專利名稱：一種活性炭廢渣中回收 r(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥與化工領(lǐng)域，尤其涉及一種藥物中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
他汀類藥物是一類新型降血脂藥物。它們能通過(guò)對(duì)人體羥甲戊二酰輔酶(HMG-CoA)還原酶的抑制作用，減少細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇生成，最終降低血清中總膽固醇和低密度膽固醇水平。阿伐他汀鈣是他汀類藥物的一個(gè)新品，是目前市場(chǎng)上最具市場(chǎng)前景的調(diào)節(jié)血脂的藥物，具有起效快，降脂作用強(qiáng)，作用時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)。(R)-㈠-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯是合成他汀類藥物的重要中間體。R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的制備方法用4-氯-3-羥基丁酸乙酯在鹵醇脫鹵酶催化下與氰化鈉和硫酸作用得到R(-)_4-氰基-3-羥基丁酸乙酯。4-氯-3-羥基丁酸乙酯的制備方法方法1，以S-環(huán)氧氯丙烷為起始原料，先與硫酸和氰化鈉反應(yīng)得到4-氯-3-羥基丁腈；再用4-氯-3-羥基丁腈與鹽酸乙醇發(fā)生反應(yīng)生成4-氯-3-羥基丁酸乙酯；方法2，4-氯乙酰乙酸乙酯在羰酰還原酶催化下，不對(duì)稱還原制備(S)-4-氯-3羥基丁酸乙酯。在生產(chǎn)過(guò)程中，氰化反應(yīng)完畢后，需要加入活性炭、經(jīng)板框壓濾機(jī)壓濾去除活性炭和鹵醇脫鹵酶，將濾液轉(zhuǎn)至萃取釜，用乙酸乙酯萃取。這一步產(chǎn)生的活性炭廢渣，含有5-10%的產(chǎn)品R(-)_4-氰基-3-羥基丁酸乙酯，很有必要進(jìn)行回收。有鑒于此，如何設(shè)計(jì)一種活性炭廢渣中回收R(-)_4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的方法，以提高產(chǎn)品收率，降低生產(chǎn)成本，是業(yè)內(nèi)人士亟需解決的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中，活性炭中含有較多R (-) -4-氰基-3-羥基丁酸乙酯，造成浪費(fèi)這一缺陷，本發(fā)明提供了一種活性炭廢渣中回收R(-)_4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的方法。根據(jù)本發(fā)明，提供了一種活性炭廢渣中回收R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的方法，其中，包括a.將4-氯-3-羥基丁酸乙酯在鹵醇脫鹵酶催化下與氰化鈉和硫酸作用得到R (-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯；b.加入活性炭于所述R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯溶液中，進(jìn)行脫色和助濾，以去除鹵醇脫鹵酶；C.經(jīng)板框壓濾機(jī)壓濾所述R (-) -4-氰基-3-羥基丁酸乙酯溶液，去除活性炭和鹵醇脫齒酶獲得第一濾液；d.將所述第一濾液轉(zhuǎn)至萃取釜，用乙酸乙酯萃取所述第一濾液，形成廢母液；e.利用所述廢母液通過(guò)所述板框壓濾機(jī)清洗所述活性炭，形成第二濾液；以及f.利用所述乙酸乙酯萃取所述第二濾液。
優(yōu)選地，所述步驟a中，反應(yīng)液的PH值為7. 0-7. 5，反應(yīng)溫度是40_50°C。優(yōu)選地，所述步驟a中，所述4-氯-3-羥基丁酸乙酯與所述氰化鈉的摩爾比為1:1. 5-2. 5。優(yōu)選地，所述步驟a中，所述4-氯-3-羥基丁酸乙酯與所述鹵醇脫鹵酶的質(zhì)量百分比為1:5-15%。優(yōu)選地，所述步驟a中，所述鹵醇脫鹵酶為HheA、HheB或HheC。優(yōu)選地，所述步驟b中，脫色溫度20_30°C，脫色時(shí)間O. 5-lh。優(yōu)選地，所述步驟b中，降溫到30 V，加入活性炭，攪拌30_60min,真空抽氣60_120min。優(yōu)選地，所述步驟b中，所述活性炭的重量為經(jīng)過(guò)所述步驟a反應(yīng)后剩余的所述4-氯-3-羥基丁酸乙酯重量的5-15%。優(yōu)選地，所述步驟d中，用乙酸乙酯重復(fù)萃取所述第一濾液3-4次。 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是將氰化反應(yīng)過(guò)濾后的廢母液，按照原來(lái)流程經(jīng)板框壓濾機(jī)清洗活性炭廢渣，將濾液壓至萃取釜，再用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液直接套用到下一批。因此，節(jié)約了原料消耗，減少了廢水排放，從活性炭廢渣中回收到了 R(-) -4-氰基-3-羥基丁酸乙酯，提高了產(chǎn)品收率，降低了生產(chǎn)成本，具有明顯的經(jīng)濟(jì)效益和環(huán)境效益。
具體實(shí)施例方式下面對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有作出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。實(shí)施例1向氰化釜加入氰化鈉和自來(lái)水后，在25°C下慢慢滴加稀硫酸，調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH至7，通入蒸汽進(jìn)行升溫，使溫度達(dá)到40°C，然后加入4-氯-3-羥基丁酸乙酯和鹵醇脫鹵酶HheA,鹵醇脫鹵酶HheA與4-氯-3-羥基丁酸乙酯的質(zhì)量百分比為1:5%，并且4-氯-3-羥基丁酸乙酯與氰化鈉的摩爾比為1:1. 5，反應(yīng)過(guò)程中用氰化鈉調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH為7.3，反應(yīng)30小時(shí)，至4-氯-3-輕基丁酸乙酯剩余原來(lái)重量的5%,終止反應(yīng)。反應(yīng)到終點(diǎn)后，降溫到20°C，加入活性炭進(jìn)行脫色和助濾，以去除鹵醇脫鹵酶HheA，活性炭的重量是剩余4-氯-3-羥基丁酸乙酯重量的5%，脫色時(shí)間為lh，其中，為了脫色得更快更均勻，可以邊脫色邊攪拌，攪拌時(shí)間為60min，并且在脫色的同時(shí)進(jìn)行真空抽氣60min，經(jīng)板框壓濾機(jī)壓濾上述脫色后的混合液，去除活性炭和鹵醇脫鹵酶HheA，并獲得第一濾液，接下來(lái)，將第一濾液轉(zhuǎn)至萃取釜，用乙酸乙酯重復(fù)萃取第一濾液3次，得到廢母液。再將廢母液通過(guò)板框壓濾機(jī)清洗活性炭，形成第二濾液，因?yàn)榛钚蕴恐泻蠷(_) -4-氰基-3-羥基丁酸乙酯，因此第二濾液中含有R(-)_4-氰基-3-羥基丁酸乙酯。最后，利用乙酸乙酯對(duì)第二濾液進(jìn)行萃取，從而可以回收活性炭中含有的R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯，提高R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的生產(chǎn)率。并且，乙酸乙酯可以套用到下一批次中使用，減少了廢液的排出，降低了環(huán)境污染。實(shí)施例2
向氰化釜加入氰化鈉和自來(lái)水后，在25°C下慢慢滴加稀硫酸，調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH至8，通入蒸汽進(jìn)行升溫，使溫度達(dá)到50°C，然后加入4-氯-3-羥基丁酸乙酯和鹵醇脫鹵酶HheB，鹵醇脫鹵酶HheB與4-氯-3-羥基丁酸乙酯的質(zhì)量百分比為1: 10%，并且4-氯-3-羥基丁酸乙酯與氰化鈉的摩爾比為1:2. 5，反應(yīng)過(guò)程中用氰化鈉調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH為7.5，反應(yīng)40小時(shí)，至4-氯-3-輕基丁酸乙酯剩余原來(lái)重量的5%,終止反應(yīng)。反應(yīng)到終點(diǎn)后，降溫到25°C，加入活性炭進(jìn)行脫色和助濾，以去除鹵醇脫鹵酶HheB，活性炭的重量是剩余4-氯-3-羥基丁酸乙酯重量的5%，脫色時(shí)間為30min，其中，為了脫色得更快更均勻，可以邊脫色邊攪拌，攪拌時(shí)間為30min，并且在脫色的同時(shí)進(jìn)行真空抽氣30min，再然后經(jīng)板框壓濾機(jī)壓濾上述脫色后的混合液，去除活性炭和鹵醇脫鹵酶HheB，并獲得第一濾液，接下來(lái)，將第一濾液轉(zhuǎn)至萃取釜，用乙酸乙酯重復(fù)萃取第一濾液4次，得到廢母液。再將廢母液通過(guò)板框壓濾機(jī)清洗活性炭，形成第二濾液，因?yàn)榛钚蕴恐泻蠷(_) -4-氰基-3-羥基丁酸乙酯，因此第二濾液中含有R(_) -4-氰基-3-羥基丁酸乙酯。最后，利用乙酸乙酯對(duì)第二濾液進(jìn)行萃取，從而可以回收活性炭中含有的R(-)_4-氰基-3-羥基丁酸乙酯，提高R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的生產(chǎn)·率。并且，乙酸乙酯可以套用到下一批次中使用，減少了廢液的排出，降低了環(huán)境污染。實(shí)施例3向氰化釜加入氰化鈉和自來(lái)水后，在25°C下慢慢滴加稀硫酸，調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的PH至7. 5，通入蒸汽進(jìn)行升溫，使溫度達(dá)到40°C，然后加入4-氯-3-羥基丁酸乙酯和鹵醇脫鹵酶HheC，鹵醇脫鹵酶HheC與4-氯-3-羥基丁酸乙酯的質(zhì)量百分比為1:15%，并且4-氯-3-羥基丁酸乙酯與氰化鈉的摩爾比為1: 2，反應(yīng)過(guò)程中用氰化鈉調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH為7，反應(yīng)35小時(shí)，至4-氯-3-羥基丁酸乙酯剩余原來(lái)重量的5%，終止反應(yīng)。反應(yīng)到終點(diǎn)后，降溫到30°C，加入活性炭進(jìn)行脫色和助濾，以去除鹵醇脫鹵酶HheC，活性炭的重量是剩余4-氯-3-羥基丁酸乙酯重量的5%，脫色時(shí)間為45min，其中，為了脫色得更快更均勻，可以邊脫色邊攪拌，攪拌時(shí)間為30min，并且在脫色的同時(shí)進(jìn)行真空抽氣45min，再然后經(jīng)板框壓濾機(jī)壓濾上述脫色后的混合液，去除活性炭和鹵醇脫鹵酶HheC，并獲得第一濾液，接下來(lái)，將第一濾液轉(zhuǎn)至萃取釜，用乙酸乙酯重復(fù)萃取第一濾液4次，得到廢母液。再將廢母液通過(guò)板框壓濾機(jī)清洗活性炭，形成第二濾液，因?yàn)榛钚蕴恐泻蠷(_) -4-氰基-3-羥基丁酸乙酯，因此第二濾液中含有R(_) -4-氰基-3-羥基丁酸乙酯。最后，利用乙酸乙酯對(duì)第二濾液進(jìn)行萃取，從而可以回收活性炭中含有的R(-)_4-氰基-3-羥基丁酸乙酯，提高R(-)_4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的生產(chǎn)率。并且，乙酸乙酯可以套用到下一批次中使用，減少了廢液的排出，降低了環(huán)境污染。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是將氰化反應(yīng)過(guò)濾后的廢母液，按照原來(lái)流程經(jīng)板框壓濾機(jī)清洗活性炭廢渣，將濾液壓至萃取釜，再用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液直接套用到下一批。因此，節(jié)約了原料消耗，減少了廢水排放，從活性炭廢渣中回收到了 R(-) -4-氰基-3-羥基丁酸乙酯，提高了產(chǎn)品收率，降低了生產(chǎn)成本，具有明顯的經(jīng)濟(jì)效益和環(huán)境效益。以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說(shuō)明書中描述的只是說(shuō)明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書及其等同物界定 。
權(quán)利要求
1.一種活性炭廢渣中回收R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的方法，其特征在于，包括a.將4-氯-3-羥基丁酸乙酯在鹵醇脫鹵酶催化下與氰化鈉和硫酸作用得到 R (-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯；b.加入活性炭于所述R(-)_4-氰基-3-羥基丁酸乙酯溶液中，進(jìn)行脫色和助濾，以去除鹵醇脫鹵酶；c.經(jīng)板框壓濾機(jī)壓濾所述R(-) -4-氰基-3-羥基丁酸乙酯溶液，去除活性炭和鹵醇脫鹵酶獲得第一濾液；d.將所述第一濾液轉(zhuǎn)至萃取釜，用乙酸乙酯萃取所述第一濾液，形成廢母液；e.利用所述廢母液通過(guò)所述板框壓濾機(jī)清洗所述活性炭，形成第二濾液；以及f.利用所述乙酸乙酯萃取所述第二濾液。
2.如權(quán)利要求1所述的活性炭廢渣中回收R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯，其特征在于，所述步驟a中，反應(yīng)液的PH值為7. 0-7. 5，反應(yīng)溫度是40_50°C。
3.如權(quán)利要求1所述的活性炭廢渣中回收R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯，其特征在于，所述步驟a中，所述4-氯-3-羥基丁酸乙酯與所述氰化鈉的摩爾比為1:1. 5-2. 5。
4.如權(quán)利要求1所述的活性炭廢渣中回收R(-)_4-氰基-3-羥基丁酸乙酯，其特征在于，所述步驟a中，所述4-氯-3-羥基丁酸乙酯與所述鹵醇脫鹵酶的質(zhì)量百分比為 1:5-15%。
5.如權(quán)利要求1所述的活性炭廢渣中回收R(-)_4-氰基-3-羥基丁酸乙酯，其特征在于，所述步驟a中，所述齒醇脫齒酶為HheA、HheB或HheC。
6.如權(quán)利要求1所述的活性炭廢渣中回收R(-)_4-氰基-3-羥基丁酸乙酯，其特征在于，所述步驟b中，脫色溫度20-30°C，脫色時(shí)間O. 5-lh。
7.如權(quán)利要求1所述的活性炭廢渣中回收R(-)_4-氰基-3-羥基丁酸乙酯，其特征在于，所述步驟b中，加入活性炭,攪拌30-60min,真空抽氣60_120min。
8.如權(quán)利要求1所述的活性炭廢渣中回收R(-)_4-氰基-3-羥基丁酸乙酯，其特征在于，所述步驟b中，所述活性炭的重量為經(jīng)過(guò)所述步驟a反應(yīng)后剩余的所述4-氯-3-羥基丁酸乙酯重量的5-15%。
9.如權(quán)利要求1所述的活性炭廢渣中回收R(-)_4-氰基-3-羥基丁酸乙酯，其特征在于，所述步驟d中，用乙酸乙酯重復(fù)萃取所述第一濾液3-4次。
全文摘要
本發(fā)明提出了一種活性炭廢渣中回收R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的方法，包括將4-氯-3-羥基丁酸乙酯在鹵醇脫鹵酶催化下與氰化鈉和硫酸作用得到R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯；加入活性炭于R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯溶液中，進(jìn)行脫色和助濾,以去除鹵醇脫鹵酶；經(jīng)板框壓濾機(jī)壓濾R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯溶液，去除活性炭和鹵醇脫鹵酶獲得第一濾液；將第一濾液轉(zhuǎn)至萃取釜，用乙酸乙酯萃取所述第一濾液，形成廢母液；利用廢母液通過(guò)板框壓濾機(jī)清洗活性炭，形成第二濾液；利用乙酸乙酯萃取第二濾液。采用本發(fā)明可以提高R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的產(chǎn)率。
文檔編號(hào)C12P13/00GK103031351SQ201210532050
公開日2013年4月10日 申請(qǐng)日期2012年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月11日
發(fā)明者許陳兵, 鮑燁華, 顧理群, 姜明, 蔡發(fā)明 申請(qǐng)人:南通沃斯得醫(yī)藥化工有限公司