本發(fā)明涉及新型磷蝦油制劑和它們的用途。

背景技術：

ω-3(n-3或ω-3)多不飽和脂肪酸(PUFA)由至少16個碳組成且具有多個不飽和鍵。這些脂肪富含不飽和化學鍵，其中第一不飽和鍵在第三碳上。這些脂肪酸(FA)中的一些是α-亞麻酸(ALA，具有18個碳和3個不飽和鍵的脂肪酸，也命名為18：3，一種來自植物來源的ω-3FA)、二十碳五烯酸(EPA，具有20個碳和5個不飽和鍵的FA，也命名為20：5)和二十二碳六烯酸(DHA，具有22個碳和6個不飽和鍵的FA，也命名為22：6)。

EPA和DHA的主要來源是海洋來源例如魚。這些脂肪酸顯示對一般人類健康和許多疾病具有積極作用，例如炎癥和炎性疾病(Giudetti，AM和Cagnazzo，R.(2012)Beneficial effects of n-3PUFA on chronic airway inflammatory diseases.Prostaglandins&other lipid mediators 99,57-67)、防止中風(Larsson,S.C.,Orsini,N.,and Wolk,A.(2012)Long-chain omega-3polyunsaturated fatty acids and risk of stroke:a meta-analysis.European journal of epidemiology 27,895-901)、認知疾病(Luchtman,D.W.,and Song,C.(2013)Cognitive enhancement by omega-3fatty acids from child-hood to old age:findings from animal and clinical studies.Neuropharmacology 64,550-565)、心血管疾病(CVD)和其他心臟病況(FAO/WHO.(2010)Joint FAO/WHO Expert Consultation on the Risks and Benefits of Fish Consumption；Jump,D.B.,Depner,C.M.,and Tripathy,S.(2012)Omega-3fatty acid supplementation and cardiovascular disease.Journal of lipid research 53,2525-2545；Mozaffarian,D.,and Rimm,E.B.(2006)Fish intake,contaminants,and human health:evaluating the risks and the benefits.Jama 296,1885-1899)。

許多臨床和臨床前研究顯示，與磷脂質(PL-n-3)結合的n-3PUFA比與甘油三酯(TG-n-3)結合的n-3PUFA更好地被吸收。Graf等人將與磷脂質或甘油三酯結合的n-3放射性同位素食喂大鼠，并測試所述動物各種組織對它們的吸收。喂食PL-n-3的大鼠在它們的腦、心臟和肝臟中具有顯著更高水平的n-3PUFA(Graf,B.A.,Duchateau,G.S.,Patterson,A.B.,Mitchell,E.S.,van Bruggen,P.,Koek,J.H.,Melville,S.,and Verkade,H.J.(2010)Age dependent incorporation of 14C-DHA into rat brain and body tissues after dosing various 14C-DHA-esters.Prostaglandins,leukotrienes,and essential fatty acids 83,89-96)。Wijendran等人證明了在口服給予狒狒后，某些脂肪酸在與磷脂質結合時比在與甘油三酯結合時更好地到達目標組織，例如心臟、肺和紅細胞膜(Wijendran,V.,Huang,M.C.,Diau,G.Y.,Boehm,G.,Nathanielsz,P.W.,and Brenna,J.T.(2002)Efficacy of dietary arachidonic acid provided as triglyceride or phospholipid as substrates for brain arachidonic acid accretion in baboon neonates.Pediatr Res 51,265-272)。在人類中也已經(jīng)證明了PL-n-3的更好的吸收。Ramprasath等人(Ramprasath,V.R.,Eyal,I.,Zchut,S.,and Jones,P.J.(2013)Enhanced increase of omega-3index in healthy individuals with response to 4-week n-3fatty acid supplementation from krill oil versus fish oil.Lipids in health and disease 12,178)證明了與其中n-3PUFA連接至甘油三脂的魚油相比，具有40％磷脂質的磷蝦油可更好地將n-3PUFA吸收至血漿和紅細胞。因此，廣泛接受的是磷脂質改善n-3PUFA的吸收和功能。

N-3PUFA顯示對與代謝綜合征(包括CVD)相關的疾病具有有益效果。代謝綜合征是一種能量利用和儲存的失調，已經(jīng)成為全世界日益增長的健康問題。代謝綜合征通過存在以下五個標準中的至少三個來診斷：腹部肥胖、升高的血壓、升高的空腹血漿葡萄糖、高血清甘油三酯和低高密度膽固醇(HDL)水平。代謝綜合征通常在超重個體中觀察到(Beilby,J.(2004)Definition of Metabolic Syndrome:Report of the National Heart,Lung,and Blood Institute/American Heart Association Conference on Scientific Issues Related to Definition.Circulation 109,433-43)。

體重減輕的重要性-肥胖癥已經(jīng)成為西方世界的主要健康問題。在美國，肥胖的流行在20世紀70年代和2008年之間急劇增加并翻倍。這種增加不是成年人獨有的，因為其也在兒童和青少年中顯現(xiàn)。

肥胖導致疾病例如2型糖尿病、心臟病和某些類型的癌癥的風險增加。由于所有這些疾病也導致過早死亡，超重和肥胖個體也具有降低的壽命預期。

一度主要在成人中診斷出的肥胖相關疾病現(xiàn)在也越來越多地在具有過量體脂的兒童和青少年中觀察到。血液膽固醇的提高和2型糖尿病的流行現(xiàn)在在兒童和青少年中增加，具有可持續(xù)整個壽命的可能的不良影響(USDA,(2010)美國人飲食指南2010)。

心臟疾病風險的其它重要預測因素是高血壓和心率升高-來自美國營養(yǎng)指南(USDA,(2010)美國人飲食指南2010)的數(shù)據(jù)揭示，約34％的美國成年人患有高血壓。有確實的證據(jù)表明，降低血壓(BP)降低總死亡率、心血管死亡率和中風的風險(Cottin，SC，Sanders，TA，and Hall，WL(2011)The difference effects of EPA and DHA on cardiovascular risk factors The Proceedings of the Nutrition Society 70,215-231)。

增加的心率與高血壓正相關，并且僅在最近才作為獨立的心血管危險因素出現(xiàn)以被靶向以減少心血管事件，特別是在高危人群中。

血液中脂肪酸分布的重要性-脂肪酸的血漿分布顯示影響人體的許多常規(guī)功能?？赡苡欣氖窃黾幽承┯幸嬷舅岬乃剑瑫r降低有害脂肪酸的水平。飽和脂肪酸，例如棕櫚酸，提高總膽固醇和低密度脂蛋白(LDL)膽固醇，并且它們的高消費被包括在不健康的飲食習慣的定義中(WHO.(2003)Diet,Nutrition and the Prevention of Chronic Diseases)。在最近的包括超過100,000名受試者的薈萃分析中，發(fā)現(xiàn)總飽和脂肪酸增加了CVD的風險(Chowdhury,R.,Warnakula,S.,Kunutsor,S.,Crowe,F.,Ward,H.A.,Johnson,L.,Franco,O.H.,Butterworth,A.S.,Forouhi,N.G.,Thompson,S.G.,Khaw,K.T.,Mozaffarian,D.,Danesh,J.,and Di Angelantonio,E.(2014)Association of Dietary,Circulating,and Supplement Fatty Acids With Coronary Risk:A Systematic Review and Meta-analysis.Annals of internal medicine 160,398-406)。然而，不同脂肪酸顯示具有有益或有害的效果。棕櫚酸是與CVD和其他疾病相關的脂肪酸的一個實例(FAO/WHO.(2010)Joint FAO/WHO Expert Consultation on the Risks and Benefits of Fish Consumption)，而硬脂酸是具有可能的有益效果的飽和脂肪酸的一個實例，例如增加血漿中的硬脂酸水平可能有益于減少平均血小板體積、凝血因子FVII活性和血漿脂質濃度，從而減少血栓形成和致動脈粥樣硬化風險(Kelly,F.D.,Sinclair,A.J.,Mann,N.J.,Turner,A.H.,Abedin,L.,and Li,D.(2001)A stearic acid-rich diet improves thrombogenic and atherogenic risk factor profiles in healthy males.European journal of clinical nutrition 55,88-96)。

與飽和脂肪酸不同，不飽和脂肪酸，主要是長鏈多不飽和脂肪酸，顯示出有益于從嬰兒到成年的人類消費。EPA和DHA的效果在其他地方描述，但是α亞油酸(ALA)也顯示具有有益效果。幾項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)ALA的攝入與致命性冠心病的風險之間存在反向關聯(lián)(USDA,(2010)美國人飲食指南2010)。其他人已發(fā)現(xiàn)，每天攝取高度富含ALA的亞麻籽油改善血糖控制(Hutchins,A.M.,Brown,B.D.,Cunnane,S.C.,Domitrovich,S.G.,Adams,E.R.,and Bobowiec,C.E.(2013)Daily flaxseed consumption improves glycemic control in obese men and women with pre-diabetes:a randomized study.Nutrition research 33,367-375)。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了一種包含磷蝦油的制劑，其中所述制劑含有一定量的磷脂質和一定量的ω-3脂肪酸，使得制劑中磷脂質的量與制劑中ω-3脂肪酸的量的比(重量/重量(w/w))(磷脂質：ω-3脂肪酸)為0.5-1.6。

本發(fā)明提供了一種包含磷蝦油的制劑，其中所述制劑中磷脂質濃度為至少30％(w/w)。

本發(fā)明提供了一種包含磷蝦油的制劑，其中所述制劑包含一定量的EPA和一定量的DHA，使得制劑中磷脂質的量與制劑中EPA的量和制劑中DHA的量之和的比(w/w)(磷脂質：EPA+DHA)為0.7-2.3。

本發(fā)明提供了一種包含磷蝦油的制劑，其中所述制劑中棕櫚酸的濃度小于15％(w/w)。

本發(fā)明提供了一種包含磷蝦油的制劑，其中所述制劑含有一定量的飽和脂肪酸和一定量的不飽和脂肪酸，使得制劑中飽和脂肪酸的量與制劑中不飽和脂肪酸的量的比(w/w)(飽和脂肪酸：不飽和脂肪酸)小于0.5。

本發(fā)明提供了一種包含磷蝦油的制劑，其中所述制劑中ω-3脂肪酸的濃度大于20％(w/w)。

本發(fā)明提供了一種包含磷蝦油的制劑，其中所述制劑中膽固醇濃度小于1.5％(w/w)。

本發(fā)明提供了一種包含磷蝦油的制劑，其中所述制劑含有一定量的結合到磷脂質的ω-3脂肪酸和一定量的結合到中性脂質的ω-3脂肪酸，使得在制劑中結合到磷脂質的ω-3脂肪酸的量與制劑中結合到中性脂質的ω-3脂肪酸的量的比(w/w)(結合到磷脂質的ω-3脂肪酸：結合到中性脂質的ω-3脂肪酸)小于0.9。

本發(fā)明提供了一種包含磷蝦油的制劑，其中所述制劑包含一定量的EPA、一定量的DHA和一定量的肉豆蔻酸，使得制劑中EPA的量和制劑中DHA的量之和與制劑中肉豆蔻酸的量的比(w/w)(EPA+DHA：肉豆蔻酸)大于4。

本發(fā)明提供了一種包含磷蝦油的制劑，其中所述制劑含有一定量的ω-3脂肪酸和一定量的肉豆蔻酸，使得制劑中ω-3脂肪酸的量與制劑中肉豆蔻酸的量的比(w/w)(ω-3脂肪酸：肉豆蔻酸)大于5。

本發(fā)明提供了一種包含磷蝦油的制劑，其中所述制劑含有一定量的EPA、一定量的DHA和一定量的ω-6脂肪酸，使得制劑中EPA的量和制劑中DHA的量之和與制劑中ω-6脂肪酸的量的比(w/w)(EPA+DHA：ω-6脂肪酸)大于9。

本發(fā)明提供了一種包含磷蝦油的制劑，其中所述制劑含有一定量的ω-3脂肪酸和一定量的ω-6脂肪酸，使得制劑中ω-3脂肪酸的量與制劑中ω-6脂肪酸的量的比(w/w)(ω-3脂肪酸：ω-6脂肪酸)大于11。

本發(fā)明提供了包含任一種任何上述制劑的營養(yǎng)、藥物或保健組合物或功能或醫(yī)療食品。

本發(fā)明提供了根據(jù)上述任一種制劑的制劑，用于選自以下的一種或多種用途：治療心血管疾病(CVD)，治療認知疾病，治療炎性疾病，治療肥胖癥，治療腹部肥胖癥，預防CVD，預防認知疾病，預防炎性疾病，預防肥胖癥，預防腹部肥胖癥，降低高血壓，降低心率，降低血漿飽和脂肪酸濃度，降低血漿棕櫚酸濃度，增加血漿α-亞麻酸(ALA)濃度，和增加血漿硬脂酸濃度。

本發(fā)明提供根據(jù)上述任一種制劑的制劑，用于選自以下的一種或多種方法中：治療心血管疾病(CVD)，預防CVD，治療認知疾病，治療炎性疾病，治療肥胖癥，治療腹部肥胖癥，預防認知疾病，預防炎性疾病，預防肥胖癥，預防腹部肥胖癥，降低高血壓，降低心率，降低血漿飽和脂肪酸濃度，降低血漿棕櫚酸濃度，增加血漿α-亞麻酸(ALA)濃度，和增加血漿硬脂酸濃度。

本發(fā)明提供根據(jù)上述任一種制劑的制劑，用于治療或預防選自以下的一種或多種病況：心血管疾病(CVD)、認知疾病、炎性疾病、肥胖癥、腹部肥胖癥、高血壓、高心率、高血漿飽和脂肪酸濃度、高血漿棕櫚酸濃度、低血漿α-亞麻酸(ALA)濃度和低血漿硬脂酸濃度。

本發(fā)明提供根據(jù)上述任一種制劑的制劑，用于制備用于以下一種或多種的藥物組合物、膳食補充劑、醫(yī)療食品、營養(yǎng)或保健組合物：治療心血管疾病(CVD)，治療認知疾病，治療炎性疾病，治療肥胖癥，治療腹部肥胖癥，預防CVD，預防認知疾病，預防炎性疾病，預防肥胖癥，預防腹部肥胖癥，降低高血壓，降低心率，降低血漿飽和脂肪酸濃度，降低血漿棕櫚酸濃度，增加血漿α-亞麻酸(ALA)濃度，和增加血漿硬脂酸濃度。

本發(fā)明提供了用于以下一種或多種的方法：治療心血管疾病(CVD)，治療認知疾病，治療炎性疾病，治療肥胖癥，治療腹部肥胖癥，預防CVD，預防認知疾病，預防炎性疾病，預防肥胖癥，預防腹部肥胖癥，降低高血壓，降低心率，降低血漿飽和脂肪酸濃度，降低血漿棕櫚酸濃度，增加血漿α-亞麻酸(ALA)濃度，和增加血漿硬脂酸濃度，包括對有需要的受試者施用有效量的任一上述制劑。

具體實施方式

磷蝦油與對代謝危險因素的積極作用相關，所述積極作用例如血漿脂質水平的降低、膽固醇水平的降低、血糖水平的降低、體重減輕、肝臟脂肪減少和血壓降低。磷蝦油也與炎癥的減輕和炎性疾病的嚴重性降低有關。此外，磷蝦油與改善的認知功能相關，具有抗抑郁潛能并且與經(jīng)前期綜合征的癥狀的改善相關。

本發(fā)明提供了包含磷蝦油的特定制劑，其中制劑中磷脂質的量與制劑中ω-3脂肪酸的量的比(w/w)為0.5至1.6，這令人驚奇地對于減低代謝危險因素和心血管疾病風險因素如高體重、高血壓、高心率、高血液棕櫚酸水平和高飽和脂肪酸與不飽和脂肪酸的比率和對于增加血液中硬脂酸和α亞麻酸水平較常規(guī)磷蝦油更加有效。

本文所用的術語“治療(treatment)”或“治療(treating)”是指在受試者上獲得期望的藥理學和生理學作用，包括術語“預防”的預防學或部分預防不希望的狀況或癥狀發(fā)展，和/或術語“治愈”的治療學，部分或完全治愈已存在的不希望狀況。術語“治療”在本申請的上下文中用作治療健康或患有病況、疾病或受損的生理/醫(yī)學狀況的受試者。

如本文所用，術語“磷脂質”應理解為包括以下通式的脂質：

其中取代基，R1(位置sn-1上的取代基)和R2(位置sn-2上的取代基)，彼此獨立且選自H或選自飽和、單不飽和和多不飽和脂肪酸的酰基，X表示選自絲氨酸、膽堿、乙醇胺、肌醇、甘油和氫的部分。

如本文所用，術語“脂肪酸”應理解為包括具有長的未支化的脂族尾(鏈)的羧酸，其是飽和或不飽和的，具有一個不飽和鍵(單不飽和脂肪酸)或兩個或更多不飽和鍵(多不飽和脂肪酸)。當提及“脂肪酸?；睍r，應當理解為包括-C(＝O)-R基團，其中R是長的未支化的脂族尾，其是飽和的或不飽和的，具有一個不飽和鍵(單不飽和脂肪酸)或兩個或更多個不飽和鍵(多不飽和脂肪酸)。

飽和脂肪酸的非限制性實例包括：丁酸(丁酸，C4:0)、己酸(己酸，C6:0)，辛酸(辛酸，C8:0)、癸酸(癸酸，C10:0)、月桂酸(十二烷酸C12:0)、肉豆蔻酸(十四烷酸C14:0)、棕櫚酸(十六烷酸C16:0)、硬脂酸(十八烷酸C18:0)、花生酸(二十烷酸C20:0)、山萮酸(二十二烷酸C22:0)。

不飽和脂肪酸的非限制性實例包括：肉豆蔻烯酸(C14:1，ω-5)，棕櫚油酸(C16:1，ω-7)，油酸(C18:1，ω-9)，亞油酸(C18:2，ω-6)，亞麻酸(C18:3)[α-亞麻酸(C18:3，ω-3)，γ-亞麻酸(C18:3，ω-6)]，二十碳烯酸(C20:1，ω-9)、花生四烯酸(C20:4，ω-6)，二十碳五烯酸(C20:5，ω-3)，芥酸(C22:1，ω-9)，二十二碳五烯酸(22:5，ω-3)，二十二碳六烯酸(C22:6，ω-3)，神經(jīng)酸(C24:1，ω-9)。

當提及“...與磷脂質共軛的[脂肪酸]...”時，應當理解為包括其中脂肪酸?；诹字|骨架sn-1位置和/或sn-2位置共軛的磷脂質(通過甘油氧原子)。

本發(fā)明提供了包含至少30％(w/w)，優(yōu)選至少35％(w/w)，更優(yōu)選至少40％(w/w)，且最優(yōu)選至少42％(w/w)或45％(w/w)的磷脂質的制劑。

在本發(fā)明的一個實施方案中，制劑中磷脂質的量與制劑中ω-3脂肪酸的量的比(w/w)為0.5至1.6，優(yōu)選0.6至1.5，更優(yōu)選0.7至1.4，甚至更優(yōu)選0.8至1.2，且最優(yōu)選0.8至1或0.9至1。

在本發(fā)明的另一個實施方案中，制劑中磷脂質的量與制劑中EPA的量和制劑中DHA的量之和的比(w/w)為0.7至2.3，優(yōu)選0.75至1.75，更優(yōu)選0.9至1.5，最優(yōu)選0.9至1.3或1至1.3。

根據(jù)另一個實施方案，制劑中c16(棕櫚酸)的濃度小于15％(w/w)，優(yōu)選小于14％(w/w)或13％(w/w)，更優(yōu)選小于10％(w/w)且最優(yōu)選小于9％(w/w)或8％(w/w)。

根據(jù)另一個實施方案，制劑中飽和脂肪酸的量與制劑中不飽和脂肪酸的量的比(w/w)小于0.5，優(yōu)選小于0.45，更優(yōu)選小于0.4，甚至更優(yōu)選小于0.35，且最優(yōu)選小于0.3或0.2。

根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明的制劑包含大于20％的ω-3脂肪酸(w/w)，優(yōu)選大于30％(w/w)，更優(yōu)選大于40％(w/w)，甚至更優(yōu)選大于45％(w/w)，且最優(yōu)選大于50％(w/w)。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的制劑中膽固醇的濃度小于1.5％(w/w)，優(yōu)選小于1.2％(w/w)，更優(yōu)選小于1.0％(w/w)，甚至更優(yōu)選小于0.7％(w/w)，且最優(yōu)選小于0.5％(w/w)。

根據(jù)另一個實施方案，制劑中結合到磷脂質的ω-3脂肪酸的量與制劑中結合到中性脂質的ω-3脂肪酸的量的比(w/w)小于0.9，優(yōu)選小于0.75，更優(yōu)選小于0.6，最優(yōu)選小于0.4。

根據(jù)另一個實施方案，制劑中EPA的量和制劑中DHA的量之和與制劑中肉豆蔻酸(C14)的量的比(w/w)大于4，優(yōu)選大于10，更優(yōu)選大于12，甚至更優(yōu)選大于15，最優(yōu)選大于20。

根據(jù)另一個實施方案，制劑中ω-3脂肪酸的量與制劑中肉豆蔻酸(C14)的量的比(w/w)大于5，優(yōu)選大于10，更優(yōu)選大于15，甚至更優(yōu)選大于20，最優(yōu)選大于30。

根據(jù)另一個實施方案，制劑中EPA的量與制劑中DHA的量之和與制劑中ω-6脂肪酸的量的比(w/w)大于9，優(yōu)選大于13，更優(yōu)選大于18，甚至更優(yōu)選大于20，最優(yōu)選大于22。

根據(jù)另一個實施方案，制劑中ω-3脂肪酸的量與制劑中ω-6脂肪酸的量的比(w/w)大于11，優(yōu)選大于13或15，更優(yōu)選大于18或20，最優(yōu)選大于25。

本發(fā)明的制劑可以由磷蝦油如下制備。對于該方法，可以使用含磷脂質和ω-3脂肪酸的任何磷蝦油。任選地，可以通過磷蝦生物質的有機溶劑提取獲得磷蝦油，而所述磷蝦生物質可以是膳食的形式或新鮮或冷凍磷蝦的形式，或通過烹飪和傾析以去除一些水含量的新鮮或冷凍磷蝦的形式。

然后通過使用溶劑分餾來處理磷蝦油以增加磷脂質濃度。對于該步驟，可以使用能夠以比原始磷蝦油中更高的濃度分離含有磷脂質的相的任何溶劑或一種或多種溶劑的混合物。任選的溶劑是己烷、庚烷、丙酮、乙醇或水。將磷蝦油與溶劑或一種或多種溶劑的混合物混合，并且通過離心或通過過濾，任選通過重力相分離，獲得富含磷脂質的相。任選地，可以通過膜純化從磷蝦油中富集磷蝦磷脂質，其中磷蝦油可以溶解在有機溶劑，優(yōu)選己烷或庚烷中，并且溶解的磷蝦油可以通過膜，其中磷脂質將濃縮在膜的濃縮物側，而一些其它脂質將選擇性地通過至膜滲透物。任選地從所獲得的富磷脂質相中除去溶劑，任選地通過優(yōu)選在減壓下蒸發(fā)溶劑除去。在其中將富磷脂質部分與其它油混合的下一個工藝階段之后，溶劑也可被除去。

磷脂質濃縮階段任選重復一次或多次，以獲得所需的磷脂質含量。富磷脂質相任選地如上所述再次與一種或多種溶劑混合，并通過離心或通過過濾，任選地通過重力相分離，獲得進一步磷脂質富集的相。任選地，富磷脂質相可通過膜純化進一步富集，其中其可以溶解在有機溶劑，優(yōu)選己烷或庚烷中，并且所述溶液可以通過膜，其中磷脂質將濃縮在膜的濃縮物側，而一些其它脂質將選擇性地通過至膜滲透物。任選地從富磷脂質相中除去溶劑，任選地通過優(yōu)選在減壓下蒸發(fā)溶劑除去。在將富磷脂質部分與其它油混合的下一個加工階段之后，溶劑也可被除去。

然后將含高濃度磷脂質的磷蝦油制劑與一種或多種含ω-3脂肪酸的油混合以制備本發(fā)明的最終制劑。用于配制工藝的該步驟的油任選地衍生自魚、甘油三酯魚油、乙酯魚油、磷蝦、蝦、植物油或其它已知源。任選并優(yōu)選地，使用魚油用于所述與磷脂質的混合。任選和優(yōu)選地，所述油含有大于30％w/w的ω-3脂肪酸，更優(yōu)選大于40％的ω-3脂肪酸，甚至更優(yōu)選大于55％的ω-3脂肪酸，且最優(yōu)選大于70％的ω-3脂肪酸。富磷脂質的磷蝦油在與含有ω-3脂肪酸的油混合時任選地溶解在有機溶劑(例如己烷、乙醇、丙酮或其混合物)中。使用的溶劑可以是從磷脂質濃縮階段留下的溶劑，或者是配制階段加入的其它溶劑。在使用溶劑的情況下，它們在混合步驟后除去。溶劑去除優(yōu)選通過在減壓下蒸發(fā)進行。任選地，富磷脂質的磷蝦油在所述配制階段之前干燥溶劑，并且不再溶解，“原樣地”與含ω-3的油混合。

含有高磷脂質濃度的磷蝦油和ω-3油之間的重量比由本發(fā)明的最終制劑中所需的磷脂質、EPA、DHA和ω-3的濃度確定。

本發(fā)明的磷蝦油制劑可為流體油、粉末、顆粒、蠟狀物、糊狀物、油或水性乳液形式以及任何使其能夠使用的形式。在本發(fā)明的另一個方面中，所述磷蝦油制劑與營養(yǎng)、藥物或保健組合物或功能或醫(yī)療食物結合使用或為它們的一部分。

如本文所用的營養(yǎng)組合物可為任何營養(yǎng)組合物，包括但不限于，人乳脂替代品、嬰兒配方產品、成人配方產品、乳制品、奶粉、飲料、冰淇淋、餅干、大豆產品、烘焙食品(bakery)、面粉糕餅和面包、醬汁、湯、預制食品、冷凍食品、調味品、糖食、油脂、人造黃油、豐盛的食物(spread)、填料、谷類、即食產品、嬰兒食品、幼童食品、酒吧食品(bar)、快餐、糖果和巧克力產品。

所述藥物或保健組合物可為本領域中通常使用的多種劑量遞送形式中任一種。適合于口服的藥物組合物可呈現(xiàn)為離散劑量單元，例如丸劑、片劑、小球、糖衣藥丸(dragées)或膠囊，或為粉末或顆粒，或為溶液、懸浮液或酏劑。本發(fā)明組合物的合適的給藥途徑為口服、口腔含化給藥、舌下給藥、通過食管給藥、局部給藥、經(jīng)皮給藥或腸胃外給藥(包括皮下給藥、肌肉給藥、靜脈內給藥和皮內給藥)。在一個實施方案中，所述組合物是口服施用的。

本文所用的保健組合物可為任何保健品，其可為可被認為是食物或食物的一部分并提供醫(yī)療或健康益處的任何物質，所述醫(yī)療或健康益處包括疾病或病況的預防和治療。這樣的保健組合物包括但不限于，食品添加劑，食品補充劑，膳食補充劑，基因工程食品例如蔬菜，草藥食品，和加工食品例如谷類、湯類和飲料類和刺激性功能食品，醫(yī)療食品和藥物食品(pharmafood)。膳食補充劑可以軟凝膠膠囊、片劑、糖漿劑和其他已知的膳食補充劑遞送系統(tǒng)的形式被遞送。

如本文所用，功能食品可為任何功能食品，包括但不限于，乳制品、冰淇淋、餅干、大豆產品、烘焙食品、面粉糕餅、蛋糕和面包、即食產品、醬汁、湯、預制食品、冷凍食品、調味品、糖食、油脂、人造黃油、豐盛的食物、填料、谷類、即食產品、飲料和混合飲料(shake)、嬰兒食品、酒吧食品、快餐、糖果和巧克力產品。

組合物的給藥的確切劑量和規(guī)則將必然取決于要實現(xiàn)的治療效果，并且可以隨具體配方、給藥途徑以及組合物將被施用于的個體受試者的年齡和狀況而變化。

本發(fā)明還提供藥物組合物，其中所述制劑與(藥學上)可接受的輔助物和任選的其他治療劑混合。所述輔助物從與組合物的其他成分相容的意義上說必須是“可接受的”且對于其受試者是無毒害的。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物還包含至少一種額外的藥物活性劑。所述藥物或保健組合物可以通過藥學領域周知的任何方法制備。這樣的方法包括使成分與任何輔助劑結合的步驟。輔助劑(也稱為輔助成分)包括本領域中常規(guī)的那些，例如載體、填充劑、粘合劑、稀釋劑、干燥劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、調味劑、抗氧化劑和潤濕劑。

本發(fā)明的藥物或保健組合物可進一步包含可食用纖維、芳香成分、味道成分和控制物理和感官性質的成分。

本發(fā)明的另一方面提供一種本發(fā)明的制劑，所述制劑用于降低CVD風險因子和/或治療或預防CVD，和/或改善患有CVD受試者的狀況，和/或改善患有認知疾病或病況的受試者的病況，和/或治療或預防認知疾病或病況，和/或治療或預防炎癥或炎性疾病，和/或改善患有炎癥或炎性疾病或病況的受試者的病況，和/或治療或預防抑郁癥，和/或改善患有抑郁癥受試者的病況，和/或治療或預防經(jīng)前綜合征，和/或改善患有經(jīng)前綜合征的受試者的病況。

在本發(fā)明的一些實施方案中，所述受試者是幼童。在本發(fā)明的一些實施方案中，所述受試者是兒童。在其它實施方案中，所述受試者是成年人(包括男性、懷孕前或懷孕后的育齡期女性、青少年、上了年紀的年長受試者)。在其他實施方案中，所述受試者是懷孕或哺乳期婦女。

在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種用于以下一種或多種的本發(fā)明制劑：減少體重、降低血壓、降低心率和改善血清脂質分布。

在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明脂質譜的改善包括以下的一種或多種：增加至少一種ω-3脂肪酸，包括EPA、DHA和ALA，以及硬脂酸，和降低不飽和脂肪酸，包括棕櫚酸。

如本文所用，術語“CVD風險因子”應被理解為包括但不限于高血液LDL或總膽固醇或甘油三酯水平、低血清HDL膽固醇、升高的血清同型半胱氨酸、高血壓、炎癥、糖尿病和超重和肥胖(NHLBI.(2011)What Are Coronary Heart Disease Risk Factors？)。

如本文所用，術語“CVD”應被理解為包含任何心血管疾病或病況。這樣的心血管疾病或病況的非限制性實例包括風濕性心臟病、心臟瓣膜疾病、動脈瘤、動脈硬化、外周動脈疾病、心絞痛、冠狀動脈疾病、冠心病、心肌梗死、猝死、腦血管疾病、中風、短暫性腦缺血發(fā)作、心肌癥、心包疾病、先天性心臟病和心力衰竭。

如本文所用，術語“認知疾病或病況”應被理解為包含任何認知疾病或病況。這樣的認知疾病或病況的非限制實例為注意力缺失癥(ADD)、注意力缺失過動癥(ADHD)、閱讀障礙、年齡相關的記憶缺陷和學習障礙、健忘癥、輕度認知障礙、認知受損非癡呆、阿爾茨海默病前疾病、阿爾茨海默病、帕金森氏病、癡呆前綜合癥、癡呆、與年齡有關的認知減退、認知劣化、中度精神損害、由于變老的精神衰退、影響腦電波強度和/或腦葡萄糖利用的病況、壓力、焦慮、抑郁、行為障礙、集中和注意力障礙、情緒惡化、通常的認知和心理健康、神經(jīng)退行性疾病、激素失調、由腦震蕩或創(chuàng)傷性腦損傷引起的認知障礙或它們的任何組合。在一個具體的實施方案中，所述認知病況為記憶缺陷。

如本文所用，術語“炎性疾病”應被理解為包含任何炎性疾病或病況。這樣的炎性疾病或病況的非限制性實例包括類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、哮喘、前列腺炎、結腸炎、克羅恩氏病、皮炎、憩室炎、血管球性腎炎、間質性膀胱炎、腸道易激綜合癥、腎炎、盆腔炎、牙周炎、再灌注損傷、結節(jié)病、移植排斥和血管炎。

本文所用的術語“改善病況”應被理解為包含：減輕與疾病、病況相關的不需要的癥狀，或病理病況；在癥狀發(fā)生前預防癥狀的表現(xiàn)；減緩疾病或病況的發(fā)展；減緩疾病或病況的惡化；減緩在疾病或病況的漸進性(或慢性)階段造成的不可逆性損害；延遲(漸進性)疾病或病況的發(fā)作；降低疾病或病況的嚴重性；治愈疾病或病況；阻止疾病或病況共同發(fā)生(例如在通常有所述疾病傾向的個體中)或上述任何組合。

本文所述的制劑的有效量是在所公開的病況或疾病的治療和管理中提供治療益處的該制劑的劑量。本領域技術人員將認識到所述有效量可例如根據(jù)已知的因素變化，所述因素例如本發(fā)明制劑的藥效和藥代動力學特征和其施用模式和途徑，接收所述制劑的受試者的年齡、性別、健康和體重，治療的頻率和所需的效果，和并發(fā)治療的類型。本領域技術人員還會認識到可基于在該專利申請的公開內容和本領域中的常識確定制劑的有效量或劑量。

可通過標準臨床技術來確定在本文公開的病況和疾病的治療和/或管理中有效的制劑的量?？扇芜x地采用體外或體內試驗幫助確定最優(yōu)劑量范圍。

所有上述專利文獻和科學研究文章通過引用整體并入本文。

下面的實施例進一步說明本發(fā)明，但不應解釋為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。

實施例

實施例1

與常規(guī)磷蝦油相比，根據(jù)本發(fā)明所述的制劑的脂質組成

表1

實施例2

與常規(guī)磷蝦油相比，本發(fā)明制劑的功效

實驗設計-招募20名健康人受試者進行兩階段交叉試驗。在第一個4周治療階段期間，受試者每天接受3克常規(guī)磷蝦油(提供600mgω-3PUFA(188mg DHA和337mg EPA)和1200mg磷蝦磷脂質)或1.5g制劑E(表1)(提供600mg的ω-3PUFA(207mg DHA和321mg EPA)和600mg磷蝦磷脂質)。

在8周的洗脫階段后，受試者接受前述兩種治療方案之一另外4周。所有受試者完成2個階段的所述研究，具有在治療膠囊的消耗方面95％的依從性。

在消耗磷蝦油與本發(fā)明的制劑后的人體測量-在每個干預階段的基線和終點進行人體測量測量(表2)。與常規(guī)磷蝦油相比，在消耗本發(fā)明的制劑4周后觀察到體重的統(tǒng)計學顯著降低。此外，BMI和腰圍測量也證實了施用本發(fā)明的制劑后的減少。此外，與常規(guī)磷蝦油施用相比，施用本發(fā)明的制劑后，血壓(心臟收縮和心臟舒張)和心率也降低。

表2

*表示磷蝦油和本發(fā)明的制劑(制劑E)之間的統(tǒng)計學上顯著差異

值表示為平均值±SEM，n＝20。

與常規(guī)磷蝦油對相同血漿脂肪酸組成的影響相比，制劑E對試驗受試者的血漿脂肪酸組成的影響-使用Folch方法(Folch,J.,Lees,M.,and Sloane Stanley,G.H.(1957)A simple method for the isolation and purification of total lipides from animal tissues.J Biol Chem 226,497-509)提取血漿總脂質，其涉及含有0.01％BHT(Sigma-Aldrich,Oakville,ON,加拿大)的氯仿-甲醇(2:1，v/v)和十七烷酸作為內標(Sigma-Aldrich,Oakville,ON,加拿大)。用甲醇HCl(methanolic HCl)將提取的脂肪酸甲基化。使用配有火焰離子化檢測器的氣相色譜儀(Bruker 430)，在Supelcowax 10柱(30m X 0.25mm，0.25mm膜厚；Supelco，Bellefonte，PA，USA)上分離脂肪酸甲酯。烘箱被編程為70至240℃，具有以下溫度步驟(70℃2分鐘，升溫30℃/分鐘，180℃1分鐘，升溫10度/分鐘，200℃2分鐘，升溫2℃/分鐘，220℃4分鐘，升溫20℃/分鐘，240℃6分鐘)。以20:1的分流比分析樣品，氦氣用作載氣，柱流速為1.0ml/min。將注射器和檢測器的溫度分別設定為270℃和290℃。通過與已知標準(NuChek Prep,Inc.,Elysian,MN,USA)比較來鑒定單個脂肪酸。根據(jù)相對于總面積的峰面積計算單個脂肪酸的濃度，并表示為總脂肪酸的百分比(即g/100g)。

表3(在所測試的制劑中施用的脂肪酸的日劑量)

表4(與施用本發(fā)明的制劑相比，施用常規(guī)磷蝦油后試驗受試者的血漿中脂肪酸濃度的變化)

*組之間的統(tǒng)計學上顯著差異(p<0.05)，F(xiàn)A＝脂肪酸。

從表4中可以看出，試驗受試者血漿中的硬脂酸水平在磷蝦油攝入后下降。令人驚奇的是，盡管所施用的對照磷蝦油含有比根據(jù)本發(fā)明的制劑更高的硬脂酸水平(表3)，但是本發(fā)明的制劑的消耗導致硬脂酸血漿水平的顯著增加。類似地，ALA的血漿水平在磷蝦油消耗后降低，但在消耗本發(fā)明的制劑后增加。盡管本發(fā)明的制劑僅含有在常規(guī)磷蝦油中發(fā)現(xiàn)的ALA量的五分之一，但組間ALA血漿水平的變化在統(tǒng)計學上是顯著的(表3)。

此外，磷蝦油的消耗，每天提供0.74g飽和脂肪酸(表3)，導致飽和脂肪酸，特別是棕櫚酸的血漿水平降低(表4)。本發(fā)明的制劑的消耗，提供0.17g飽和脂肪酸的日劑量(表3)，導致飽和脂肪酸，特別是棕櫚酸的血漿水平降低，低于常規(guī)磷蝦油消耗后水平至少5倍(表4)。