細菌成像劑及其使用方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一類靶向細菌感染的試劑，其可用作成像劑或治療劑。所述試劑可用于對受試者中的細菌感染位點以及其他生理過程進行成像。
【專利說明】細菌成像劑及其使用方法
[0001] 與相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2012年3月30日提交的美國臨時專利申請No. 61/618,291的利益和 優(yōu)先權(quán)，所述臨時申請的內(nèi)容通過引用并入本文。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003] 本發(fā)明提供了用于在受試者中檢測細菌的組合物和方法。所述組合物一般含有細 菌靶向組成部分和成像報告物，所述成像報告物可以是熒光團。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 用于在某些疾病中評估分子終點的當(dāng)前方法通常需要組織和血液取樣、外科手 術(shù)，并且在實驗動物的情形中，需要在不同時間點處死。盡管對非侵入性成像進行改進，但 仍需要更靈敏且更特異的成像劑和方法。能夠可視化特定分子靶和/或整個通路的成像技 術(shù)，將顯著提高我們診斷和評估治療性干預(yù)對許多不同疾病狀態(tài)的治療效果的能力。大多 數(shù)當(dāng)前的成像技術(shù)主要報告解剖學(xué)或生理學(xué)信息（例如磁共振成像（MRI)、計算機斷層掃 描（CT)和超聲）。諸如光學(xué)成像的更新的模態(tài)和新的分子成像探針，具有革新檢測、治療和 監(jiān)測疾病的方式的潛力。
[0006] 分子成像的常見范例包括使用選擇性靶向特定基因、蛋白質(zhì)、受體或細胞功能的 "分子"探針或試劑，其中特定靶的不存在、存在或水平指示了特定疾病狀態(tài)。
[0007] 特別是，光學(xué)成像提供了幾種優(yōu)點，使其在研究和臨床兩種環(huán)境中成為強有力的 分子成像方法。具體來說，光學(xué)成像可以是快速、安全、成本效益高和高度靈敏的。掃描時 間在數(shù)秒至數(shù)分鐘的量級上，不需要電離輻射，并且成像系統(tǒng)可以相對簡單地使用。此外， 光學(xué)探針可以被設(shè)計成動態(tài)分子成像劑，其可以在體內(nèi)改變它們的報告情況（profiles)，以 實時提供分子和功能信息。為了在體內(nèi)獲得最大穿透和靈敏度，對于生物系統(tǒng)中的大多數(shù) 光學(xué)成像來說，選擇紅和近紅外（NIR)光譜區(qū)域（600-900nm)范圍內(nèi)，盡管也可以使用可見 光區(qū)域中的其他波長。在NIR波長范圍內(nèi)，生理豐富的吸收劑例如血紅蛋白或水的吸收、以 及組織的自發(fā)熒光被降至最低。
[0008] 革蘭氏陰性和革蘭氏陽性細菌是感染例如假體周圍、關(guān)節(jié)、骨骼、血管假體移植 物、腹股溝、臍帶或切口疝氣片感染的最常見病因，并且是具有挑戰(zhàn)性的手術(shù)并發(fā)癥之一。 依賴于從疑似位點回收的培養(yǎng)細菌的分析的常規(guī)診斷方法是耗時、不靈敏的，并且不總是 可行。諸如MRI和CT的解剖學(xué)成像技術(shù)不能始終都分辨感染和無菌炎癥，因此是不可靠 的。最近，已經(jīng)研究了指向特定生物體的放射性標記的抗生素和肽類的使用，但是臨床使用 受到限制，部分是因為次優(yōu)的特異性或敏感性。
[0009] 細菌感染的早期檢測與更好的完全恢復(fù)的預(yù)后相關(guān)。細菌獨特的細胞結(jié)構(gòu)體系存 在用于檢測和標記感染位點的大量不同手段。細胞膜、DNA和細胞壁是三種充分研究的細 菌結(jié)構(gòu)。細菌的細胞表面帶有高度負電荷，遠高于健康哺乳動物。與健康哺乳動物細胞相 t匕，帶正電荷的陽離子探針可用于選擇性靶向并結(jié)合細菌細胞的陰離子表面。
[0010] 經(jīng)歷細胞凋亡或細胞程序性死亡的哺乳動物細胞也表現(xiàn)出比正常細胞高得多的 負電荷。此夕卜，祀向細菌或被細菌感染（compromised)的細胞的帶正電荷的陽離子探針，也 可以識別并結(jié)合不健康的凋亡的哺乳動物細胞。
[0011] 使用這樣的方法，特異性針對諸如在細菌和凋亡細胞中存在陰離子表面的陽離子 分子，可以連接到熒光分子并用于探測細菌感染和/或細胞凋亡的位點/區(qū)域。
[0012] 更準確有效地檢測和定量細菌感染和細胞凋亡位點的能力，有助于對生物現(xiàn)象例 如發(fā)病機理、感染和細胞死亡的理解，并有助于確定最適合的治療方案。
[0013] 發(fā)明簡述
[0014] 本發(fā)明提供了一類新的熒光成像劑，其結(jié)合細菌和凋亡的細胞的陰離子表面，并 且可用于各種體外和體內(nèi)應(yīng)用，包括但不限于細菌細胞、例如在微生物感染中發(fā)現(xiàn)的細菌 細胞的鑒定中。還提供了在遠紅或近紅外區(qū)域中發(fā)熒光的陽離子試劑/配體，其對于活的 動物中的細菌體內(nèi)成像特別有用。此外，提供了獨立地包含遠紅或近紅外熒光團的試劑，所 述熒光團已被大量可用于優(yōu)化所述試劑的體外和體內(nèi)性質(zhì)的化學(xué)修飾基團修飾。
[0015] 在某些實施方式中，所述細菌靶向劑包括：細菌靶向組成部分，其包含任選地被脂 族、芳香族或雜芳族組成部分取代的帶正電荷的組成部分；以及成像報告物，其任選地通過 連接物（L)組成部分化學(xué)連接到所述細菌祀向組成部分。
[0016] 在某些實施方式中，所述細菌靶向劑的帶正電荷的組成部分是下列之一：
[0017]

【權(quán)利要求】
1. 一種細菌祀向劑，包含： a. 細菌祀向組成部分，該細菌祀向組成部分包含任選地被脂族、芳香族或雜芳族組成 部分取代的帶正電荷的組成部分；以及 b. 成像報告物，該成像報告物任選地通過連接物（L)組成部分化學(xué)連接到所述細菌靶 向組成部分。
2. 如權(quán)利要求1的所述試劑，其中所述帶正電荷的組成部分由下式表示：
3. 如權(quán)利要求1的所述試劑，其中所述細菌靶向組成部分帶有雙重正電荷，并由下式 表不：
其中R1和R2在每次出現(xiàn)時獨立地是取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、 C1-C18烷基或低聚或多聚乙二醇。
4. 如權(quán)利要求1的所述試劑，其中所述成像報告物選自包含熒光組成部分、磁性組成 部分和放射性同位素的組。
5. 如權(quán)利要求1-3任一項的所述試劑，其中所述成像報告物帶有多個化學(xué)修飾的組成 部分。
6. -種式（I)的細菌靶向劑或其鹽：
其中： Z是細菌靶向組成部分，包含： (a)
(b) 脂族、芳香族或雜芳族組成部分，其每個任選地被取代；以及 (c) 如果需要的話，一個或多個陰離子，以獲得電荷中性的化合物； L在每次出現(xiàn)時獨立地是連鍵或連接物組成部分； Q是選自由取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、C1-C18烷基、烯基、炔基、烷氧 基或硫烷基所組成的組，或者不存在； W表示苯并稠合的、萘并稠合的或吡啶并稠合的環(huán)； X在每次出現(xiàn)時獨立地是選自由C(CH2Y1) (CH2Y2)、0、S和Se所組成的組； Y1和Y2獨立地選自由H和任選地被L-M取代的C1-C2tl脂族基團所組成的組； M在每次出現(xiàn)時獨立地是氫或化學(xué)修飾的組成部分。
7. -種式（II)的細菌靶向劑或其鹽： 其中：
Z在每次出現(xiàn)時獨立地表示細菌靶向組成部分，包含： (a)
(b) 脂族、芳香族或雜芳族組成部分，其每個任選地被取代；以及 (c) 如果需要的話，一個或多個陰離子，以獲得電荷中性的化合物； L在每次出現(xiàn)時獨立地是連鍵或連接物組成部分； Q是選自由取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、C1-C18烷基、烯基、炔基、烷氧 基或硫烷基所組成的組，或者不存在； R在每次出現(xiàn)時獨立地表示氫、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、C1-C18烷 基、稀基、塊基、燒氧基或硫燒基，其每個任選地被L-M取代； η是1、2或3 ; W表示苯并稠合的、萘并稠合的或吡啶并稠合的環(huán)； X在每次出現(xiàn)時獨立地是選自由C(CH2Y1) (CH2Y2)、0、S和Se所組成的組； Y1和Y2獨立地是氫或烷基；并且 M在每次出現(xiàn)時獨立地是氫或化學(xué)修飾的組成部分。
8. -種式（III)的細菌靶向劑或其鹽： 其中：
Z是細菌靶向組成部分，包含： (a)
(b) 脂族、芳香族或雜芳族組成部分，其每個任選地被取代；以及 (c) 如果需要的話，一個或多個陰離子，以獲得電荷中性的化合物； L在每次出現(xiàn)時獨立地是連鍵或連接物組成部分； Q是選自由取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、C1-C18烷基、烯基、炔基、烷氧 基或硫烷基所組成的組，或者不存在； R在每次出現(xiàn)時獨立地表示氫、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、C1-C18烷 基、稀基、塊基、燒氧基或硫燒基，其每個任選地被L-M取代； η是1、2或3 ; W表示苯并稠合的、萘并稠合的或吡啶并稠合的環(huán)； X在每次出現(xiàn)時獨立地是選自由C(CH2Y1) (CH2Y2)、0、S和Se所組成的組； Y1和Y2獨立地是氫或烷基；并且 M在每次出現(xiàn)時獨立地是氫或化學(xué)修飾的組成部分。
9. 如權(quán)利要求1-3任一項的所述試劑，其中所述試劑在遠紅或近紅外波長中發(fā)熒光。
10. -種式（IV)的細菌靶向劑或其鹽： F-(L)n-(Z)m (IV) 其中： η = 1-8 m = 1、2、3 或 4 F是遠紅或近紅外熒光染料； L是任選的連接物；并且 Z在毎次出現(xiàn)時獨立地表示細菌靶向組成部分，包含：
(b) 脂族、芳香族、雜芳族或PEG組成部分，其每個任選地被取代；以及 (c) 如果需要的話，一個或多個陰離子，以獲得電荷中性的化合物。
11. 如權(quán)利要求1-7任一項的所述試劑，其中M選自氫、醇、磺酸鹽、聚磺酸鹽、半胱氨 酸、磺酰胺、亞砜、砜、羧酸鹽、酮、膦酸鹽、磷酸鹽、亞氨基二乙酸鹽、乙二胺四乙酸、二乙三 胺五乙酸、四氮雜環(huán)十二烷四乙酸、氨基酸或聚氨基酸、寡聚或多聚乙二醇、胺、季銨離子、 糖、葡萄糖胺、半乳糖胺、甘露糖胺、聚乙二醇（PEG)及其衍生物例如烷氧基聚乙二醇（例如 甲氧基聚乙二醇、乙氧基聚乙二醇等）、支鏈聚丙二醇、聚丙二醇、聚賴氨酸和甲氧基聚乙二 醇的接枝共聚物、肽類、脂類、脂肪酸、棕櫚酸鹽、磷脂類、磷脂-PEG綴合物、糖類（例如葡聚 糖、氨基葡聚糖、羧甲基葡聚糖）、氧化鐵納米粒子、萘基丙氨酸、苯丙氨酸、3, 3-二苯基丙 胺、?；撬?、膦酸鹽、磷酸鹽、羧酸鹽和聚羧酸鹽。
12. 如權(quán)利要求1-7任一項的所述試劑，其中L包含選自下列的組成部分的二價自由 基：甘氨酸，丙氨酸，β-丙氨酸，-NH-(CH 2)n-C ( = 0)-，其中η = 1-8,4-氨基甲基苯甲酸， 半胱氨酸，谷氨酸，氨基-聚乙二醇-羧酸，氨基-聚乙二醇胺，乙二胺，丙二胺，亞精胺，精 胺，己二胺，和二胺-氨基酸例如高賴氨酸、賴氨酸、鳥氨酸，二氨基丁酸和二氨基丙酸，琥 珀酸，戊二酸，辛二酸，己二酸，酰胺，三唑，脲或硫脲。
13. 如權(quán)利要求1-8任一項的所述試劑，其中所述化學(xué)修飾劑M降低所述試劑的非特異 性細胞膜滲透性。
14. 如權(quán)利要求1-8任一項的所述試劑，其中所述化學(xué)修飾劑M降低所述試劑在給藥于 活的動物時的非特異性組織積累。
15. -種細菌靶向劑，其是由式V表示的化合物或其鹽： 其中：
X1和X2各自獨立地表示氫或下列基團之一，前提是X1和X2不都是氫： (a) -S (O) 2N (R4) - (C1-C6亞烷基）-C (O) N (R5) -Y-(含有一個四元環(huán)氮原子的取代的雜環(huán) 基）-A (b) -S (0) 2N (R4) - (C1-C6亞烷基）-C (0) N (R5) -Y-(含有兩個四元環(huán)氮原子的取代的雜環(huán) 基）-(A)2 ;或者
η 是 1、2、3 或 4 ; A是單價陰離子或不存在； Y是下列之一： (a) Ψ -亞烷基-C (0) N (R5)-亞芳基-亞烷基-;或 (b) Ψ -亞雜烷基-C (0) N (R5)-亞烷基-C (0) N (R5)-亞芳基-亞烷基-; Ψ是連接到酰胺氮原子的鍵； Z是氫或-S-燒基； R1和R3各自獨立地表示烷基或亞烷基-S03_M+; R2和R4在每次出現(xiàn)時各自獨立地表示甲基、乙基或丙基； R5在每次出現(xiàn)時獨立地表示氫、甲基、乙基或丙基；并且 M是單價陽離子或不存在。
16. 如權(quán)利要求15的所述試劑，其中X1是氫。
17. 如權(quán)利要求15或16的所述試劑，其中X2是-S (0) 2N (R4) - (C1-C6亞烷基）-C (0) N (R5) -Y-(含有兩個四價環(huán)氮原子的取代的雜環(huán)基）-(A) 2。
18. 如權(quán)利要求15的所述試劑，其中X1和X2是ΚΟ)#?4)-^-^亞烷基）-C(0) N (R5) -Y-(含有兩個四價環(huán)氮原子的取代的雜環(huán)基）-(A) 2。
19. 如權(quán)利要求15-18任一項的所述試劑，其中所述含有兩個四價環(huán)氮原子的取代的 雜環(huán)基是含有兩個四價環(huán)氮原子的5-6元飽和雜環(huán)，其中所述環(huán)被1、2或3個獨立地選自 烷基、亞烷基-C (0) NH2和亞烷基-C (0) N (H)-烷基的取代基取代。
20. 如權(quán)利要求15-18任一項的所述試劑，其中所述含有兩個四價環(huán)氮原子的取代的 雜環(huán)基是下列之一：
21. 如權(quán)利要求15-20任一項的所述試劑，其中Y是下列之一： (a) Ψ -CH2-C (O) N ⑶-苯基-(C「C4)亞烷基-;或 (b) Ψ- (CH2CH2-O) 2_4-CH2CH2 -C (0) N(H)- (CfC2)亞燒基-C (0) N⑶-苯基-(CfC4)亞燒 基。
22. 如權(quán)利要求15-20任一項的所述試劑，其中Y是下列之一：
23. 如權(quán)利要求15-22任一項的所述試劑
，其中R1是亞烷基-S031T。
24. 如權(quán)利要求15-23任一項的所述試劑，其中R3是烷基。
25. 如權(quán)利要求15-22任一項的所述試劑，其中R1和R3是亞烷基-S03_M+。
26. 如權(quán)利要求15-22任一項的所述試劑，其中R1和R3是-(CH2) 3-S03_M+。
27. 如權(quán)利要求15-26任一項的所述試劑，其中R2是甲基。
28. 如權(quán)利要求15-27任一項的所述試劑，其中R4是甲基。
29. 如權(quán)利要求15-28任一項的所述試劑，其中Z是氫。
30. 如權(quán)利要求15-29任一項的所述試劑，其中A是烷基-C02_。
31. 如權(quán)利要求15的所述試劑，其中所述試劑是下列之一或其鹽：
32. -種細菌靶向劑，其是由式VI表示的化合物或其鹽：
其中： X1和X2各自獨立地表示氫或下列基團之一，前提是X1和X2不都是氫： (a) -S (O) 2N (R4) - (C1-C6亞烷基）-C (O) N (R5) -Y-(含有一個四價環(huán)氮原子的取代的雜環(huán) 基）-A (b) -S (0) 2N (R4) - (C1-C6亞烷基）-C (0) N (R5) -Y-(含有兩個四價環(huán)氮原子的取代的雜環(huán) 基）-(A)2 ;或者
η在每次出現(xiàn)時獨立地表示1、2、3或4 ; A是單價陰離子或不存在； Y是下列之一： (a) Ψ -亞烷基-C (0) N (R5)-亞芳基-亞烷基-;或 (b) Ψ -亞雜烷基-C (0) N (R5)-亞烷基-C (0) N (R5)-亞芳基-亞烷基-; Ψ是連接到酰胺氮原子的鍵； Z是氧或燒基； R1和R3各自獨立地表示烷基或亞烷基-S03_M+; R2和R4在每次出現(xiàn)時各自獨立地表示甲基、乙基或丙基； R5在每次出現(xiàn)時獨立地表示氫、甲基、乙基或丙基；并且 M是單價陽離子或不存在。
33. 如權(quán)利要求32的所述試劑，其中X1是-S (0) 2N (R4) - (C1-C6亞烷基）-C (0) N (R5) -Y-(含有兩個四價環(huán)氮原子的取代的雜環(huán)基）-(A) 2。
34. 如權(quán)利要求32或33的所述試劑，其中所述含有兩個四價環(huán)氮原子的取代的雜環(huán)基 是下列之一·
35. 如權(quán)利要求32-34任一項的所述試劑，其中X2是氫。
36. 如權(quán)利要求32-35任一項的所述試劑，其中Y是下列之一： (a) Ψ -CH2-C (0) N ⑶-苯基-(C「C4)亞烷基-;或 (b) Ψ- (CH2CH2-O) 2_4-CH2CH2 -C (0) N(H)- (CfC2)亞燒基-C (0) N⑶-苯基-(CfC4)亞燒 基。
37. 如權(quán)利要求32-36任一項的所述試劑，其中Y是下列之一：
38. 如權(quán)利要求32-37任一項的所述試劑，其中R1是烷基。
39. 如權(quán)利要求32-38任一項的所述試劑，其中R3是亞烷基-S031T。
40. 如權(quán)利要求32的所述試劑，其中所述試劑是下列試劑或其鹽：
41. 一種細菌靶向劑，其是由式VII表示的化合物或其鹽： 其中：
X是下列之一： (a) - (C1-C6亞烷基）-C (O) N (R5) -Y-(含有一個四價環(huán)氮原子的取代的雜環(huán)基）-A (b) - (C1-C6亞烷基）-C (0) N(R5) -Y-(含有兩個四價環(huán)氮原子的取代的雜環(huán)基）-(A) 2 ; 或者
η 是 1、2、3 或 4 ; A是單價陰離子或不存在； Y是下列之一： (a) Ψ -亞烷基-C (0) N (R5)-亞芳基-亞烷基-;或 (b) Ψ -亞雜烷基-C (0) N (R5)-亞烷基-C (0) N (R5)-亞芳基-亞烷基-; Ψ是連接到酰胺氮原子的鍵； Z是亞芳基； R1和R3各自獨立地表示烷基或亞烷基-S03_M+ ; R2和R4在每次出現(xiàn)時各自獨立地表示甲基、乙基或丙基； R5在每次出現(xiàn)時獨立地表示氫、甲基、乙基或丙基；并且 M是單價陽離子或不存在。
42. 如權(quán)利要求41的所述試劑，其中X是-(C1-C6亞烷基）-C (O) N(R5)-Y-(含有兩個四 價環(huán)氮原子的取代的雜環(huán)基）_ (A) 2。
43. 如權(quán)利要求41或42的所述試劑，其中所述含有兩個四價環(huán)氮原子的取代的雜環(huán)基 是下列之一：
44. 如權(quán)利要求41-43任一項的所述試劑，其中Y是Ui-CH2-C(O)N(H)-苯基-(C1-C 4) 亞烷基_。
45. 如權(quán)利要求41-43任一項的所述試劑，其中Y是下列之一：
46. 如權(quán)利要求41-45任一項的所述試劑，其中Z J
47. 如權(quán)利要求41-46任一項的所述試劑，其中R1是烷基。
48. 如權(quán)利要求41-47任一項的所述試劑，其中R3是亞烷基-S031T。
49. 如權(quán)利要求41的所述試劑，其中所述試劑是下列之一或其鹽：
50. -種適合于給藥到受試者的藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-49任一項的試劑和可 藥用賦形劑。
51. -種體內(nèi)成像的方法，所述方法包括： (a) 向受試者給藥權(quán)利要求1-49任一項的試劑； (b) 使所述試劑在所述受試者中分布；以及 (c) 檢測由所述試劑發(fā)射的信號。
52. -種體內(nèi)光學(xué)成像的方法，所述方法包括： (a) 向受試者給藥權(quán)利要求1-49任一項的試劑，其中所述試劑包含熒光染料； (b) 使所述試劑在所述受試者中分布； (c) 將所述受試者暴露于可以被所述熒光染料吸收的波長的光；以及 (d) 檢測由所述試劑發(fā)射的信號。
53. 如權(quán)利要求51或52的所述方法，其中由所述試劑發(fā)射的所述信號被用于構(gòu)建圖 像。
54. 如權(quán)利要求51或52的所述方法，其中所述圖像是斷層掃描圖像。
55. 如權(quán)利要求52的所述方法，其中步驟（a)至（c)以預(yù)定時間間隔重復(fù)，從而允許在 所述受試者體內(nèi)評估所述試劑的發(fā)射信號隨時間的變化。
56. 如權(quán)利要求52的所述方法，其中步驟（a)至（d)以預(yù)定時間間隔重復(fù)，從而允許在 所述受試者體內(nèi)評估所述試劑的發(fā)射信號隨時間的變化。
57. 如權(quán)利要求51-56任一項的所述方法，其中所述受試者是動物或人類。
58. 如權(quán)利要求51或52的所述方法，其中在步驟（a)中，將信號性質(zhì)可以彼此區(qū)分開 的兩種或更多種成像探針給藥于受試者，其中至少一種所述成像探針是細菌靶向劑。
59. 如權(quán)利要求52的所述方法，其中所述照射和檢測步驟使用內(nèi)窺鏡、導(dǎo)管、斷層掃描 系統(tǒng)、手持光學(xué)成像系統(tǒng)或術(shù)中顯微鏡來進行。
60. 如權(quán)利要求51或52的所述方法，其中發(fā)射信號的存在、不存在或水平指示了疾病 狀態(tài)。
61. 如權(quán)利要求51或52的所述方法，其中所述方法被用于檢測和/或監(jiān)測疾病。
62. 如權(quán)利要求61的所述方法，其中所述疾病選自骨病、癌癥、心血管疾病、環(huán)境疾病、 皮膚病、免疫疾病、遺傳病、傳染病、炎性疾病、代謝疾病、眼科疾病和呼吸道疾病。
63. 如權(quán)利要求51或52的所述方法，其中在步驟（a)中，向所述受試者給藥用所述試 劑標記的細胞。
64. 如權(quán)利要求63的所述方法，其中使用由所述試劑發(fā)射的信號來監(jiān)測所述細胞的運 輸和定位。
65. -種對受試者中的細菌感染進行成像的方法，所述方法包括： (a) 向受試者給藥權(quán)利要求1-49任一項的試劑；以及 (b) 檢測所述試劑的存在， (c) 產(chǎn)生代表細菌感染的圖像，由此對細菌感染進行成像。
66. -種在受試者中治療疾病的方法，所述方法包括向受試者給藥權(quán)利要求1-49任一 項的試劑，其中所述試劑包含定位于所述疾病區(qū)域中并發(fā)出有效劑量的輻射的放射性標記 物。
67. -種體外成像方法，所述方法包括： (a) 將樣品與權(quán)利要求1-49任一項的試劑相接觸； (b) 使所述試劑結(jié)合于生物靶；以及 (c) 檢測從所述試劑發(fā)射的信號，由此確定所述試劑是否已被所述生物靶激活或結(jié)合。
68. 如權(quán)利要求67的所述方法，其中所述樣品是生物樣品。
【文檔編號】C12Q1/04GK104245954SQ201380018658
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2013年3月15日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月30日
【發(fā)明者】G·霍 申請人:文森醫(yī)學(xué)公司