相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
本申請(qǐng)要求2014年11月26日提交的美國(guó)申請(qǐng)?zhí)?2/084,705的優(yōu)先權(quán)和權(quán)益，所述申請(qǐng)的全部公開(kāi)內(nèi)容以引用的方式并入文本。
領(lǐng)域
本公開(kāi)涉及嬰兒配方以及使用所述嬰兒配方來(lái)提高嬰兒的認(rèn)知、學(xué)習(xí)和記憶中的至少一種的方法。具體地說(shuō)，嬰兒配方包含選自2’-巖藻糖基乳糖(2’-fl)和乳糖-n-新四糖(lnnt)中的至少一種人乳低聚糖；多不飽和脂肪酸(pufa)二十二碳六烯酸(dha)和花生四烯酸(aa)，其中aa和dha以1與1.8之間的n-6/n-3比率存在；至少30mg/l的核苷酸，其中核苷酸包括次黃苷酸；以及至少30μg/l的葉黃素。
背景
目前嬰兒配方常用于在生命早期為早產(chǎn)兒和足月兒提供營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充或單一營(yíng)養(yǎng)來(lái)源。這些配方通常含有用于嬰兒膳食的基礎(chǔ)營(yíng)養(yǎng)素，并且在商業(yè)上可作為粉末、即食液體和液體濃縮物獲得。許多嬰兒配方提供人乳的品質(zhì)替代物，因?yàn)椴⒎撬袐雰憾寄芙邮苋巳椤?/p>
嬰兒期是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)發(fā)育的時(shí)間。在嬰兒配方中包含促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、功能或兩者的成分能提高嬰兒的認(rèn)知、學(xué)習(xí)、記憶中的一種或多種。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本公開(kāi)涉及嬰兒配方，其包含選自2’-巖藻糖基乳糖(2’-fl)和乳糖-n-新四糖(lnnt)中的至少一種人乳低聚糖；多不飽和脂肪酸(pufa)二十二碳六烯酸(dha)和花生四烯酸(aa)，其中aa和dha以1與1.8之間的n-6/n-3比率存在；至少30mg/l的核苷酸，其中核苷酸包括次黃苷酸；以及至少30μg/l的葉黃素的組合。
還提供使用所述嬰兒配方來(lái)提高嬰兒的認(rèn)知、學(xué)習(xí)和記憶中的至少一種的方法。所述方法包括向嬰兒施用如本文所公開(kāi)的嬰兒配方。
本公開(kāi)的嬰兒配方和方法提供可替代的治療或營(yíng)養(yǎng)干預(yù)選項(xiàng)，其可以促成個(gè)體中并且尤其是嬰兒、學(xué)步幼童和兒童中的提高的認(rèn)知、學(xué)習(xí)和記憶中的一種或多種。
詳述
本公開(kāi)涉及嬰兒配方，其包含選自2’-巖藻糖基乳糖(2’-fl)和乳糖-n-新四糖(lnnt)中的至少一種人乳低聚糖；多不飽和脂肪酸(pufa)二十二碳六烯酸(dha)和花生四烯酸(aa)，其中aa和dha以1與1.8之間的n-6/n-3比率存在；至少30mg/l的核苷酸，其中核苷酸包括次黃苷酸；以及至少30μg/l的葉黃素的組合。
如本文所用的術(shù)語(yǔ)“嬰兒”大體上是指實(shí)際年齡或校正年齡多至36個(gè)月大的個(gè)體，包括實(shí)際年齡或校正年齡多至12個(gè)月大的個(gè)體。
如本文所用的術(shù)語(yǔ)“早產(chǎn)兒”是指在小于37周妊娠出生的、具有小于2500gm的出生體重的或兩者的那些嬰兒。
除非另外指明，否則如本文所用的表示為“μg/l”或“mg/l”的所有濃度是指在所述嬰兒配方內(nèi)在喂食基礎(chǔ)上計(jì)算的成分濃度。
除非另外指明，否則如本文所用的術(shù)語(yǔ)“認(rèn)知”是指大腦的學(xué)習(xí)、思考和記憶(即，記憶獲得、記憶保留和記憶回顧)。除非另外指明，否則如本文所用的術(shù)語(yǔ)“提高認(rèn)知”是指提高嬰兒的學(xué)習(xí)、思考和記憶功能中的至少一種。
除非另外指明，否則術(shù)語(yǔ)“嬰兒配方”是指適用于作為主要營(yíng)養(yǎng)來(lái)源被嬰兒消耗的液體和固體營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品。術(shù)語(yǔ)“嬰兒配方”不包含人類乳汁。
除非另外指明，否則如本文所用的所有百分比、份數(shù)和比率均是按總組合物的重量計(jì)的。如它們所涉及的列出的成分的所有此類重量均是基于活性水平，并且因此除非另外指示，否則不包含商業(yè)上可用的材料中可包含的溶劑或副產(chǎn)物。
本文所公開(kāi)的所有范圍和參數(shù)(包括但不限于百分比、份數(shù)和比率)應(yīng)理解為涵蓋其中假定和包含的任何和所有子范圍以及各端點(diǎn)之間的每個(gè)值。例如，所陳述的“1至10”的范圍應(yīng)被理解為包括以最小值1或更大數(shù)字開(kāi)始并且以最大值10或更小數(shù)字結(jié)束(例如1至6.1、或2.3至9.4)的任何和所有子范圍，并且被認(rèn)為是包括在所述范圍內(nèi)的每個(gè)整數(shù)(1、2、3、4、5、6、7、8、9、10)。
本公開(kāi)的嬰兒配方的不同實(shí)施方案可包含痕量的任何本文所述的任選或所選的必需成分或特征，條件是其余制劑仍含有所有本文所述的必要成分或特征。在此上下文中并且除非另外指明，否則術(shù)語(yǔ)“痕量”意指所選制劑含有按嬰兒配方的重量計(jì)不超過(guò)2重量％的任選成分，通常小于1重量％，并且還包含零百分比的此類任選或所選的必需成分。
除非在進(jìn)行引用的上下文中相反地明確指示或清楚說(shuō)明，否則本公開(kāi)的單一特征或限制的所有引用應(yīng)包括對(duì)應(yīng)的多個(gè)特征或限制，并且反之亦然。
除非在進(jìn)行引用的組合的上下文中相反地明確指示或清楚說(shuō)明，否則如本文所用的方法或流程步驟的所有組合可按任何順序進(jìn)行。
本公開(kāi)的嬰兒配方的不同實(shí)施方案也可基本上不含本文所述的任何必需成分或特征，條件是其余配方仍含有所有本文所述的必要成分或特征。在此上下文中并且除非另外指示，否則術(shù)語(yǔ)“基本上不含”意指所選組合物含有小于功能量的任選成分，通常按任選或所選的必需成分的重量計(jì)小于1％，包括小于0.5％，包括小于0.1％并且還包括零百分比。
嬰兒配方和對(duì)應(yīng)的制造方法可包括以下、由以下組成或基本上由以下組成：如本文所述的產(chǎn)品的要素以及本文所述的或營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品應(yīng)用中另外有用的任何另外或任選的要素。
就本說(shuō)明書(shū)或權(quán)利要求中術(shù)語(yǔ)“包括(includes)”或“包括(including)”的使用程度來(lái)說(shuō)，其意在以與術(shù)語(yǔ)“包括(comprising)”在權(quán)利要求中用作過(guò)渡詞被解釋時(shí)類似的方式具有包括性。此外，對(duì)于所采用的術(shù)語(yǔ)“或(or)”(例如，a或b)來(lái)說(shuō)，其意在表示“a或b或兩者”。當(dāng)申請(qǐng)人意圖指示“僅a或b而不是兩者”時(shí)，那么將使用術(shù)語(yǔ)“僅a或b而不是兩者”。因此，在本文中術(shù)語(yǔ)“或”的使用是包括性的，而不是排他性的使用。另外，就本說(shuō)明書(shū)或權(quán)利要求中術(shù)語(yǔ)“在...中(in)”或“到...中(into)”的使用程度來(lái)說(shuō)，其意在另外表示“在...上(on)”或“到...上(onto)”。另外，就術(shù)語(yǔ)“連接”在本說(shuō)明書(shū)或權(quán)利要求書(shū)中的使用程度來(lái)說(shuō)，它不僅旨在說(shuō)明“直接連接至”，而旨在說(shuō)明“間接連接至”，諸如通過(guò)另一個(gè)部件或多個(gè)部件連接。
人乳低聚糖2’-巖藻糖基乳糖(2’-fl)和乳糖-n-新四糖(lnnt)
本文所述的嬰兒配方包含人乳低聚糖(hmo)2’-fl和lnnt中的至少一種。研究已顯示hmo在提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)功能方面有多種作用。例如，hmo已顯示刺激腸道神經(jīng)細(xì)胞、減少炎癥(包括神經(jīng)炎癥)、促進(jìn)有益微生物的生長(zhǎng)并且增加神經(jīng)保護(hù)性化合物的水平。申請(qǐng)人相信在嬰兒配方中包含hmo2’-fl和lnnt中的至少一種可以提高與cns相關(guān)的神經(jīng)功能，諸如認(rèn)知、學(xué)習(xí)和記憶。
在某些方面，2’-fl、lnnt或兩者以有效于提高嬰兒的認(rèn)知、學(xué)習(xí)和記憶中的一種或多種的濃度存在于嬰兒配方中，所述濃度包括約0.0001mg/ml至約50mg/ml、約0.001mg/ml至約20mg/ml、約0.01mg/ml至約10mg/ml、約0.05mg/ml至約5mg/ml、約0.5mg/ml至約1mg/ml的濃度，或者在約0.0001mg/ml、約0.0005mg/ml、約0.001mg/ml、約0.005mg/ml、約0.01mg/ml、約0.025mg/ml、約0.05mg/ml、約0.075mg/ml、約0.1mg/ml、約0.2mg/ml、約0.3mg/ml、約0.4mg/ml、約0.5mg/ml、約0.6mg/ml、約0.7mg/ml、約0.8mg/ml、約0.9mg/ml、約1.0mg/ml、約1.2mg/ml、約1.4mg/ml、約1.6mg/ml、約1.8mg/ml、約2.0mg/ml、約5.0mg/ml、約7.5mg/ml、約10mg/ml、約15mg/ml、約20mg/ml、約25mg/ml、約30mg/ml、約40mg/ml或約50mg/ml的濃度下。
除包含以上所述的2’-fl和lnnt中的至少一種之外，在某些方面，嬰兒配方包含另外的唾液酸化的或巖藻糖化的人乳低聚糖(hmo)。在嬰兒配方中使用的任何或所有hmo可從由哺乳動(dòng)物分泌的乳汁中分離或富集，所述哺乳動(dòng)物包括但不限于：人類、牛、綿羊、豬或山羊種類。hmo也可通過(guò)微生物發(fā)酵、酶促過(guò)程、化學(xué)合成或其組合來(lái)產(chǎn)生。
嬰兒配方中包含的適合的唾液酸化的hmo在低聚糖主鏈中包含至少一個(gè)唾液酸殘基。在某些方面，唾液酸化的hmo包含兩個(gè)或更多個(gè)唾液酸殘基。用于本公開(kāi)中的唾液酸化的hmo的特定非限制性實(shí)例包括唾液酸低聚糖、唾液酸(例如，游離的唾液酸、脂質(zhì)結(jié)合的唾液酸、蛋白質(zhì)結(jié)合的唾液酸)、乳糖唾液酸四糖(lactosialotetraose)、3’-唾液酸-3-巖藻糖基乳糖、二唾液酸巖藻糖基乳糖-n-新己糖、單巖藻糖基單唾液酸乳糖-n-八糖(唾液酸lea)、唾液酸乳糖-n-巖藻糖己糖ii、二唾液酸乳糖-n-巖藻糖戊糖ii、單巖藻糖二唾液酸乳糖-n-四糖)、唾液酸巖藻糖低聚糖、2’-唾液酸乳糖、2-唾液酸乳糖胺、3’-唾液酸乳糖、3’-唾液酸乳糖胺、6’-唾液酸乳糖、6’-唾液酸乳糖胺、唾液酸乳糖-n-新四糖c、單唾液酸乳糖-n-己糖、二唾液酸乳糖-n-己糖i、單唾液酸乳糖-n-新己糖i、單唾液酸乳糖-n-新己糖ii、二唾液酸乳糖-n-新己糖、二唾液酸乳糖-n-四糖、二唾液酸乳糖-n-己糖ii、唾液酸乳糖-n-四糖a、二唾液酸乳糖-n-己糖i、唾液酸乳糖-n-四糖b、唾液酸-乳糖-n-四糖a、唾液酸-乳糖-n-四糖b、唾液酸-乳糖-n-四糖c、唾液酸-巖藻糖-乳糖-n-四糖i、唾液酸-巖藻糖-乳糖-n-四糖ii、二唾液酸-乳糖-n-四糖以及其組合。
嬰兒配方中包含的巖藻糖化hmo的特定非限制性實(shí)例包括巖藻糖低聚糖、乳糖-n-巖藻糖戊糖i、乳糖-n-巖藻糖戊糖ii、3’-巖藻糖乳糖、乳糖-n-巖藻糖戊糖iii、乳糖-n-二巖藻糖己糖i、乳糖二巖藻糖四糖、單巖藻糖乳糖-n-己糖ii、同分異構(gòu)的巖藻糖化乳糖-n-己糖(1)、同分異構(gòu)的巖藻糖化乳糖-n-己糖(3)、同分異構(gòu)的巖藻糖化乳糖-n-己糖(2)、二巖藻糖-對(duì)-乳糖-n-新己糖、二巖藻糖-對(duì)--乳糖-n-己糖、二巖藻糖乳糖-n己糖單巖藻糖乳糖-新八糖、單巖藻糖乳糖-n-八糖、二巖藻糖乳糖-n-八糖i、二巖藻糖乳糖-n-八糖ii、二巖藻糖乳糖-n-新八糖ii、二巖藻糖乳糖-n-新八糖i、乳糖-n-巖藻糖戊糖v、乳糖-n-十糖、三巖藻糖乳糖-n-新八糖、三巖藻糖乳糖-n-八糖、三巖藻糖-異-乳糖-n-八糖、乳糖-n-二巖藻糖-己糖ii以及其組合。
在某些方面，嬰兒配方中包含的hmo的其他適合的實(shí)例包括乳糖-n-己糖、對(duì)-乳糖-n-己糖、乳糖-n-新己糖、對(duì)-乳糖-n-新己糖、乳糖-n-新八糖、對(duì)-乳糖-n-八糖、異-乳糖-n-八糖、乳糖-n-八糖以及其組合。
在某些方面，唾液酸化的和巖藻糖化的hmo(排除2’-fl和lnnt中的至少一種)以組合物中的以下人乳低聚糖總量(mg人乳低聚糖/ml組合物，如消耗/施用的或者適用于消耗/施用的)存在于嬰兒配方中：配方中的至少約0.001mg/ml、至少約0.01mg/ml、約0.001mg/ml至約20mg/ml、約0.01mg/ml至約20mg/ml、0.001mg/ml至約10mg/ml、約0.01mg/ml至約10mg/ml、0.001mg/ml至約5mg/ml、約0.01mg/ml至約5mg/ml、約0.001mg/ml至約1mg/ml、約0.001mg/ml至約0.23mg/ml或約0.01mg/ml至約0.23mg/ml的總?cè)巳榈途厶?。在某些方面，存在于組合物中的特定的唾液酸化的人乳低聚糖、巖藻糖化的人乳低聚糖或兩者(排除2’-fl和lnnt中的至少一種)的量將取決于一種或多種存在的特定人乳低聚糖和嬰兒配方中的其他組分的量，包括任何任選的人乳低聚糖的量。在本文公開(kāi)的嬰兒配方中優(yōu)選地使用合成的(即，非人類或動(dòng)物來(lái)源的)hmo。
多不飽和脂肪酸(pufa)
本文所述的嬰兒配方包含pufa二十二碳六烯酸(dha)和花生四烯酸(aa)。研究已顯示pufa在支持嬰兒的大腦和視覺(jué)發(fā)育方面有多種作用。申請(qǐng)人相信在嬰兒配方中包含dha和aa可以提高與cns相關(guān)的神經(jīng)功能，諸如認(rèn)知、學(xué)習(xí)和記憶。
dha為n-3pufa并且在大腦和視網(wǎng)膜中是豐富的，pufa在大腦中占40％并且pufa在視網(wǎng)膜中占60％。aa為n-6pufa，其存在于身體細(xì)胞的磷脂，尤其是磷脂酰乙醇胺、磷脂酰膽堿和磷脂酰肌醇中，并且在大腦、骨骼和肝臟中是豐富的。已知這些pufa有各種作用，希望的是n-6和n-3pufa攝入均衡。因此，本文所述的嬰兒配方包含dha和aa的組合，以使得aa與dha的n-6與n-3比率為1至1.8，包括1.2至1.7的比率并且包括1.5的比率。
在某些方面，pufa作為游離脂肪酸、以甘油三酯形式、以甘油二酯形式、以單甘油酯形式、以磷脂形式或者作為以上一種或多種的混合物來(lái)提供，優(yōu)選地以甘油三酯形式來(lái)提供。
在某些方面，嬰兒配方包含至少約20mg/l的dha和aa中的一種或兩種。在某些方面，嬰兒配方包含以下濃度的dha：至少60mg/l，包括至少70mg/l，包括至少80mg/l，包括至少90mg/l，包括至少100mg/l，包括至少150mg/l，包括至少200mg/l并且包括60mg/l至約1000mg/l，并且包括約100mg/l至約500mg/l。在某些方面，嬰兒配方包含以下濃度的aa：至少110mg/l，包括至少120mg/l，包括至少130mg/l，包括至少140mg/l，包括至少150mg/l，包括至少200mg/l，并且包括110mg/l至約1000mg/l，并且還包括約110mg/l至約500mg/l。
除了dha和aa之外，在某些方面，嬰兒配方包含一種或多種另外的pufa。此類另外的pufa包括但不限于二十碳五烯酸(epa)、二十二碳五烯酸(dpa)、亞油酸、亞麻酸(α亞麻酸)以及γ-亞麻酸。pufa可以來(lái)源于油源，諸如植物油、海洋浮游生物、真菌油以及魚(yú)油。在某些方面，pufa來(lái)源于魚(yú)油，諸如步魚(yú)、鮭魚(yú)、鳀魚(yú)、鱈魚(yú)、庸鰈、金槍魚(yú)或鯡魚(yú)油。
為了減少嬰兒配方中的高劑量pufa的潛在副作用，在一些方面，嬰兒配方中pufa的含量不超過(guò)按總脂肪含量的重量計(jì)的3％，包括低于按總脂肪含量的重量計(jì)的2％，并且包括低于按總脂肪含量的重量計(jì)的1％。
多聚核苷酸
本文所述的嬰兒配方包含核苷酸，至少包含核苷酸次黃苷酸。研究已顯示核苷酸在保護(hù)個(gè)體使其免于感染方面起作用。申請(qǐng)人相信在嬰兒配方中包含核苷酸(至少包含次黃苷酸)可以提高與cns相關(guān)的神經(jīng)功能，諸如認(rèn)知、學(xué)習(xí)和記憶。本文所公開(kāi)的嬰兒配方包含至少30mg/l的核苷酸，包含至少50mg/l和至少100mg/l的核苷酸。
嬰兒配方中的核苷酸濃度優(yōu)選地來(lái)自單獨(dú)的次黃苷酸，或者在某些方面中來(lái)自次黃苷酸與一種或多種另外的核苷酸、核苷酸前體或兩者的組合。核苷酸前體的非限制性實(shí)例包括核苷酸、嘌呤堿、嘧啶堿、核糖以及脫氧核糖。核苷酸可以是單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯的形式。核苷酸可以是核糖核苷酸或脫氧核糖核苷酸。核苷酸可以是單體的、二聚體的或聚合物的(包括rna和dna)。核苷酸可作為游離酸或以鹽的形式，優(yōu)選地以單鈉鹽的形式存在于營(yíng)養(yǎng)組合物中。
用于嬰兒配方中的另外的核苷酸和核苷的非限制性實(shí)例包括以下一種或多種：5'-單磷酸胞苷、5'-單磷酸尿苷、5'-單磷酸腺苷、5'-1-單磷酸鳥(niǎo)苷，更優(yōu)選地為5'-單磷酸胞苷、5'-單磷酸尿苷、5'-單磷酸腺苷以及5'-單磷酸鳥(niǎo)苷。
類胡蘿卜素
本文所述的嬰兒配方另外包含葉黃素。葉黃素已顯示提供氧化保護(hù)并且增強(qiáng)嬰兒的大腦發(fā)育。申請(qǐng)人相信在嬰兒配方中包含葉黃素可以提高與cns相關(guān)的神經(jīng)功能，諸如認(rèn)知、學(xué)習(xí)和記憶。葉黃素以至少30μg/l的濃度(包括在44μg/l與5mg/l之間的濃度)存在于嬰兒配方中。
在某些方面，嬰兒配方含有反式葉黃素。如本文所用的，“反式葉黃素”是指具有以下結(jié)構(gòu)的化合物：
在其中嬰兒配方包含反式葉黃素的那些方面中，嬰兒配方可以含有反式葉黃素與其他葉黃素形式的組合，或者在一些方面中，葉黃素全部為反式形式。在某些方面，葉黃素為50％反式葉黃素，包括至少60％反式葉黃素，包括至少70％反式葉黃素，包括至少80％反式葉黃素，包括至少90％反式葉黃素，并且在某些方面中，包括至少95％反式葉黃素。
在某些方面，嬰兒配方包含一種或多種另外的類葫蘿卜素，諸如β-胡蘿卜素、玉米黃素、番茄烯以及其組合。應(yīng)當(dāng)理解，β-胡蘿卜素、玉米黃素和番茄烯的任何組合可以連同葉黃素一起包含在本公開(kāi)的嬰兒配方中。在其中嬰兒配方中包含番茄烯的那些方面中，番茄烯優(yōu)選地以以下濃度存在：0.001μg/ml至5μg/ml，0.001μg/ml至0.0130μg/ml，包括0.001μg/ml至0.0075μg/ml的番茄烯，并且還包括0.0185μg/l至5μg/l的番茄烯。在其中嬰兒配方中包含β-胡蘿卜素的那些方面中，β-胡蘿卜素優(yōu)選地以以下濃度存在：1μg/ml至5μg/ml，包括0.001μg/ml至0.025μg/l的β-胡蘿卜素，包括0.001μg/l至0.011μg/ml的β-胡蘿卜素，并且還包括0.034μg/ml至5μg/ml的β-胡蘿卜素。
在如本文所述的嬰兒配方中任選地可包含其他類葫蘿卜素。如本文所述的嬰兒配方中包含的任何或所有類葫蘿卜素可以是來(lái)自天然來(lái)源或者是人工合成的。
在所選組合中的每種類葫蘿卜素可以從用于嬰兒配方的任何已知或其他方面適合的材料來(lái)源獲得，并且它們各自可以單獨(dú)地提供或全部一起提供，或者以任何組合提供，并且來(lái)自任何數(shù)目的來(lái)源，包括含有其他維生素或礦物質(zhì)與一種或多種如本文所述的類胡蘿卜素的組合的來(lái)源，諸如多維生素預(yù)混合物。葉黃素、番茄烯、β-胡蘿卜素或其組合的一些適合的來(lái)源的非限制性實(shí)例包括
rrr-α-生育酚
在某些方面，本文所述的嬰兒配方包含rrr-α-生育酚。大腦分析顯示膽固醇、谷氨酸鹽與rrr-α-生育酚之間的相關(guān)性。膽固醇為主要的髓鞘質(zhì)組分并且為cns髓鞘化程度的標(biāo)志。谷氨酸鹽為神經(jīng)遞質(zhì)，據(jù)報(bào)道其刺激神經(jīng)元過(guò)度生長(zhǎng)和分支。研究表明rrr-α-生育酚刺激新生兒嬰兒cns發(fā)育。申請(qǐng)人相信在嬰兒配方中包含rrr-α-生育酚可以提高與cns相關(guān)的神經(jīng)功能，諸如認(rèn)知、學(xué)習(xí)和記憶。
在某些方面中，rrr-α-生育酚以足以提高大腦或cns發(fā)育的量存在于嬰兒配方中。在一些方面，嬰兒配方含有以下濃度的rrr-α-生育酚：至少約5mg/l，包括至少約7mg/l,包括至少約8mg/l，包括至少約9mg/l，包括至少約10mg/l，包括至少約15mg/l，包括至少約18mg/l，包括至少約20mg/l，包括至少約5mg/l至約100mg/l，包括至少約7mg/l至約50mg/l，并且包括約20mg/l至約40mg/l。rrr-α-生育酚的總量包括rrr-α-生育酚的外部來(lái)源和固有來(lái)源二者，如以下所述的。
如本文所用的，術(shù)語(yǔ)“rrr-α-生育酚”是指存在于嬰兒配方中的rrr-α-生育酚和rrr-α-生育酚乙酸酯的外部來(lái)源和固有來(lái)源二者。固有來(lái)源包括固有地存在于嬰兒配方中存在的組分中的rrr-α-生育酚并且可包括例如各種油和脂肪。rrr-α-生育酚的外部來(lái)源包括添加到嬰兒配方中而不作為另一種組分部分的rrr-α-生育酚。
生育酚通常稱為維生素e，可以四種形式獲得：α-、β-、γ-以及δ-，它們的不同之處在于色滿環(huán)上的甲基的數(shù)目和位置，如以下結(jié)構(gòu)和表1所示出的。
表1
天然生育酚的結(jié)構(gòu)
生育酚可以許多立體異構(gòu)形式存在，這取決于植基尾部的手性。在α-生育酚中，rrr-α-生育酚(也稱為“天然維生素e”)具有最大的生物活性并且據(jù)報(bào)道是大腦中最主要的α-生育酚形式。rrr-α-生育酚為單一立體異構(gòu)體，而合成的維生素e(全部外消旋的α-生育酚或乙酸生育酚)為八種異構(gòu)體的等摩爾混合物，這八種異構(gòu)體之一為rrr-α-生育酚。α-生育酚的主要形式為rrr-α-生育酚的事實(shí)(基于動(dòng)物研究)強(qiáng)烈提示其他七種手性異構(gòu)體在大腦中以較低速率吸收或者以更快速率氧化。
據(jù)報(bào)道人乳的rrr-α-生育酚含量和α-生育酚與γ-生育酚的比率隨著泌乳階段而降低。初乳的α-生育酚與γ-生育酚的比率為約10并且在成熟乳汁中它降低至約4-6。可能這些降低的α-生育酚與γ-生育酚的比率被優(yōu)化用于對(duì)嬰兒進(jìn)行最大保護(hù)使其免于氧化應(yīng)激而不會(huì)不利地影響嬰兒cns發(fā)育。γ-生育酚已顯示與磷脂含量負(fù)相關(guān)。然而，γ-生育酚已顯示充當(dāng)抗氧化劑。
在某些方面，希望的是嬰兒配方還含有γ-生育酚，但是γ-生育酚的量、rrr-α-生育酚與γ-生育酚的比率或者二者受到控制。因此，當(dāng)存在時(shí)，γ-生育酚理想地以以下濃度存在于嬰兒配方中：小于7mg/l，包括小于5mg/l，包括0mg/l至3mg/l，包括約1mg/l至3mg/l嬰兒配方?？蛇x地或另外地，γ-生育酚的潛在負(fù)面影響通過(guò)包含過(guò)量rrr-α-生育酚來(lái)控制。例如，在某些方面，α-生育酚與γ-生育酚的比率為約2:1至約20:1，或約3.5:1至約15:1；或約5:1至約10:1。具有約2:1至約20:1的α-生育酚與γ-生育酚的比率的維生素e或其來(lái)源也稱為“優(yōu)化的生育酚共混物”。
除了平衡以上所述的n-6與n-3pufa之外，在嬰兒配方包含rrr-α-生育酚的情況下，希望的是rrr-α-生育酚、dha和aa的量以特定重量比存在。這樣，在某些方面，dha與rrr-α-生育酚的重量比范圍為約5:1至約15:1，理想地為約7.5:1至約10:1，并且aa與rrr-α-生育酚的重量比范圍為約12:1至約24:1，理想地為約12:1至約18:1。
常量營(yíng)養(yǎng)素
在某些方面，嬰兒配方將包含蛋白質(zhì)、脂肪和碳水化合物中的至少一種。在許多方面，嬰兒配方將包含蛋白質(zhì)、脂肪和碳水化合物。
當(dāng)存在時(shí)，碳水化合物濃度的范圍最通常地將為按嬰兒配方的重量計(jì)的約5％至約40％，包括約7％至約30％，包括約10％至約25％。當(dāng)存在時(shí)，脂肪濃度的范圍最通常地將為按嬰兒配方的重量計(jì)的約1％至約30％，包括約2％至約15％，并且還包括約3％至約10％。當(dāng)存在時(shí)，蛋白質(zhì)濃度的范圍最通常地將為按嬰兒配方的重量計(jì)的約0.5％至約30％，包括約1％至約15％，并且還包括約2％至約10％。
在任何本文所述的嬰兒配方中的碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)中任一種或所有的量也可表征為如以下表中所列出的嬰兒配方中總卡路里的百分比。用于本公開(kāi)的嬰兒配方的這些常量營(yíng)養(yǎng)素最通常地配制為以下表(每個(gè)數(shù)值前面有術(shù)語(yǔ)“約”)所述的任何卡路里范圍(實(shí)施方案a-f)。
表2.嬰兒配方的示例性常量營(yíng)養(yǎng)素分布
脂肪
在一些方面，本公開(kāi)的嬰兒配方包含除以上所述的pufa之外的一個(gè)或多個(gè)脂肪來(lái)源。本文中使用的適合的脂肪來(lái)源包括適用于口服嬰兒配方并與此類配方的必需元素和特征相容的任何脂肪或脂肪來(lái)源。
用于本文所述的嬰兒配方中的適合的脂肪或其來(lái)源的另外的非限制性實(shí)例包括椰子油、分餾的椰子油、大豆油、玉米油、橄欖油、紅花油、高油酸紅花油、油酸(emersol6313oleicacid,cognisoleochemicals,malaysia)、mct油(中鏈甘油三酯)、葵花油、高油酸葵花油、棕櫚油和棕仁油、棕櫚油精、菜籽油、海洋石油、魚(yú)油、真菌油、海藻油、棉籽油以及其組合。
蛋白質(zhì)
在某些方面，本公開(kāi)的嬰兒配方包含蛋白質(zhì)。適用于口服嬰兒配方并與此配方的必需元素和特征相容的任何蛋白質(zhì)來(lái)源適用于嬰兒配方。
用于嬰兒配方中的適合的蛋白質(zhì)或其來(lái)源的非限制性實(shí)例包括水解的、部分水解的或未水解的蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)來(lái)源，其可以來(lái)源于任何已知的或其他適合的來(lái)源，諸如乳汁(例如，酪蛋白、乳清)、動(dòng)物(例如，肉類、魚(yú))、谷類(例如，大米、玉米)、植物(例如，大豆)或其組合。此類蛋白質(zhì)的非限制性實(shí)例包括乳蛋白分離物、如本文所述的乳蛋白濃縮物、酪蛋白分離物、廣泛水解的酪蛋白、乳清蛋白、酪蛋白鈉或鈣、全牛乳、部分或完全脫脂的乳汁、大豆蛋白分離物以及大豆蛋白濃縮物。在一方面，嬰兒配方包含來(lái)源于人類和/或牛來(lái)源的乳蛋白的蛋白質(zhì)來(lái)源。
在一方面，蛋白質(zhì)來(lái)源為水解的蛋白質(zhì)，即蛋白質(zhì)水解物。在此上下文中，術(shù)語(yǔ)“水解的蛋白質(zhì)”或“蛋白質(zhì)水解物”在本文中可互換使用并且包括廣泛水解的蛋白質(zhì)，其中水解程度最常見(jiàn)地為至少約20％，包括約20％至約80％，并且還包括約30％至約80％，甚至更優(yōu)選地為約40％至約60％。水解程度為肽鍵被水解方法破壞的程度。出于表征這些實(shí)施方案的廣泛水解的蛋白質(zhì)組分的目的進(jìn)行的蛋白質(zhì)水解程度容易通過(guò)制劑領(lǐng)域普通技術(shù)人員通過(guò)量化所選液體制劑的蛋白質(zhì)組分的氨基氮與總氮比率(an/tn)來(lái)測(cè)定。氨基氮組分通過(guò)用于測(cè)定氨基氮含量的usp滴定方法來(lái)量化，而總氮組分通過(guò)tecatorkjeldahl方法來(lái)測(cè)定，所有方法均為分析化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員已熟知的方法。
適合的水解的蛋白質(zhì)包括大豆蛋白水解物、酪蛋白水解物、乳清蛋白水解物、大米蛋白水解物、土豆蛋白水解物、魚(yú)蛋白水解物、蛋清水解物、明膠蛋白水解物、動(dòng)物和植物蛋白水解物的組合以及其組合。特別優(yōu)選的蛋白質(zhì)水解物包括乳清蛋白水解物和水解的酪蛋白鈉。
當(dāng)用于嬰兒配方中時(shí)，蛋白質(zhì)來(lái)源可包含至少約20％(按總蛋白質(zhì)的重量計(jì))蛋白質(zhì)水解物，包含約30％至100％(按總蛋白質(zhì)的重量計(jì))蛋白質(zhì)水解物，并且包含約40％至約80％(按總蛋白質(zhì)的重量計(jì))蛋白質(zhì)水解物，并且包含約50％(按總蛋白質(zhì)的重量計(jì))蛋白質(zhì)水解物。在一方面，嬰兒配方包含100％(按總蛋白質(zhì)的重量計(jì))蛋白質(zhì)水解物。
糖類
在一些方面，本公開(kāi)的嬰兒配方包含適用于口服嬰兒配方并且與此類配方的必需元素和特征相容的碳水化合物。
用于本文所述的嬰兒配方中的適合的碳水化合物或其來(lái)源的非限制性實(shí)例包括麥芽糊精、水解或改性的淀粉或玉米淀粉、葡萄糖聚合物、玉米糖漿、玉米糖漿固體、大米來(lái)源的碳水化合物、豌豆來(lái)源的碳水化合物、土豆來(lái)源于的碳水化合物、木薯淀粉、蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、高果糖玉米糖漿、蜂蜜、糖醇(例如，麥芽糖醇、赤丁四醇、山梨醇)、人工甜味劑(例如，三氯蔗糖、乙?；前匪徕?、甜菊)以及其組合。特別期望的碳水化合物為低右旋糖當(dāng)量(de)的麥芽糊精。
制造方法
本公開(kāi)的嬰兒配方可通過(guò)用于制備配方的任何已知的或另外有效的制造技術(shù)來(lái)制備。已知許多此類技術(shù)用于任何給定的產(chǎn)品形式諸如營(yíng)養(yǎng)液體或粉末并且可以容易通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)用于本文所述的嬰兒配方。
本公開(kāi)的嬰兒配方可以因此通過(guò)許多已知或其他有效的配制或制造方法中的任一種來(lái)制備。在一種適合的制造方法中，例如，制備至少三種單獨(dú)的漿液，包括脂肪包蛋白質(zhì)(protein-in-fat)(pif)漿液、碳水化合物礦物質(zhì)(cho-min)漿液和水包蛋白質(zhì)(protein-in-water)(piw)漿液。pif漿液通過(guò)加熱并混合油(例如，菜籽油、玉米油等)并且然后在繼續(xù)加熱和攪拌的情況下添加乳化劑(例如，卵磷脂)、脂溶性維生素和總蛋白質(zhì)的一部分(例如，乳蛋白濃縮物等)來(lái)形成。cho-min漿液通過(guò)在加熱攪拌的情況下將以下各項(xiàng)添加到水中來(lái)形成：礦物質(zhì)(例如，檸檬酸鉀、磷酸氫二鉀、檸檬酸鈉等)、痕量和超痕量礦物質(zhì)(tm/utm預(yù)混合物)、增稠劑或懸浮劑(例如，艾維素、結(jié)冷膠和角叉菜膠)。所得cho-min漿液在繼續(xù)加熱和攪拌的情況下保持10分鐘，之后添加另外的礦物質(zhì)(例如，氯化鉀、碳酸鎂、碘化鉀等)和/或碳水化合物(例如，hmo、低聚果糖、蔗糖、玉米糖漿等)。然后piw漿液通過(guò)在加熱和攪拌的情況下混合其余的蛋白質(zhì)(如果有的話)來(lái)形成。
然后在加熱攪拌的情況下將所得漿液共混在一起并且將ph調(diào)節(jié)至6.6-7.0，在此之后組合物經(jīng)歷短時(shí)高溫加工(htst)，在此期間組合物被加熱處理、乳化并均質(zhì)化，并且然后使其冷卻。添加水溶維生素和抗壞血酸，在需要時(shí)將ph調(diào)節(jié)至所需范圍，添加調(diào)味劑，并且添加水，以實(shí)現(xiàn)所需的總固體水平。然后無(wú)菌包裝所述配方，以形成無(wú)菌包裝的營(yíng)養(yǎng)乳劑。此乳劑然后可以進(jìn)一步稀釋、加熱處理并包裝，以形成即時(shí)或濃縮的液體，或者它可以加熱處理并隨后加工并包裝為可重構(gòu)粉末，例如噴霧干燥、干燥混合、聚集。
營(yíng)養(yǎng)固體諸如噴霧干燥的營(yíng)養(yǎng)粉末或干燥混合的營(yíng)養(yǎng)粉末可通過(guò)已知或其他有效的適用于制備和配制營(yíng)養(yǎng)粉末的技術(shù)的任何集合來(lái)制備。
例如，當(dāng)營(yíng)養(yǎng)粉末為噴霧干燥的營(yíng)養(yǎng)粉末時(shí)，噴霧干燥步驟可同樣包括已知用于或其他適用于生產(chǎn)營(yíng)養(yǎng)粉末的任何噴霧干燥技術(shù)。許多不同的噴霧干燥方法和技術(shù)已知用于營(yíng)養(yǎng)品領(lǐng)域，所有這些方法和技術(shù)均適用于制造本文中的噴霧干燥的營(yíng)養(yǎng)粉末。
一種制備噴霧干燥的營(yíng)養(yǎng)粉末的方法包括形成含有預(yù)消化脂肪和任選地蛋白質(zhì)、碳水化合物和其他脂肪來(lái)源的含水漿液或液體并將其均質(zhì)化并且然后將所述漿液或液體噴霧干燥以產(chǎn)生噴霧干燥的營(yíng)養(yǎng)粉末。所述方法還可包括噴霧干燥、干燥混合或另外向噴霧干燥的營(yíng)養(yǎng)粉末添加另外的營(yíng)養(yǎng)成分(包括本文所述的成分中的一種或多種)的步驟。
用于制備嬰兒配方的其他適合的方法描述于例如美國(guó)專利號(hào)6,365,218(borschel,等)、美國(guó)專利號(hào)6,589,576(borschel等)、美國(guó)專利號(hào)6,306,908(carlson，等)、美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?0030118703a1(nguyen，等)，所述描述在與本文一致的程度上以引用的方式并入本文。
使用方法
本公開(kāi)的使用方法包括口服施用嬰兒配方以提高嬰兒的認(rèn)知、學(xué)習(xí)和記憶中的至少一種，所述嬰兒配方包含pufa、核苷酸、葉黃素以及2’-fl和lnnt中的至少一種。具體地說(shuō)，公開(kāi)的pufa、核苷酸、葉黃素以及2’-fl和lnnt中的至少一種的組合可通過(guò)增強(qiáng)記憶獲得、記憶保留和記憶回顧來(lái)提高一般認(rèn)知，所述組合有助于學(xué)習(xí)、思考和記憶的認(rèn)知功能
如本文所述的嬰兒配方可以施用給包括嬰兒的個(gè)體，或者在一些方面中可以施用給特定子類的“有需要的”嬰兒；即，施用給通過(guò)施用嬰兒配方將特別受益的特定嬰兒。例如，如果特定嬰兒易患神經(jīng)變性疾病或通?？蓳p害/減少認(rèn)知或認(rèn)知的特定方面的其他疾病或病狀(即，具有所述疾病或病狀的遺傳易感性、家族史和癥狀中的一種或多種)，則它們可能“需要”如本文所述的嬰兒配方。
個(gè)體理想地每日消耗至少一份嬰兒配方，并且在一些實(shí)施方案中，可每日消耗兩份、三份或甚至更多份。每份理想地作為單一的、未分開(kāi)的劑量施用，盡管每份也可分成兩個(gè)或更多個(gè)部分或分開(kāi)的份，以在每日服用兩次或更多次。本公開(kāi)的方法包括連續(xù)的每天施用以及定期或有限的施用，盡管連續(xù)的每天施用通常是希望的。本公開(kāi)的方法優(yōu)選地在每日的基礎(chǔ)上應(yīng)用，其中每日施用連續(xù)持續(xù)至少3天，包括至少5天，包括至少1個(gè)月，包括至少6周，包括至少8周，包括至少2個(gè)月，包括至少6個(gè)月，理想地持續(xù)至少約18-24個(gè)月，理想地作為長(zhǎng)期的、連續(xù)的、每日的膳食來(lái)源或補(bǔ)充。
除非本文另外指示，否則所有子實(shí)施方案和任選的實(shí)施方案均為本文所述的所有實(shí)施方案的相應(yīng)子實(shí)施方案和任選的實(shí)施方案。雖然本申請(qǐng)通過(guò)描述其實(shí)施方案來(lái)示出，并且雖然實(shí)施方案已經(jīng)相當(dāng)詳細(xì)地描述，但是本申請(qǐng)人不意欲將所附權(quán)利要求書(shū)的范圍限定或以任何方式限制于這類細(xì)節(jié)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將容易地想到其他優(yōu)勢(shì)和改進(jìn)。因此，本申請(qǐng)?jiān)谄漭^廣泛的方面不限于特定細(xì)節(jié)、代表性組合物或制劑以及所示和所述的說(shuō)明性實(shí)施例。因此，可在不背離本文的申請(qǐng)人的一般公開(kāi)的精神或范圍的情況下對(duì)此類細(xì)節(jié)做出變更。