功于該鹽的“肉堿”部分。
由于它們?nèi)狈ξ鼭裥裕@些鹽可以容易地化合，特別是制備成固體的、可口服的組合物。
正如藥學(xué)專家所熟知的那樣，加工吸濕產(chǎn)品時，在儲存和其加工過程中都必需使用濕度控制室。
另外，完成后的產(chǎn)品必須包裝在密封的泡罩(blister)中，以避免因濕度產(chǎn)生的不良后果。
無論是原材料的儲存，還是它們的加工和包裝，所有這些都牽涉到額外成本。
在工業(yè)化國家的人口中，有越來越多的運動員(專業(yè)或業(yè)余的)和健康的人使用食品增補劑或“營養(yǎng)劑”(nutraceuticals)。
從前使用L-肉堿或含有L-肉堿的食品增補劑，是因為它能促進脂肪酸的氧化，使骨胳肌可獲得大量能量，由此使運動員的肌肉增強并使其中乳酸的積聚減少。
健康的人使用這些食品增補劑作為健康食物，即，目的是有助于血清脂肪水平的降低和各種膽固醇成分間的比率的正?；?，以預(yù)防發(fā)生脂質(zhì)代謝性疾病。
據(jù)估計，非憑處方出售的L-肉堿及其衍生物的量是憑處方出售的量的兩倍。
美國銷售的食品增補劑或營養(yǎng)劑相當(dāng)于大約2500億美元，而估計的歐洲市場的銷售金額大約為5000億美元(食品標(biāo)記新聞(FoodLabeling News)，1994年，“營養(yǎng)劑”市場據(jù)說很大，3月，第2卷，第25號；國王通訊集團公司，1993年，全球市場中的“營養(yǎng)劑”食品、飲料。食品與飲料日報(Food and Drink Daily)，4月，第3卷，第503號)。
有一些L-肉堿的非吸濕性的鹽是已知的。
例如，1990年12月21日申請的專利EP 0 434 088(LONZA)公開了非吸濕性L(-)肉堿L(+)酒石酸鹽(2∶1)(不過，D.Müller和E.Strack在1972年4月的Hoppe Seyler’s Z.Physiol.Chem.353，第618-622頁中描述了該鹽的制備和物理化學(xué)特性)可用于制備適于口服的固體劑型。
但是，該鹽存在一些缺點，諸如，經(jīng)長期儲存后，會有微量三甲胺釋放出來，使該產(chǎn)品產(chǎn)生一種令人不愉快的腥臭味。另外，L(-)-肉堿L(+)-酒石酸鹽(2∶1)在相對溫度稍超過60％時就會潮解。而且，L-(+)-酒石酸不能與鏈烷?；?L-肉堿類，如乙酰L-肉堿，生成非吸濕性鹽。
本發(fā)明的上述目的，即，提供一種L-肉堿和低級鏈烷?；?L-肉堿的新的、穩(wěn)定的、非吸濕性的藥理學(xué)上可接受的鹽，其中陰離子部分有助于該鹽的治療和/或營養(yǎng)價值，是通過式(I)的鹽實現(xiàn)的，其中該鹽的陰離子是2-氨基乙磺酸(或?；撬?的陰離子
其中R是氫或具有2-5個碳原子的直鏈或支鏈低級鏈烷?；?br> 優(yōu)選的鹽是其中R選自乙酰、丙酰、丁酰、戊酰和異戊?；哪切?。
牛磺酸或2-氨基乙磺酸是人體中最豐富的氨基酸之一，已在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨胳肌中發(fā)現(xiàn)了它們，并發(fā)現(xiàn)它們集中在腦和心臟中。
長期以來，已知它是哺乳動物生長和發(fā)育過程中的必需營養(yǎng)素，事實上，它存在于母乳中，對于小腦和視網(wǎng)膜的發(fā)育尤其重要。
?；撬徇€完成非常重要的代謝功能在膽汁中，膽汁酸與?；撬峤Y(jié)合，分別形成甘氨膽酸和?；悄懰?。
膽汁酸的鹽具有重要的降低溶液表面張力的性能。由于此原因，它們是極佳的乳化劑，并在腸中在脂質(zhì)的攝取和消化中起到重要作用。
這些重要的代謝和營養(yǎng)特性使得?；撬幔?dāng)其與L-肉堿結(jié)合時，對L-肉堿的功能起到補充作用。
事實上，牛磺酸通過幫助脂肪酸的乳化和消化，產(chǎn)生了與后來的L-肉堿產(chǎn)生的代謝活性互補的活性，即，用于生成能量的脂肪酸的氧化作用。
該鹽的兩部分(即L-肉堿和?；撬?的代謝作用的這種互補性，特別適用于人或動物的營養(yǎng)，無論是在生理學(xué)狀況，即在健康狀態(tài)下，還是在兒童及成人的吸收障礙綜合征中均適用。
由于?；撬岽龠M了更多的能量輸出，這種新的鹽證明特別可用作運動員(專業(yè)或業(yè)余的)的食品增補劑。對于健康的人，它們可以作為健康食品，因為它們促進了脂肪的消化，預(yù)防了脂質(zhì)代謝性疾病的發(fā)生。
式(I)的鹽是非吸濕性的，在長期儲存時有高度穩(wěn)定性。
以下非限制性的實施例顯示了按照本發(fā)明的一些非吸濕性鹽的制備。實施例1L-肉堿2-氨基乙磺酸鹽(ST 1290)的制備P6，15行結(jié)構(gòu)式將L-肉堿內(nèi)鹽(3.2g；0.02mol)和?；撬?2.5g；0.02mol)溶于水(終體積100mL)。所得溶液真空濃縮。
將殘余物溶于異丁醇，所得混合物真空濃縮以除去水。將該粗反應(yīng)產(chǎn)物懸浮于丙酮中。所得混合物在室溫下攪拌過夜，然后過濾。
得到5.6g固態(tài)的、非吸濕性固體。M.P.＝170℃(分解)[α]D25＝-15.9(c＝1％，H2O)HPLC固定相SGE-SAX(5μm)250×4.0mm，t＝25℃洗脫劑CH3CN/KH2PO450mM 72/28 pH5.6流速0.75mL/分RtL-肉堿11.9分鐘 51.3％Rt?；撬?.7分鐘44.3％H2O(K.F.法)5.7％對C9H21N2O6S的元素分析C％ H％ N％計算值(有5.7％水) 35.72 7.63 9.25實測值 35.32 8.31 9.10NMR D2O δ 4.4(m，1H，CHOH)；3.3(4H，m，N+CH2；NH2CH2)；3.1-3.0(13H，d+s，(CH3)3N+；CH2SO3)；2.2(2H，d，CH2COO)實施例2乙酰L-肉堿2-氨基乙磺酸鹽(ST 1294)的制備如實施例1中所述，制備乙酰L-肉堿2-氨基乙磺酸鹽。
得到固體的、非吸濕性化合物。M.P.＝140℃(分解)[α]D25＝-15.06(c＝1％，H2O)HPLC固定相Spherisorb SCX(5μm)250×4mm，t＝25℃洗脫劑CH3CN/NH4H2PO450mM 60/40 pH 4流速 0.75mL/分Rt乙酰L-肉堿12.08分鐘 54％Rt?；撬?.711分鐘 41％H2O6.4％對C11H24N2O7S的元素分析C％ H％ N％計算值(有6.4％水)37.65 7.61 7.98實測值 36.86 7.45 7.9NMR D2O δ 5.6(1H，m，CHOCO)；3.9-3.4(2H，m，N+CH2)；3.4(2H，t，NH2CH2)；3.3-3.1(2H，t，CH2SO3；9H，s，(CH3)3N+)；2.4-2.5(2H，m，CH2COO)；2.1(3H，s，COCH3)前述實施例的這些化合物都是非吸濕和高度穩(wěn)定的。
本發(fā)明還涉及組合物，該組合物包含作為活性物質(zhì)的、至少一種上述非吸濕性的藥理學(xué)上可接受的鹽，和可選的，一種或多種藥理學(xué)上可接受的賦形劑以及藥學(xué)和食品工藝學(xué)專家熟知的活性成分。
特別優(yōu)選的是固體、可口服的組合物，諸如片劑、咀嚼片和膠囊，該組合物包含式(I)的L-肉堿或鏈烷?；?L-肉堿的鹽，其量相當(dāng)于50-2000mg、優(yōu)選100-1000mg L-肉堿或鏈烷酰基-L-肉堿內(nèi)鹽。
例如，以下是制備片劑的一種組合物式(I)的非吸濕性L-肉堿鹽 500mg淀粉 20mg滑石 10mg硬脂酸鈣 1mg531mg以下是適于制備膠囊的一種組合物式(I)的非吸濕性L-肉堿鹽 500mg淀粉 20mg乳糖 50mg滑石 5mg硬脂酸鈣 2mg577mg本發(fā)明的組合物可以用作人的飲食/營養(yǎng)增補劑，或用作獸用的飼料增補劑。
權(quán)利要求
1.式(I)的、L-肉堿或鏈烷酰基-L-肉堿與2-氨基乙磺酸的鹽
其中R是氫，或具有2-5個碳原子的直鏈或支鏈低級鏈烷?；?。
2.權(quán)利要求1所述的鹽，其中R選自乙酰、丙酰、丁酰、戊酰和異戊?；?br> 3.一種組合物，它包含作為活性成分的、如權(quán)利要求1或2定義的通式(I)的鹽。
4.權(quán)利要求3所述的組合物，它進一步包含一種或多種選自藥理學(xué)上可接受的賦形劑和活性成分的物質(zhì)。
5.權(quán)利要求3或4所述的組合物，它是片劑、咀嚼片、膠囊、顆?；蚍勰┬问降摹?br> 6.權(quán)利要求3-4任一項所述的組合物，每單位劑型中包含作為活性成分的、式(I)的L-肉堿或鏈烷?；?L-肉堿的鹽，其量相當(dāng)于50-2000mg、優(yōu)選100-1000mg L-肉堿或鏈烷酰基-L-肉堿內(nèi)鹽。
7.權(quán)利要求3-6任一項所述的組合物，它作為人用的飲食/營養(yǎng)增補劑。
8.權(quán)利要求3-4任一項所述的組合物，它作為獸用的飼料增補劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了L－肉堿或低級鏈烷酰基－L－肉堿與2－氨基乙磺酸的穩(wěn)定且非吸濕性的鹽,它們適于制備用作人用的飲食/營養(yǎng)增補劑和用作獸用的飼料增補劑的固體組合物。
文檔編號A23L1/30GK1251573SQ98803847
公開日2000年4月26日 申請日期1998年3月19日 優(yōu)先權(quán)日1997年4月1日
發(fā)明者N·斯卡費塔, M·O·廷提 申請人:希格馬托制藥工業(yè)公司