本發(fā)明涉及用于改善受試者的協(xié)調(diào)、平衡、握力(gripstrength)或精細(xì)運(yùn)動(dòng)技能(finemotorskill)的包含尿苷源、ω-3多不飽和脂肪酸的組合物。
背景技術(shù)：
：神經(jīng)系統(tǒng)，具體是大腦，在哺乳動(dòng)物的生活中起到重要作用。例如認(rèn)知、情感、社交、感官、運(yùn)動(dòng)和調(diào)節(jié)功能主要由大腦確定。在社會(huì)中，認(rèn)識(shí)到了在大腦正常運(yùn)作下的越來(lái)越多的疾病、障礙和問(wèn)題。大腦運(yùn)作可能削弱，例如由于創(chuàng)傷(例如，事故、暴行)、濫用藥物(例如醇)或系統(tǒng)性營(yíng)養(yǎng)不良。另外在變老期間，幾種有害變化出現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)中，具體是大腦中。因此大腦故障在老年人以及具體虛弱或營(yíng)養(yǎng)不良的老年人中特別成問(wèn)題。在該群體中，因此相對(duì)頻繁地觀察到與神經(jīng)系統(tǒng)運(yùn)作不良有關(guān)或起因于神經(jīng)系統(tǒng)運(yùn)作不良的幾種疾病和障礙。實(shí)例是幾種形式的癡呆、神經(jīng)退行性疾病、情緒障礙，還有其他的類似異常行為的疾病或障礙。本領(lǐng)域已經(jīng)提出了幾個(gè)營(yíng)養(yǎng)方法來(lái)支撐大腦運(yùn)作。例如，WO2009/002165涉及用于支撐大腦運(yùn)作的脂質(zhì)部分。脂質(zhì)部分包含己酸和/或辛酸、二十碳五烯酸、和每用于支撐大腦運(yùn)作的脂質(zhì)部分的100g脂肪酸大于0.4g[α]-亞麻酸?？蛇x地，與非脂質(zhì)成分組合給予脂質(zhì)部分，但是脂質(zhì)部分優(yōu)選地構(gòu)成待消耗產(chǎn)品的能量的大于45能量％(en％)。可以添加核苷酸來(lái)支撐大腦運(yùn)作。提到了使用纖維來(lái)減輕胃腸不適或改善餐后血脂。WO2009/002165認(rèn)為大腦運(yùn)作包括多個(gè)不同的方面，如認(rèn)知、社會(huì)技能、決策技能和運(yùn)動(dòng)技能。然而，即使提到了大腦運(yùn)作發(fā)揮作用的運(yùn)動(dòng)技能，但是沒(méi)有具體公開(kāi)使用組分的具體組合來(lái)提供對(duì)改善或保持哺乳動(dòng)物的肢體運(yùn)作特別有用的組合物。需要有助于改善、保持哺乳動(dòng)物，具體是人的肢體的功能或至少減輕其下降的具體產(chǎn)品。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：發(fā)明人發(fā)現(xiàn)組分的特定組合對(duì)肢體的一種或多種功能具有積極影響，以改善與大腦功能的運(yùn)作，具體是協(xié)調(diào)、平衡、握力、精細(xì)運(yùn)動(dòng)技能或大肌肉運(yùn)動(dòng)技能(粗大運(yùn)動(dòng)技能，gross-motorskill)相關(guān)的特定方面。因此，本發(fā)明涉及用于至少選自以下各項(xiàng)的應(yīng)用的尿苷源和含有18-24個(gè)碳原子的ω-3-多不飽和脂肪酸的組合：-用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物肢體協(xié)調(diào)失調(diào)。-用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物平衡失調(diào)。-用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物的肢體力度失調(diào)，具體是前肢握力失調(diào)。-用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物的精細(xì)運(yùn)動(dòng)技能失調(diào)。-用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物的大肌肉運(yùn)動(dòng)技能(gross-motorskill)失調(diào)。進(jìn)一步地，本發(fā)明涉及在制造用于這些用途的至少一種的藥物或制劑中使用尿苷源和含有18-24個(gè)碳原子的ω-3-多不飽和脂肪酸的組合。進(jìn)一步地，本發(fā)明涉及使用，具體是非醫(yī)療使用尿苷源和含有18-24個(gè)碳原子的ω-3-多不飽和脂肪酸，用于改善哺乳動(dòng)物的肢體協(xié)調(diào)，用于改善哺乳動(dòng)物的平衡感，用于改善哺乳動(dòng)物的前肢握力，用于改善哺乳動(dòng)物的精細(xì)運(yùn)動(dòng)技能或用于改善大肌肉運(yùn)動(dòng)技能。進(jìn)一步地，本發(fā)明涉及給予適用于所述用途的至少一種的組合的方法，包括給予有效量的根據(jù)本發(fā)明的尿苷源和含有18-24個(gè)碳原子的ω-3-多不飽和脂肪酸的組合至哺乳動(dòng)物。這些哺乳動(dòng)物通常需要治療，因?yàn)槠浠加胁溉閯?dòng)物的肢體協(xié)調(diào)失調(diào)、哺乳動(dòng)物的平衡失調(diào)、肢體力度(limbstrength)具體是哺乳動(dòng)物的前肢握力失調(diào)、哺乳動(dòng)物的精細(xì)運(yùn)動(dòng)技能失調(diào)、或大肌肉運(yùn)動(dòng)技能失調(diào)，或因?yàn)椴溉閯?dòng)物屬于發(fā)展這種失調(diào)的危險(xiǎn)群體。這種危險(xiǎn)群體具體是患有障礙的哺乳動(dòng)物，該障礙中的任一種或多種所述失調(diào)是已知的癥狀。具體地，患有在本說(shuō)明書中或權(quán)利要求中提到的障礙的哺乳動(dòng)物屬于這種風(fēng)險(xiǎn)群體。出乎意料地發(fā)現(xiàn)ω3-PUFA和尿苷源的組合對(duì)肢體功能具有積極影響，所述組合可選地包含一種或多種進(jìn)一步的活性成分如維生素D或產(chǎn)生丁酸酯的纖維。認(rèn)為改善至少部分地由于用該組合治療的哺乳動(dòng)物的神經(jīng)功能改善。附圖說(shuō)明圖1示出了實(shí)施例1的結(jié)果：紋狀體內(nèi)注射(intra-striatalinjection)載體(Veh)或魚藤酮(Rot)之后不同時(shí)間(天)下轉(zhuǎn)棒(旋轉(zhuǎn)，rotarod)上的平均時(shí)間(秒)。如表1所解釋的，示出了四組小鼠。圖2示出了實(shí)施例5的結(jié)果，與療法設(shè)定中小鼠在轉(zhuǎn)棒上消耗的時(shí)間有關(guān)。具體實(shí)施方式運(yùn)動(dòng)技能是肌肉運(yùn)動(dòng)和動(dòng)作。它們分為兩組：大肌肉運(yùn)動(dòng)技能和精細(xì)運(yùn)動(dòng)技能。大肌肉運(yùn)動(dòng)技能包括手臂、腿、腳、或整個(gè)身體的運(yùn)動(dòng)。這包括動(dòng)作如跑步、爬行、步行、游泳、和其他涉及較大肌肉的活動(dòng)。精細(xì)運(yùn)動(dòng)技能是發(fā)生在手、手腕、手指、腳、腳趾、嘴唇和舌頭中的小運(yùn)動(dòng)。它們是發(fā)生的較小的動(dòng)作如拿起拇指和手指之間的物體，使用鉛筆仔細(xì)寫字，拿叉并使用它來(lái)吃，以及其他日常發(fā)生的小肌肉任務(wù)。測(cè)試哺乳動(dòng)物的平衡能力(在實(shí)驗(yàn)室條件下)，及因此另外測(cè)試某種治療對(duì)平衡失調(diào)是否起作用的合適的方式是轉(zhuǎn)棒測(cè)試，這在實(shí)施例中詳細(xì)描述。在人中，用伯格式平衡量表(BergBalanceScale)(BBS)測(cè)量平衡能力，通常將伯格式平衡量表視為黃金標(biāo)準(zhǔn)。BBS是個(gè)人動(dòng)靜平衡能力的臨床量度。該測(cè)試消耗15-20分鐘并包括一組14個(gè)與簡(jiǎn)單平衡有關(guān)的任務(wù)，從由坐姿站立到用腳站立。以零(不能)到四(獨(dú)立)分給出完成各個(gè)任務(wù)的成功度，且最后的測(cè)量值是分?jǐn)?shù)的總和(http://aahf.info/pdf/BergBalanceScale.pdf)。BBS是評(píng)價(jià)神經(jīng)系統(tǒng)紊亂如帕金森病中的平衡能力的驗(yàn)證測(cè)量(Qutubuddinetal.,ArchPhysMedRehabil.,2005,Apr；85(4):789-92)。其他測(cè)試包括Tinetti移動(dòng)測(cè)試，其還評(píng)價(jià)得帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)(Kegelmeyeretal.,2007,PhysTher.87(10):1369-78可以使用配備有數(shù)字計(jì)時(shí)傳感器的面板，在如Smithetal.,Neurology,53(7):1458-1458,1999所描述的具體靈巧任務(wù)期間收集速度和精度信息，評(píng)估人的精細(xì)運(yùn)動(dòng)技能。本文中使用的“協(xié)調(diào)”通常是指“肢體協(xié)調(diào)”?？梢酝ㄟ^(guò)測(cè)試患者正確地執(zhí)行快速切換和點(diǎn)至點(diǎn)移動(dòng)的能力確定肢體協(xié)調(diào)。點(diǎn)至點(diǎn)移動(dòng)是相同的食指從一點(diǎn)到另一點(diǎn)執(zhí)行的移動(dòng)，例如從受試者自己的鼻子到檢查者伸出的手指。可以用設(shè)計(jì)為測(cè)試具體的肢體或其部分的強(qiáng)度的校準(zhǔn)的強(qiáng)度測(cè)試儀測(cè)試強(qiáng)度。可以用校準(zhǔn)的握力測(cè)試儀測(cè)試“前肢握力”。在小鼠模型中，通過(guò)促使小鼠用兩個(gè)前肢握緊吊桿并平行于應(yīng)變儀和吊桿的方向通過(guò)尾巴(盡可能地臨近身體)拉動(dòng)小鼠，使用抓握測(cè)試儀(Panlab,Cornella,Spain)。對(duì)于平均握力分析，一組包括五個(gè)重復(fù)體并計(jì)算相對(duì)平均握力，即絕對(duì)平均握力除以體重(克)(Leiteretal.2011)。在人中，可以通過(guò)握力計(jì)測(cè)量握力。除非另外指出，否則將本文使用的術(shù)語(yǔ)“一個(gè)”或“一種”定義為“至少一種”。當(dāng)涉及單數(shù)名詞(例如，化合物、添加劑等)時(shí)，旨在包括復(fù)數(shù)。除非另外指出，否則應(yīng)當(dāng)將本文使用的術(shù)語(yǔ)“或”理解為“和/或”。為了清楚，在本文中作為相同或單獨(dú)的實(shí)施方式描述了簡(jiǎn)要描述特征，然而，將要了解的是本發(fā)明的范圍可以包括具有描述的所有或一些特征的組合的實(shí)施方式。以現(xiàn)有技術(shù)常見(jiàn)的方式在本文中使用術(shù)語(yǔ)“脂肪酸”。因此，可以作為游離脂肪酸或其鹽或以適用于營(yíng)養(yǎng)性藥物產(chǎn)品的衍生物形式提供脂肪酸-衍生物形式在體內(nèi)降解釋放脂肪酸。合適的衍生物形式包括本領(lǐng)域已知的酯和醚，包括甘油一酸酯、甘油二酸酯、甘油三酯、和磷脂形式。具體地，通過(guò)甘油三酯已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了良好的結(jié)果。當(dāng)計(jì)算量時(shí)，可以假設(shè)與純脂肪酸相同的生物利用率和類似于完整分子中的脂肪酸的摩爾量的脂肪酸的貢獻(xiàn)，并校正完整分子的重量。多不飽和脂肪酸縮寫為PUFA’s。具體認(rèn)為本發(fā)明對(duì)于治療人，優(yōu)選至少18歲的人，具體是至少50歲的人，更具體是老年人(至少65歲)是有用的。當(dāng)涉及組分的劑量時(shí)，除非另外指出，否則指定的劑量對(duì)于治療人，更具體地對(duì)于治療成人是特別有用的。通常至少約一周一次給予根據(jù)本發(fā)明使用的組合。優(yōu)選地，至少每三天時(shí)間一次，更優(yōu)選地至少每?jī)商鞎r(shí)間一次，具體地至少每天一次，更具體地至少每天兩次給予。一般而言，每天高達(dá)10次，優(yōu)選地高達(dá)8次，具體地5次或更少給予該組合。對(duì)于小于每天一次給予該組合或組合物的實(shí)施方式，活性成分的單位劑量(每次服用的劑量)通常在本文其他地方提到的日劑量的范圍內(nèi)，但是活性成分的濃度可以更高。可以作為營(yíng)養(yǎng)組合物的一部分給予根據(jù)本發(fā)明的任一項(xiàng)使用的組合。營(yíng)養(yǎng)組合物可以是可飲用的流體組合物、可舀的組合物或固體組合物。優(yōu)選地，營(yíng)養(yǎng)組合物是液體組合物，優(yōu)選易于飲用的液體組合物。優(yōu)選地通過(guò)口服將根據(jù)本發(fā)明的組合或營(yíng)養(yǎng)組合物給予需要其的受試者。在可替代的實(shí)施方式中，使用了管飼(tubefeeding)。具體地，在旨在將根據(jù)本發(fā)明使用的營(yíng)養(yǎng)組合物用于預(yù)防或治療疾病癥狀的情況下，組合物可以是由保健專業(yè)人員如醫(yī)師、護(hù)士、或營(yíng)養(yǎng)學(xué)家規(guī)定的并指定為供給需要它們的個(gè)人的醫(yī)療食品，即用于增強(qiáng)、保持或恢復(fù)健康和/或預(yù)防疾病的食品。在又一個(gè)實(shí)施方式中，直腸給予組合。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，關(guān)于用于醫(yī)療用途的組合，哺乳動(dòng)物是患有神經(jīng)系統(tǒng)紊亂或精神障礙的人或有風(fēng)險(xiǎn)患這種障礙的人，受益于根據(jù)本發(fā)明使用的組合的治療。如在本文中使用的，‘有風(fēng)險(xiǎn)’具體是指明顯在平均值以上的風(fēng)險(xiǎn)。神經(jīng)系統(tǒng)紊亂優(yōu)選地是周圍神經(jīng)病、自主神經(jīng)病、或腸神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)病，優(yōu)選地是自主神經(jīng)病、或腸神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)病。優(yōu)選地，神經(jīng)系統(tǒng)紊亂是神經(jīng)退行性疾病。優(yōu)選地，神經(jīng)系統(tǒng)紊亂選自由突觸核蛋白病(synucleopathies)、糖尿病性神經(jīng)病變、杜興肌營(yíng)養(yǎng)不良(Duchenne’sdystrophy)、腦血管疾病(更具體地是中風(fēng))、多發(fā)性硬化、單純性自主神經(jīng)衰竭、和脊髓損傷組成的組，優(yōu)選地選自由腦血管疾病(更具體地是中風(fēng))、多發(fā)性硬化、單純性自主神經(jīng)衰竭、脊髓損傷和帕金森病組成的組。具體地，使用用于帕金森病的小鼠模型通過(guò)本發(fā)明的組合已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了良好的結(jié)果。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合可用于改善帕金森患者的協(xié)調(diào)或平衡。在一個(gè)具體的實(shí)施方式中，將組合用于患有大腦性麻痹的受試者。優(yōu)選地，精神障礙是廣泛性發(fā)育障礙，優(yōu)選地是自閉癥。優(yōu)選地，精神障礙是抑郁癥，具體是抑郁情緒障礙。在一個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的組合用于治療患有癡呆，具體是阿爾茨海默病的人?；趯?duì)阿爾茨海默患者的測(cè)試，發(fā)明人認(rèn)為相對(duì)于精細(xì)運(yùn)動(dòng)技能或肢體力度如握力，癡呆患者尤其可以受益于本發(fā)明的組合的治療。優(yōu)選地，ω-3多不飽和脂肪酸選自由二十二碳六烯酸(DHA)、二十二碳五烯酸(DPA)、和二十碳五烯酸(EPA)組成的組。優(yōu)選地作為甘油三酯、甘油二酸酯、甘油一酸酯、游離脂肪酸或鹽或酯、磷脂、溶血磷脂、甘油醚、脂蛋白、神經(jīng)酰胺、糖脂、或它們的組合提供PUFA，具體地DHA、EPA和/或DPA。更優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明使用的組合包含至少甘油三酯形式的ω3-PUFA，具體地DHA。根據(jù)本發(fā)明使用的本組合優(yōu)選地包含基于總的脂肪酸的1-40wt.％的DHA，優(yōu)選地基于總的脂肪酸的3-36wt.％的DHA，更優(yōu)選地基于總的脂肪酸的10-30wt.％的DHA。根據(jù)本發(fā)明使用的本組合優(yōu)選地包含基于總的脂肪酸的0.5-20wt.％的EPA，優(yōu)選地基于總的脂肪酸的2-10wt.％的EPA，更優(yōu)選地基于總的脂肪酸的5-10wt.％的EPA。存在于根據(jù)本發(fā)明使用的組合中的總脂肪酸中的DHA+EPA的比例通常是55wt.％或更小，優(yōu)選地是5-50wt.％，優(yōu)選地是10-45wt.％，最優(yōu)選地是15-40wt.％。通過(guò)組合給予的含有18-24個(gè)碳原子的多不飽和脂肪酸的日劑量通常在0.4-15克的范圍內(nèi)，優(yōu)選地在0.6-12g的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在1.0-10g的范圍內(nèi)，具體地在1.5-5g的范圍內(nèi)。具體地，通過(guò)DHA，具體是通過(guò)與產(chǎn)生丁酸酯的纖維組合的DHA已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了良好的結(jié)果。如果存在于根據(jù)本發(fā)明使用的組合中，DHA優(yōu)選地以給予每天300至4000mg，更優(yōu)選地每天500-2500mg的量的DHA的充足量存在。如果EPA和/或DHA存在，那么DHA加EPA的總?cè)談┝亢掀饋?lái)通常在300-7500mg/天的范圍內(nèi)，優(yōu)選地在500-6500mg/天的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在1000-5000mg/天的范圍內(nèi)，具體地是1000-4000mg/天，更具體地是1500-3000mg/天。具體地，通過(guò)包含EPA和DHA兩者的組合實(shí)現(xiàn)了良好的結(jié)果。如果兩者都存在，那么重量與重量比EPA：DHA通常在1:99至99:1的范圍內(nèi)，優(yōu)選地在1:10-5:1的范圍內(nèi)，具體地在1:5-1:2的范圍內(nèi)，更具體地是約1:3-1:2。就根據(jù)本發(fā)明給予的營(yíng)養(yǎng)組合物中的DHA含量而言，DHA含量?jī)?yōu)選地是5g/100克營(yíng)養(yǎng)組合物或更低，具體地是1-4g/100g營(yíng)養(yǎng)組合物。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明使用的組合包含提供ω-3-PUFA的魚油。ω-3-PUFA的另一特別合適的來(lái)源是藻油?；诳偟闹舅?，根據(jù)本發(fā)明使用的本組合優(yōu)選地包含小于5wt.％的花生四烯酸，更優(yōu)選地低于2.5wt.％，例如低至0.5wt％。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明使用的本組合中的重量比DHA/AA是至少5，優(yōu)選地至少10，更優(yōu)選地至少15，優(yōu)選地高達(dá)例如30或甚至高達(dá)60。明顯地，如果不存在AA(不可檢測(cè))，那么比值可以更高并接近于無(wú)窮大。根據(jù)本發(fā)明使用的本組合中的ω-6/ω-3脂肪酸的比值優(yōu)選地低于0.5，更優(yōu)選地低于0.2，例如低至0.05或0.01。具體地，根據(jù)本發(fā)明使用的本組合中的比值ω-6/ω-3脂肪酸(C20和更高)優(yōu)選地低于0.3，更優(yōu)選地低于0.15，例如低至0.06或低至0.03。尿苷源一般選自尿嘧啶、(脫氧)尿苷、(脫氧)尿苷的核苷酸、胞嘧啶、(脫氧)胞苷、(脫氧)胞苷的核苷酸和它們的衍生物。在本發(fā)明的上下文中可以將在人體內(nèi)能夠轉(zhuǎn)化為尿苷的飲食胞苷視為尿苷的來(lái)源。關(guān)于衍生物，具體可以衍生連接至雜環(huán)六元環(huán)的氨基，或可以例如通過(guò)C1-C24羧酸衍生，優(yōu)選地酯化(?；?核苷或核苷酸的核糖或脫氧核糖的一個(gè)或多個(gè)羥基。優(yōu)選的?；问降哪蜍赵词瞧渲?脫氧)核糖已經(jīng)被乙酸、正己酸、辛酸、或正癸酸?；哪切?，因?yàn)檫@些增加尿苷源的生物利用率。用于將這些中鏈脂肪酸反應(yīng)至尿苷，例如反應(yīng)至尿苷的5'位的方法與其他脂肪酸相同是本領(lǐng)域已知的并包括常規(guī)的?；椒?。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，尿苷源被PUFA，例如ω-3PUFA?；?。因此，在一個(gè)具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明使用的組合包含組合在單個(gè)分子中的PUFA和尿苷源，該分子可以在體內(nèi)水解。尿苷/胞苷衍生物的酯和制備這些的方法通常是本領(lǐng)域已知的。EP1,390,378和US5,470,838中描述了這些衍生物等。根據(jù)本發(fā)明使用的組合中的優(yōu)選的尿苷源選自尿嘧啶、尿苷、脫氧尿苷、衍生的尿苷、衍生的脫氧尿苷、胞嘧啶、(脫氧)胞苷和衍生的胞苷的組；更優(yōu)選地，尿苷源選自尿苷、UMP、UDP、UTP、CMP、CDP、CTPdUMP、dUDP、dUTP、dCMP、dCDP和dCTP的組?？蛇x地，所述核苷酸的(脫氧)核糖中的一個(gè)或多個(gè)羥基部分被?；?。特別優(yōu)選的是選自尿苷UMP、UDP、UTP、dUMP、dUDP、dUTP的組的尿苷源，其中可選地，所述核苷酸或核苷的(脫氧)核糖被?；Ｔ谝粋€(gè)高度優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明使用的本組合包含尿苷和/或尿苷源。優(yōu)選地，通過(guò)UMP提供根據(jù)本發(fā)明使用的組合中的至少50wt.％的尿苷源，更優(yōu)選地至少75wt.％，最優(yōu)選地至少95wt.％。優(yōu)選地給予根據(jù)本發(fā)明使用的本組合(或以一定格式)以提供0.08-3g/天，優(yōu)選地0.1-2g/天，更優(yōu)選地0.2-1g/天的量的尿苷(尿苷、脫氧尿苷、磷酸尿苷、尿嘧啶和?；蜍昭苌锏睦鄯e量)。根據(jù)本發(fā)明使用的本組合優(yōu)選地包含每100ml液體產(chǎn)物0.08-3gUMP，優(yōu)選地每100ml液體產(chǎn)物0.1-2gUMP，更優(yōu)選地每100ml液體產(chǎn)物0.2-1g的量的尿苷。優(yōu)選地，每千克體重每天給予1-37.5mgUMP。使用等價(jià)物和UMP的分子量，通過(guò)采用等摩爾量可以由UMP的劑量計(jì)算重量基礎(chǔ)上所需的等價(jià)物的劑量，UMP的分子量是(約)324道爾頓。因此，在3-116μmol/kg體重/天范圍內(nèi)的尿苷源的日劑量是優(yōu)選的。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，尿苷源的日劑量是10-50μmol/kg體重/天。如果期望更少量或更多量，那么可以給予例如約1至約150μmol/kg體重。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明使用的組合包含飲食纖維(dietaryfibre)。纖維可以選自可溶纖維和不溶纖維。纖維通常由多個(gè)碳水化合物單元組成。纖維可以是短鏈難消化的碳水化合物或長(zhǎng)鏈難消化的碳水化合物。根據(jù)纖維的類型，國(guó)家食品法規(guī)對(duì)于什么構(gòu)成短鏈或長(zhǎng)鏈可以具有不同的限定。如本文中使用的，短鏈纖維通常具有小于20，具體地2-12以下，更具體地3-9的聚合度；長(zhǎng)鏈纖維具有至少高于為短鏈纖維指定的聚合度，如10或更高、13或更高或20或更高。發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)與ω-3-PUFA和尿苷源組合的纖維的特定基團(tuán)的存在對(duì)肢體起作用的具體的身體功能具有積極影響。如實(shí)施例所示，用包含產(chǎn)生丁酸酯的纖維的飲食治療的小鼠比用不含這種纖維的飲食治療的小鼠在轉(zhuǎn)棒測(cè)試中表現(xiàn)更好，指示改善的協(xié)調(diào)和/或身體平衡(平衡)。從實(shí)施例，發(fā)明人意識(shí)到尤其是帕金森患者可以受益于與尿苷源、ω3-PUFA和可選地一種或多種其他組分如維生素D組合的產(chǎn)生丁酸酯的纖維。不受理論的限制，發(fā)明人預(yù)期這些纖維產(chǎn)生被身體吸收的丁酸酯并提供與改善協(xié)調(diào)或身體平衡有關(guān)的神經(jīng)保護(hù)效果。發(fā)明人進(jìn)一步認(rèn)為產(chǎn)生丁酸酯的纖維正面改善肢體握力或精細(xì)運(yùn)動(dòng)技能。產(chǎn)生丁酸酯的纖維是難消化的碳水化合物，當(dāng)被結(jié)腸菌群發(fā)酵時(shí)具有分解產(chǎn)物丁酸酯。本文使用的術(shù)語(yǔ)‘產(chǎn)生丁酸酯的纖維’具體是指體內(nèi)發(fā)酵24小時(shí)后能夠產(chǎn)生至少0.5mmol或更多，優(yōu)選地至少0.75mmol或更多，更優(yōu)選地至少1.0mmol或更多丁酸酯/克纖維的纖維。實(shí)際上，在這些條件下，體外發(fā)酵24小時(shí)后，可產(chǎn)生的丁酸酯的最大量通常是5mmol或更少，具體是3.5mmol或更少，更具體是2.5mmol或更少的丁酸酯/克纖維。使用半動(dòng)態(tài)結(jié)腸模型(例如，使用TIM人造消化道系統(tǒng))可確定可產(chǎn)生的丁酸酯的量。在可替代的模型中，收集健康成人(沒(méi)有腸胃問(wèn)題；在取樣之前最近2周沒(méi)有使用抗生素)的新鮮大便樣品。將大便樣品分為更小的份并在厭氧柜中將其與丙三醇(10％)混合，并存儲(chǔ)在-80℃下。在每個(gè)實(shí)驗(yàn)中，以相同的濃度集中來(lái)自所有供體的大便樣品并將其一起混合在厭氧柜中，以盡可能地避免成人微生物群中依賴受試者的變化。在發(fā)酵條件下用纖維接種樣品，且允許發(fā)酵發(fā)生。24h后使用GC確定丁酸酯的產(chǎn)生。具體地，-該模型利用來(lái)自19-35歲的健康成人(例如三個(gè)男性供體和一個(gè)女性供體)的樣品；-將纖維接種在200mg/6ml大便懸浮液含量的大便懸浮液中-通過(guò)1:5v/v混合糞便與發(fā)酵介質(zhì)制備大便懸浮液；-發(fā)酵介質(zhì)：緩沖蛋白胨水3.0g/l，酵母提取物2.5g/l，胰化蛋白胨3.0g/l，L-半胱氨酸-HCl0.4g/l，膽汁鹽0.05g/l，K2HPO4.3H2O2.6g/l，NaHCO30.2g/l，NaCl4.5g/l，MgSO4.7H2O0.5g/l，CaCl2.2H2O0.3g/l，F(xiàn)eSO4.7H2O0.005g/l?？梢詫⒔M分逐一添加到800ml水中，用K2HPO4或NaHCO3調(diào)節(jié)pH至6.3±0.1并將體積填充到1升。在121℃下消毒介質(zhì)15分鐘。-發(fā)酵溫度是37℃根據(jù)本發(fā)明產(chǎn)生丁酸酯的纖維的總劑量?jī)?yōu)選地是1至15g/劑量，更優(yōu)選地2至10g/劑量，具體地3-8g/劑量?；诟鶕?jù)本發(fā)明使用的組合物中總的纖維含量，產(chǎn)生丁酸酯的纖維的總含量為高達(dá)100wt％，具體地99wt.％或更低，更具體地95wt.％或更低?；诳偟睦w維含量，產(chǎn)生丁酸酯的纖維的總含量?jī)?yōu)選地是至少50wt.％，優(yōu)選地至少70wt.％，更優(yōu)選地至少80wt.％，具體地90wt.％或更高。優(yōu)選地，在使用上述的半動(dòng)態(tài)結(jié)腸模型的情況下，根據(jù)本發(fā)明使用的組合或營(yíng)養(yǎng)組合物包含足以產(chǎn)生0.3-5mmol，更優(yōu)選地0.5-3.5，具體地0.7-3，更具體地1.0-2.5mmol丁酸酯/克纖維的量的纖維。優(yōu)選的可溶的產(chǎn)生丁酸酯的纖維包括低聚果糖(FOS)、低聚半乳糖(GOS)、麩皮和糊精(例如)。這些是易溶的，并且當(dāng)發(fā)酵時(shí)是結(jié)腸菌群產(chǎn)生丁酸酯的合適底物。優(yōu)選的麩皮是燕麥麩皮、米糠和麥麩。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，使用了幾種產(chǎn)生丁酸酯的纖維，如FOS和糊精加可選的麩皮和/或GOS；或FOS和麩皮加可選的糊精和/或GOS。通過(guò)短鏈FOS、長(zhǎng)鏈FOS、燕麥麩皮、GOS和糊精的組合實(shí)現(xiàn)了良好的結(jié)果。在其他優(yōu)選的實(shí)施方式中，組合是包含一種或多種產(chǎn)生丁酸酯的纖維但基本不含GOS的營(yíng)養(yǎng)組合物的一部分。這種組合物優(yōu)選地是不含乳制品的組合物。優(yōu)選的不溶的產(chǎn)生丁酸酯的纖維包括抗性淀粉，如高直鏈淀粉或回生淀粉或RS3淀粉?？剐缘矸圻m合提供每g抗性淀粉特別多的丁酸酯產(chǎn)物。在EnglystetalAmJClinNutr1999,69,448-454的系統(tǒng)中，將抗性淀粉定義為消化之后在2小時(shí)內(nèi)保持完整的那些淀粉。商業(yè)可獲得的抗性淀粉是Actistar和Novelose330。優(yōu)選的抗性淀粉是來(lái)自水稻或玉米的抗性淀粉。在一個(gè)具體的實(shí)施方式中，抗性淀粉包含大于50wt％的α1,4葡聚糖的直鏈聚合物，其具有10和35之間的聚合度。這種抗性淀粉的合適來(lái)源是豆子、豌豆、熱處理的馬鈴薯和熱處理的谷類。與木聚糖組合的抗性淀粉和β葡聚糖同時(shí)存在于結(jié)腸中將支持正確類型的生成丁酸酯的細(xì)菌種類的生長(zhǎng)。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合，具體是根據(jù)本發(fā)明使用的營(yíng)養(yǎng)組合物進(jìn)一步包含維生素，該維生素優(yōu)選地選自維生素E、維生素C、維生素D、維生素B12、維生素B6和葉酸的組的至少一種維生素。有利地，包含維生素B6、維生素B12和葉酸。具體發(fā)現(xiàn)包含這三種維生素的營(yíng)養(yǎng)組合物對(duì)精細(xì)運(yùn)動(dòng)技能或改善力度如握力具有有益效果。具體地，阿爾茨海默病患者受益于本發(fā)明的組合中存在的這些維生素，但是它們的存在還可以在精細(xì)運(yùn)動(dòng)技能、力度或本發(fā)明的其他用途方面對(duì)其他受試者有益，具體是患有神經(jīng)或精神疾病的受試者。根據(jù)本發(fā)明使用的組合優(yōu)選地包含每100ml液體產(chǎn)物50至1000μg葉酸，更優(yōu)選地150至750μg，最優(yōu)選地200至500μg葉酸。根據(jù)本發(fā)明的日葉酸劑量?jī)?yōu)選地是50-1000μg葉酸/天，更優(yōu)選地150-750μg，最優(yōu)選地200-500μg葉酸/天。本營(yíng)養(yǎng)組合物優(yōu)選地包含每100ml液體產(chǎn)物0.5至15μg維生素B12，更優(yōu)選地1至10μg，最優(yōu)選地1.5至5μg維生素B12。根據(jù)本發(fā)明的日維生素B12劑量?jī)?yōu)選地是0.5-15μg維生素B12/天，更優(yōu)選地是1-10μg，最優(yōu)選地是1.5-5μg維生素B12/天。有利地，根據(jù)本發(fā)明使用的營(yíng)養(yǎng)組合物包含每100ml液體產(chǎn)物0.5至3mg，優(yōu)選地0.5-2mg維生素B6。優(yōu)選地，包含維生素B6、維生素B12和葉酸中的每一種。在高度優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明使用的組合包含維生素D。維生素D的優(yōu)勢(shì)是減少平衡削弱和減少患病風(fēng)險(xiǎn)。具體地，發(fā)明人意識(shí)到在這些效果方面帕金森患者受益于維生素D，但是其他受試者-具體是患有另一種神經(jīng)系統(tǒng)紊亂或精神障礙的人-也可以因?yàn)楸景l(fā)明的用途受益于維生素D。進(jìn)一步地，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明的組合中的維生素D對(duì)握力的積極效果。具體地，認(rèn)為本發(fā)明的組合中的維生素D的存在對(duì)老年人、帕金森患者或癡呆患者，例如阿爾茨海默患者的握力有益。特別出乎意料地是維生素D對(duì)老年人受試者、癡呆患者或帕金森患者起作用。之前的科學(xué)文章報(bào)告了維生素D對(duì)老年人的力度沒(méi)有影響(Smedshaugetal,Food&Nutrition,VOl51,No2(2007)p74-78…通過(guò)維生素D3(膽鈣化固醇、骨化二醇、骨化三醇)已經(jīng)得到了良好的結(jié)果。如果存在，那么根據(jù)本發(fā)明使用的營(yíng)養(yǎng)組合物中的維生素D的濃度，優(yōu)選維生素D3的濃度通常在5-110μg/100的范圍內(nèi)，具體在6-85μg/100g的范圍內(nèi)，優(yōu)選地在10-50μg/100g的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地是15-45μg/100g。根據(jù)本發(fā)明使用的組合通常向治療的哺乳動(dòng)物(特別是人)提供每天高達(dá)約50μg，優(yōu)選地25-40μg劑量的維生素D。對(duì)于液體產(chǎn)物，維生素D3含量?jī)?yōu)選地是5-85μg/單位劑量。液體產(chǎn)物的單位劑量?jī)?yōu)選地具有50-250ml，具體100-150ml的體積。在一個(gè)具體的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明使用的營(yíng)養(yǎng)組合物包含一種或多種微量元素，具體是硒。優(yōu)選地，營(yíng)養(yǎng)組合物包含選自磷脂、維生素E、維生素C、硒、維生素B12、維生素B6和葉酸中的至少2、3、4、5、或6種組分，更優(yōu)選地包含磷脂、維生素E、維生素C、硒、維生素B12、維生素B6和葉酸。在一個(gè)具體的實(shí)施方式中，營(yíng)養(yǎng)組合物包含膽堿。優(yōu)選地，本營(yíng)養(yǎng)組合物包含膽堿和/或卵磷脂。優(yōu)選地，給予營(yíng)養(yǎng)組合物(或以一定的形式)以提供大于50mg膽堿/天，優(yōu)選地80-2000mg膽堿/天，更優(yōu)選地120-1000mg膽堿/天，最優(yōu)選地150-600mg膽堿/天。優(yōu)選地，本營(yíng)養(yǎng)組合物包含50mg至3克膽堿/100ml液體制劑，優(yōu)選地200mg-1000mg膽堿/100ml。本營(yíng)養(yǎng)組合物可以有利地包含磷脂。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)磷脂包括溶血磷脂、去?；字透视土字?yōu)選地，以卵磷脂的形式提供磷脂。本營(yíng)養(yǎng)組合物優(yōu)選地是液體組合物，其中，以0.01和1克卵磷脂/100ml，更優(yōu)選地0.05和0.5克卵磷脂/100ml的量提供卵磷脂。在治療患有神經(jīng)退行性疾病如帕金森病的人的情況下，卵磷脂的存在是特別優(yōu)選的。進(jìn)一步地，優(yōu)選的磷脂選自磷脂酰膽堿(PC)、磷脂酸乙醇胺(PE)、磷脂酰絲氨酸(PS)、磷脂酸(磷脂酸酯)、磷酸肌醇(如磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰肌醇磷酸、磷脂酰肌醇二磷酸、磷脂酰肌醇三磷酸)和鞘磷脂的組。具體地，老年人受試者或癡呆患者如阿爾茨海默患者可以受益于這些磷脂中的任一種或多種，優(yōu)選地兩種或更多種。營(yíng)養(yǎng)組合物通常進(jìn)一步包含可消化的碳水化合物部分(例如，糖、可消化淀粉，其可以是部分水解的)和/或蛋白質(zhì)物質(zhì)部分(肽、蛋白質(zhì)、氨基酸，包括仍對(duì)組合物的能量值有貢獻(xiàn)的它們的衍生物，例如可水解的酯)。進(jìn)一步地，組合物可以包含含有PUFA的脂質(zhì)部分和一種或多種其他脂質(zhì)。在一個(gè)有利的實(shí)施方式中，脂質(zhì)占營(yíng)養(yǎng)組合物的低于50能量％，具體地46wt.％或更低，更具體地43wt.％或更低，或40wt.％或更低。通常，脂質(zhì)(包含ω-3PUFA)提供營(yíng)養(yǎng)組合物的至少1能量％，優(yōu)選地至少5能量％，具體地至少10能量％。蛋白質(zhì)物質(zhì)和/或可消化的碳水化合物(具有熱值的非脂質(zhì)組分)一般提供平衡量的能量值。對(duì)于能量值，使用阿特瓦特因素：對(duì)于可消化的碳水化合物(4kcal/g)，蛋白質(zhì)(4kcal/g)以及脂質(zhì)(9kcal/g)，以及對(duì)于其他如有機(jī)酸和營(yíng)養(yǎng)纖維、礦物和維生素是零。在一個(gè)具體的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明使用的營(yíng)養(yǎng)組合物包含i-)選自尿苷、酰化尿苷、單磷酸尿苷和?；瘑瘟姿崮蜍盏慕M中的至少一種組分。ii)DHA和EPAiii)選自維生素B6、維生素B9和維生素B12的組的維生素Biv)磷脂v)選自維生素C、維生素E和硒的組的抗氧化劑vi)膽堿vii)蛋白質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明這種營(yíng)養(yǎng)組合物特別適用于治療阿爾茨海默患者，如果這種產(chǎn)品基本上不含產(chǎn)生丁酸酯的纖維和/或維生素D，也是如此。該具體實(shí)施方式的組合物優(yōu)選地包含磷脂酰膽堿，并且磷脂酰膽堿與膽堿的重量與重量比大于0.26。該具體實(shí)施方式中的尿苷源的總含量?jī)?yōu)選地在5-30mg/克干重的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在8-20mg/克干重的范圍內(nèi)，具體地在10-18mg/克干重的范圍內(nèi)。該具體實(shí)施方式的營(yíng)養(yǎng)組合物優(yōu)選地包含5-10mgEPA/克干重和2.5-20mgDHA/克干重。該具體實(shí)施方式的營(yíng)養(yǎng)組合物優(yōu)選地具有小于400mg/克干物質(zhì)的蛋白質(zhì)含量，優(yōu)選地100-340mg蛋白質(zhì)/克干物質(zhì)。優(yōu)選地，存在乳清蛋白質(zhì)。進(jìn)一步有利的，蛋白質(zhì)具體包括魚蛋白質(zhì)(具體是鱈魚蛋白質(zhì))、雞蛋蛋白質(zhì)和植物蛋白質(zhì)。非奶制品蛋白質(zhì)的總含量?jī)?yōu)選地大于21wt.％，更優(yōu)選地22-80wt.％，具體是25-40wt.％。該具體實(shí)施方式的營(yíng)養(yǎng)組合物優(yōu)選地包含0.15-0.5g可消化的碳水化合物/克干重，具體地0.20-0.40g可消化的碳水化合物/克干重。該具體實(shí)施方式的營(yíng)養(yǎng)組合物優(yōu)選地包含0.15-0.3g脂質(zhì)/克干重。根據(jù)該具體實(shí)施方式的組合物的能量密度一般小于13kcal/克干物質(zhì)，優(yōu)選地3-9.3kcal/克干物質(zhì)，更優(yōu)選地4.0-7.0kcal/克干物質(zhì)。為了便于給予患者，具體是阿爾茨海默患者，優(yōu)選地作為流體給予該具體實(shí)施方式的營(yíng)養(yǎng)組合物?？梢詫⑵浞庋b為即用流體或封裝為在使用前重組的暫時(shí)產(chǎn)品(粉末)。液體一般具有15-30g/100ml，具體地16-24g/100ml，更具體地17-22g/100ml的干物質(zhì)含量。該流體組合物的滲透性一般是120至450mEq/l?，F(xiàn)在通過(guò)以下實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例1通過(guò)大腦的立體定位手術(shù)紋狀體內(nèi)注射2.7μg魚藤酮誘發(fā)小鼠中的帕金森病(PD)。流行病學(xué)研究之前已經(jīng)示出暴露于這種殺蟲劑誘發(fā)帕金森病(PD)。轉(zhuǎn)棒踏旋器由底座(行走板)上具有非滑表面的塑料棒組成。將小鼠放置在加速棒上，速度從2rpm開(kāi)始逐漸升高到20rpm。記錄的嚙齒動(dòng)物保持在旋轉(zhuǎn)棒上的能力(第一次倒下的時(shí)間)最大是5分鐘。基準(zhǔn)線之前，用轉(zhuǎn)棒裝置訓(xùn)練小鼠以排除貫穿實(shí)驗(yàn)的學(xué)習(xí)效應(yīng)。使用四個(gè)各有10只小鼠的實(shí)驗(yàn)組，根據(jù)表1其被注射了魚藤酮或載體且其接受了對(duì)照或活性飲食(activediet)(＝UMP+魚油)。表2呈現(xiàn)了對(duì)照和活性飲食的具體組成。手術(shù)之前一周開(kāi)始飲食干涉并持續(xù)六周。表1實(shí)驗(yàn)組組紋狀體內(nèi)注射飲食Veh/CF載體對(duì)照Veh/AF載體UMP+魚油Rot/CF魚藤酮對(duì)照Rot/AF魚藤酮UMP+魚油(*)參見(jiàn)Reeves1993-JNutr；Nov；123(11)；1939-51.由小鼠保持在移動(dòng)轉(zhuǎn)棒上的能力削弱示出，紋狀體內(nèi)注射魚藤酮導(dǎo)致眾所周知的PD的運(yùn)動(dòng)癥狀。如圖1所示，用本發(fā)明的組合(Ror/AF)治療的小鼠保持在棒上的能力好得多(比棒上的平均時(shí)間多50％以上)。實(shí)施例2：即用液體產(chǎn)物，提供每100mL：能量：50-120kcal蛋白質(zhì)：0-10g脂質(zhì)：1-5g可消化的碳水化合物：4-30g且其包含：DHA+EPA+DPA＝1000-2000mg單磷酸尿苷(二鈉鹽)或尿苷0.5g實(shí)施例3根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的營(yíng)養(yǎng)組合物每日劑量或每100ml組合物包含：100–500mg，優(yōu)選地200-400mgEPA，900–1500mg，優(yōu)選地950-1300mgDHA50–600mg，優(yōu)選地60-200mg磷脂，200–600mg，優(yōu)選地300-500mg膽堿，400–800mg，優(yōu)選地500-700mgUMP或等摩爾量的尿苷，20–60mg，優(yōu)選地30-50mg維生素E(α-TE)，60–100mg，優(yōu)選地60-90mg維生素C，40–80μg，優(yōu)選地45-65μg硒，1–5μg，優(yōu)選地2-4μg維生素B12,0.5–3mg，優(yōu)選地0.5-2mg維生素B6，和200–600μg，優(yōu)選地300-500μg葉酸。實(shí)施例4如實(shí)施例2或3準(zhǔn)備將液體產(chǎn)物用于患有神經(jīng)病的糖尿病患者，其中碳水化合物部分由以下各項(xiàng)組成(每100mL)：1.5g半乳糖3g異蔗糖1g緩慢消化的淀粉0.2g果糖3g麥芽糖糊精2g葡萄糖1.05g麥芽低聚糖實(shí)施例5研究了療法設(shè)定中包含嘧啶衍生物(UMP)和PUFA源(DHA)的飲食的影響，其中，用根據(jù)本發(fā)明的飲食治療開(kāi)始于注射5.4μg魚藤酮或載體4周后并持續(xù)七周。使用了六個(gè)雄性C57Bl/6J小鼠實(shí)驗(yàn)組，如下表指出，其被載體(Sham)或魚藤酮處理并接受了對(duì)照飲食或根據(jù)本發(fā)明的飲食(飲食1或飲食2)：表3：實(shí)驗(yàn)組下表呈現(xiàn)了對(duì)照和活性飲食的組成。1產(chǎn)生丁酸酯的纖維(5克/100g飲食)：1.50gGOS0.17g長(zhǎng)鏈FOS1.67g短鏈FOS1.67gnutriose和進(jìn)一步的0.5g乳糖以及0.5g碳水化合物以及水分7.27g2其他維生素(每100g飲食)飲食1由對(duì)照飲食加其他的UMP和DHA(魚油)組成。飲食2如飲食1，沒(méi)有纖維素，但是取而代之的是低聚半乳糖和低聚果糖(長(zhǎng)鏈和短鏈低聚果糖兩者的混合物并代替UMP尿苷。紋狀體內(nèi)注射魚藤酮或sham的1周后開(kāi)始轉(zhuǎn)棒測(cè)試，進(jìn)行10周。如圖2所示，魚藤酮誘發(fā)運(yùn)動(dòng)問(wèn)題，但是用飲食1或飲食2開(kāi)始治療后，示出了運(yùn)動(dòng)功能的改善(與‘魚藤酮+對(duì)照食物’組相比，棒上增加的平均時(shí)間)。其他存在的飲食纖維對(duì)運(yùn)動(dòng)功能具有積極影響。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3