專利名稱:基于由低水溶性的精細分離有效要素組成的組合物的制備的制作方法
本發(fā)明涉及基于由少量溶于水中的精細分離有效要素組成的，以及預(yù)計將之分散于水中而不致形成沉淀的組合物之制備方法。
在水中再合過程中有效要素實質(zhì)上不溶于水中沉積或沉淀是一個眾所周知的問題。這也是一個十分嚴重的問題，尤其是在藥劑的情況下。這是因為病人總是希望依照治療他(或她)的醫(yī)生所給的劑量來服用藥物的。如果在水中再組合過程中有效要素部分仍然留在杯底，如果將這種操作在一日內(nèi)重復(fù)數(shù)次時，則治療的無效性將呈現(xiàn)相當大的可能性，是可以想象得到的。為克服這樣的問題，提出了許多不同類型的解決辦法。例如，在具有此類問題的藥物的或營養(yǎng)物的組合物中添加乳化劑或分散劑以促進有效要素的懸浮能力。然而在那些這種組合物待出售的國家中，它們的法律規(guī)定往往是不允許在這組合物中包含著添加物的。因為按這些國定的法律規(guī)定包含著添加物的組合物其成分是不同的。另一方面，這種添加物也會相應(yīng)地增加了制備的成本。
按照本發(fā)明的制備方法可把在預(yù)計分散于水中的組合物與添加物摻合的缺點給予消除，同時，還增加所述的組化物在水中的分散能力。
本發(fā)明涉及基于少量溶于水中精細分離的有效要素所組成的，且預(yù)計分散在水中而不致形成沉淀的組合物之制備方法。在此方法中，有效要素是按重量計算由0.4至10%混合于固體的無脂奶中最好同脫脂奶粉混合，并在溫度為40℃以上時使此混合物的顆粒經(jīng)受運動。
按照本發(fā)明，混合物的顆粒間的附隨物質(zhì)及其熱材料是必不可少的。
待處理的不溶于水的有效要素則并非是關(guān)鍵性的。它可以是任何一種實質(zhì)上不溶于水并可用于分散在水中的粉狀物。它也可以是藥物性的有效要素或用作營養(yǎng)目的的化合物。藥物性的有效要素包括，具體來說各種系統(tǒng)的抗炎劑，諸如那些按照德國專利公開說明書DE-OS 2537070或它們的同系物，該產(chǎn)物通常叫做替諾昔康(Tenoxicam);或按照美國專利US-PS3591854或它們的同系物，通常叫吡羅昔康(Piroxicam)。
根據(jù)本發(fā)明所用的具有營養(yǎng)性質(zhì)的有效要素則推薦可可粉及角豆樹豆粉。
在本發(fā)明所論述的范圍內(nèi)，所謂精細分離是可以理解為其大小是在0.2至40微米范圍內(nèi)的顆粒。
少量溶于水中的制品的沉淀問題，若在所使用的制品具有較大比重時，則更為嚴重。在使用替昔康之情況下更是如此。有效要素在容器的底部沉淀越快，則越增加使用錯誤劑量的可能性。進一步而言，對于藥物性的有效要素在劑量上的錯誤使用，會導致病人腸胃功能方面的紊亂。曾提出過用奶粉來降低此種不相適應(yīng)性，且最好是用含水量為2至4%的速溶脫脂奶粉。
在本發(fā)明的制備方法中，混合物的顆粒經(jīng)受運動所處的溫度是一個具有關(guān)鍵性的問題。因為，如果所處的溫度太低的話，則奶粉就不能“捕集”或“吸收”該有效要素;另一方面，如果所處的溫度太高的話，則又會促進奶粉的“燃燒”?？扇〉臒崽幚頊囟仁窃?0°至90℃的范圍內(nèi)。
當可可粉被用做有效要素時，則最好將整個速溶脫脂奶粉與該可可粉直接混合在一起。此情況下，可用按重量計5至10%的可可粉與奶粉進行混合。
當有效要素是一種藥物性的有效物質(zhì)時，以按重量計為0.4至10%的有效要素與奶粉混合，然后再加脫脂乳奶粉以獲得按重量計有效要素濃度為0.1至1%的混合物。
本發(fā)明方法的實施方案以兩步進行。第一步，有效要素與部分奶粉混合，將生成的混合物進行熱處理。第二步，將剩余的那部分奶粉添入，以得到所要求的有效要素之濃度。
顯然，可把營養(yǎng)物性的有效要素的實施方案設(shè)想成實現(xiàn)藥物性有效要素的情況，反之亦然。
除了熱處理之外，按照本發(fā)明所規(guī)定的，使混合物的顆粒經(jīng)受運動是一件重要的事。顆?？梢越?jīng)受劇烈又快速的處理或長時間而溫和的處理。
在第一種實施方案中，此混合物的顆粒是通過機械方法使之運動。優(yōu)先選用電動槳式攪拌器諸如電動混合器。此種處理需時間只要15至20秒鐘。在考慮到將機器加熱的同時，混合物在溫度為60°至90℃的條件下進行熱處理。
在第二種實施方案中，使此混合物經(jīng)受運動是用攪拌的方法，例如用電磁攪拌器。在這情況下，將顆粒的混合物在溫度為50至80℃下置入水浴中處理15至20分鐘。
當應(yīng)用本發(fā)明所規(guī)定的方法后，即可獲得其中至少有部分奶粉顆粒裹著有效物質(zhì)的一種粉狀物，從而使它能在水中再組合時以獲得一種懸浮液。此懸浮液保持足夠穩(wěn)定的時間，要比預(yù)計該懸浮吸入的時間長。附帶說明一下所獲得的粉狀物，如同奶粉一樣也適宜于長期儲藏。
本發(fā)明也敘述關(guān)于用上述方法制備而成的制品。此制品的形狀是一種粉狀或片狀。在營養(yǎng)物質(zhì)作為有效要素時最好是以粉狀為其特征;而在為藥物性有效要素時則以片狀為其特征為好。
不論此制品是否以粉狀或片狀出現(xiàn)，它可以包含任何本技術(shù)領(lǐng)域：
里公知的添加物，例如;調(diào)味香料、增甜劑(如糖類、阿司帕坦及其他)或任何適用于藥用合劑中已知的賦形劑(如抗炎合劑中所用的)。這些添加劑的用量是按它們的常用量加以使用的。
通過下列實例并結(jié)合其附圖，以解釋本發(fā)明的方法，其中圖1和圖2表示當用光譜色度計分析和進行英霍夫試驗(Imhof test)時，沉淀量與時間的函數(shù)。
實例1
27克的速溶脫脂奶粉與3克含有17%脂肪的可可粉一起放進一個高速電動槳式攪拌器中，經(jīng)90秒操作后，此粉劑的溫度為82℃。該奶粉的一次結(jié)構(gòu)，雖已大大地改善，則保證在水中快速溶解，并傳遞給可可粉一種比其參比物保持更長時間的懸浮能力。
為說明此一特性，用光譜色度計來進行沉淀試驗。此試驗的原理是基于測定通過待測樣品后的反射光束之光強度來進行的。
用因數(shù)L表示該反射光的強度。試驗中所用的光譜色度計(即PYE-UNICAM Mod.SP-8/100型的)，先全部用奶粉校準，即使L值L＝100%。而在無反射光的情況下，即為黑體時，L值＝0。入射光束是示用波長為546nm的單色光。
圖1表示因數(shù)L與時間的函數(shù)的變化情況，曲線a為參比物的試驗結(jié)果而曲線b則為本實例的結(jié)果。參比物是包含著10%可可粉與速溶脫脂奶粉冷混而成的。而本試驗中的混合物也包含著相同數(shù)量的可可粉。但卻用了本發(fā)明規(guī)定的方法處理過的。低值的L表示顆粒是懸浮的，而高值的L則表示顆粒已沉淀。
在參比物的試驗結(jié)果中可看到L是急驟增加的，然而用實例1的樣品試驗結(jié)果，因數(shù)L只少許地變化。在第一種情況下表明可可粉是迅速沉淀的;而用本發(fā)明所規(guī)定的方法制成的樣品，雖經(jīng)兩個小時后仍只發(fā)生少許的沉淀。
英霍夫試驗也可說明懸浮的制品的沉淀量。此時用100克干燥的物質(zhì)混入于900毫升的水中，并且以毫升(ml)計沉淀物的量S可在拉長式試管中測試。圖2中的曲線a表示參比物的測試結(jié)果而曲線b則表示按本發(fā)明參制備的樣品的測試結(jié)果。兩者的差異極為顯著即經(jīng)5小時后參比物有40%的沉淀量;而按本發(fā)明制備的樣品在同一段時間內(nèi)只有10%的沉淀量。
實例2
90克的速溶脫脂奶粉與10克的可可粉，同時放置在裝配有轉(zhuǎn)速為180轉(zhuǎn)/分的電磁攪拌器的玻璃容器中。用60℃水浴恒溫控制，在所述的條件下將整個物料攪拌20分鐘。
所獲制品實質(zhì)上仍保持其結(jié)構(gòu)，盡管在水中再組合的過程中，所包含的不可溶解的可可粉則保持著如實例1中相同的懸浮能力。
實例3
3克的替諾昔康用27克的脫脂奶粉按實例1所述的條件進行處理。經(jīng)90秒處理后，其溫度為85℃且獲得極為均勻的精細粉劑。用4克此種粉劑與96克脫脂奶粉在干燥的情況下進行混合，而得到一種黃色/奶黃色的粒狀制品。此制品為每5克劑量(治療劑量)包含著20毫克的替諾昔康，在將此制品分散到水中時則具有十分完好的懸浮穩(wěn)定性。帶有苦味的有效要素經(jīng)高度分散，可用阿司帕坦(25毫克/劑量)，調(diào)味香料(香草醛10毫克/劑量)及大約1%的膠凝劑(礦山炸藥，羧甲基纖維素)減少其香味。未經(jīng)處理之參比物懸浮在水中后，其替諾昔康經(jīng)15分鐘沉淀了45%，而經(jīng)20分鐘則為95%。
實例4
8克的替羅昔康(顆粒大小在0.2至4μ之間)與92克的速溶脫脂奶粉一起放在一個玻璃反應(yīng)器中。在70℃水浴的情況下用電磁攪拌器和緩地進行處理，獲得顏色較深沉的粒狀混合物，取600克脫脂奶粉和300克用甲醛冷凝濃縮的酪蛋白〔帕拉斯維他(PLASVITA)，一種達納馬特.諾貝爾公司(DYNAMIT NOBEL)的產(chǎn)品〕，經(jīng)通常的干混合稀釋過程后，采用普通的方法制片，使得每一片2.5克的片劑含有精細分散的有效要素20毫克。
將上述片劑與水接觸即會使有顏色的有效要素迅速地分散且雖經(jīng)長時間亦不會沉淀。增甜劑和調(diào)味香料亦可用于實例3中。
在上述各項例子中，速溶脫脂奶粉的水含量為3.5%。
權(quán)利要求
1、一種基于由少量于水中的精細分離的有效要素組成的，且預(yù)計將之分散在水中而不致發(fā)生沉淀的組合物的制備方法，其特征在于此有效要素是以按重量計算為0.4至10%的含量混合于固體的無脂奶中，用脫脂奶粉為好，且在溫度高于40℃的情況下使上述混合物中的顆粒經(jīng)受運動。
2、按權(quán)利要求
1所述的方法，其特征在于其有效要素是選自可可粉、角豆樹豆粉和一個例如系統(tǒng)的抗炎劑的藥物性有效要素。
3、按權(quán)利要求
2所述的方法，其特征在于上述系統(tǒng)的抗炎劑是選自替諾昔康(Tenoxicam)、吡羅昔康(Piroxicam)及其同系物。
4、按權(quán)利要求
1或2所述的方法，其特征在于其混合物的顆粒是在溫度范圍為60°至90°時，經(jīng)受運動。
5、按權(quán)利要求
1或2所述的方法，其特征在于所用的速溶脫脂奶粉具有2至4%的含水量。
6、按權(quán)利要求
2所述的方法，其特征在于含量為5至10%的可可粉與脫脂奶粉進行混合。
7、按權(quán)利要求
2或3所述的方法，其特征在于首先是按重量計0.4至10%的藥物性有效要素混合于脫脂奶粉中，然后在其中再加上脫脂奶粉，以獲得按重量計有效要素的濃度為0.1至1%的混合物。
8、按權(quán)利要求
1或2所述的方法，其特征在于使混合物中的顆粒經(jīng)受運動的方法，是用電動槳式攪拌器進行的，并需歷經(jīng)15至120秒的時間。
9、按權(quán)利要求
1或2所述的方法，其特征在于使混合物中的顆粒經(jīng)受運動是通過15至120分鐘的和緩攪拌來進行的。
10、按權(quán)利要求
1至9所要求的方法所獲得的制品，其特征在于此制品之形狀為粉將或片狀。
專利摘要
一種基于由少量溶于水中的精細分離的有效要素組成的，且預(yù)計將之分散在水中而不致發(fā)生沉淀的組合物之制備方法。此有效要素是按重量計算為0.4至10％的含量混合于固體的無脂奶中用脫脂奶粉為好。并使上述混合物的顆粒在溫度為40℃以上時經(jīng)受運動。
文檔編號A61K45/00GK86101476SQ86101476
公開日1986年9月17日 申請日期1986年3月10日
發(fā)明者皮埃爾·赫斯布倫納 申請人:雀巢制品公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan