專利名稱：有機(jī)溶劑共溶劑生物拆分制備(s)-(+)-2,2-二甲基環(huán)丙烷甲酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種在水-有機(jī)溶劑共溶體系中生物拆分制備⑶-(+) -2，2- 二甲基環(huán)丙烷甲酸的方法。背景技術(shù)：
S-(+)_2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸是合成西司他丁的重要手性中間體。西司他丁與亞胺培南復(fù)配的抗菌藥物——泰能具有極強(qiáng)的廣譜抗菌活性，同時(shí)也具有β -內(nèi)酰胺酶抑制作用，在臨床上應(yīng)用廣泛，市場(chǎng)需求量逐年遞增。光學(xué)純的2，2_ 二甲基環(huán)丙烷甲酸的制備方法主要有化學(xué)法和生物法兩種，后者相比于前者具有反應(yīng)條件溫和、專一性強(qiáng)和產(chǎn)率高等特點(diǎn)。
在生物拆分外消旋底物制備手性化合物的反應(yīng)過(guò)程中，由于一些拆分底物的水溶性較差，造成了反應(yīng)的傳質(zhì)和擴(kuò)散等問(wèn)題，導(dǎo)致反應(yīng)產(chǎn)物的時(shí)空產(chǎn)率較低。在體系中引入適量的親水性有機(jī)溶劑，與水相介質(zhì)構(gòu)成單相共溶體系，可在一定程度上解決底物水溶性差的問(wèn)題，從而增加底物的溶解度，有利于反應(yīng)的平衡向產(chǎn)物合成方向移動(dòng)，提高拆分效率。此外，溶劑的加入還可以使酶的某些功能基團(tuán)有一定的展開(kāi)，增加酶的活性，提高酶的 崔化效李春7Π等(Enantioselective enzymatic hydrolysis of racemic glycidyl butyrate by lipase from Bacillus subtilis with improved properties. Journal of Molecular Catalysis B =Enzymatic 2008，55 :152-156)對(duì)脂肪酶生物拆分消旋丁酸縮水甘油酯進(jìn)行了研究，結(jié)果表明在反應(yīng)體系中加入一定量的1，4_ 二氧六烷和乙二醇可以提高酶活性。
生物拆分外消旋2，2_ 二甲基環(huán)丙烷甲酸乙酯的反應(yīng)過(guò)程如下圖
權(quán)利要求
1.一種在水-有機(jī)溶劑共溶劑體系中生物拆分制備(S)-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸的方法，所述方法包括以外消旋2，2_ 二甲基環(huán)丙烷甲酸乙酯為底物，以脂肪酶Novozym 435為生物催化劑，在pH 6. 0 7. 8的磷酸鹽緩沖液與親水性有機(jī)溶劑混合組成的水-有機(jī)溶劑共溶劑體系中，于25 V 60°C、200r/min下進(jìn)行生物催化不對(duì)稱水解反應(yīng)18 56h，反應(yīng)完全后，反應(yīng)液經(jīng)分離純化得到(S) - (+) -2，2- 二甲基環(huán)丙烷甲酸；所述水-有機(jī)溶劑共溶劑體系中親水性有機(jī)溶劑體積濃度為1 30%，所述親水性有機(jī)溶劑為下列之一 :N, N- 二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、異丙醇、丙二醇、甲醛。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述共溶劑體系中，底物外消旋2，2_二甲基環(huán)丙烷甲酸乙酯初始濃度為35mmol 140mmol/L，脂肪酶Novozym 435添加量為10 30g/L。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述親水性有機(jī)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺，在水-有機(jī)溶劑共溶劑體系中的體積濃度為5 % 25 %。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所用磷酸鹽緩沖液pH為7.0 7. 8。
全文摘要
本發(fā)明提供了涉及一種在水-有機(jī)溶劑共溶體系中生物拆分制備(S)-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸的方法。所述方法包括以外消旋2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸乙酯為底物，以脂肪酶Novozym 435為生物催化劑，在pH 6.0～7.8的磷酸鹽緩沖液與親水性有機(jī)溶劑混合組成的水-有機(jī)溶劑共溶劑體系中，于25℃～60℃、200r/min下進(jìn)行生物催化不對(duì)稱水解反應(yīng)18h～56h，反應(yīng)完全后，反應(yīng)液經(jīng)分離純化得到(S)-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸。本發(fā)明利用含親水性有機(jī)溶劑的共溶劑反應(yīng)體系，可有效提高脂肪酶Novozym 435催化2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸乙酯的生物拆分效果，產(chǎn)率最高可達(dá)49.0％，反應(yīng)時(shí)間可由水相轉(zhuǎn)化的64h縮短至56h。
文檔編號(hào)C12P7/40GK102533923SQ20111042642
公開(kāi)日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2011年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月19日
發(fā)明者任峰, 何軍邀, 王普, 黃金 申請(qǐng)人:浙江工業(yè)大學(xué)