一種去除原料藥中有機(jī)溶劑殘留的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種去除原料藥中有機(jī)溶劑殘留的方法，特別涉及一種超臨界二氧化碳(SCCO2)萃取與減壓分離相結(jié)合去除原料藥中有機(jī)溶劑殘留的方法，屬化學(xué)工程技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]藥物中殘存有機(jī)溶劑的毒性或致癌作用日益引起人們的重視，國內(nèi)外醫(yī)藥管理部門紛紛要求加強(qiáng)對藥物中有毒溶劑殘留量的限制，并于1997年通過了國際協(xié)調(diào)大會(ICH)關(guān)于藥品殘留溶劑指導(dǎo)原則。因此，為保證藥物產(chǎn)品的質(zhì)量和用藥安全，加強(qiáng)對原料藥中溶劑殘留的控制十分重要。
[0003]原料藥是指供配制各種制劑使用的藥物原料，包括合成藥物與天然藥物。原料藥中的溶劑殘留是指在其制備過程中使用或產(chǎn)生而又未能完全去除的有機(jī)溶劑，主要包括合成原料或反應(yīng)和分離使用的溶劑，反應(yīng)副產(chǎn)物以及由合成原料或反應(yīng)和分離溶劑引入的溶劑。ICH根據(jù)毒性大小和對環(huán)境的危害程度將這些溶劑分成三類:已知可以致癌并被強(qiáng)烈懷疑對人和環(huán)境有害的溶劑；無基因毒性但有動(dòng)物致癌性的溶劑；對人體低毒的溶劑。雖然針對所用溶劑的差異，ICH制定的限量標(biāo)準(zhǔn)也各不相同，但是它們的殘留量必須嚴(yán)格控制在規(guī)定的水平。
[0004]影響原料藥中溶劑殘留量的因素很多，包括采用的合成路線、分離純化工藝和干燥方法等等。由于生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性和傳統(tǒng)干燥方法的局限，制藥企業(yè)往往很難有效控制產(chǎn)品中的殘留溶劑水平。因此，有必要發(fā)展一種高效去除原料藥中有機(jī)溶劑殘留的方法。
[0005]超臨界二氧化碳(SCCO2)作為一種綠色溶劑，由于其傳質(zhì)速率快、萃取效率高、不會產(chǎn)生溶劑殘留的優(yōu)點(diǎn)，近年來被廣泛應(yīng)用在食品、香料、醫(yī)藥等領(lǐng)域，常用于天然產(chǎn)物中活性成分的提取分離。但是，應(yīng)用超臨界流體技術(shù)去除成品或半成品(食品及藥品)中的有機(jī)溶劑的研究及報(bào)道卻很少，迄今為止尚沒有用該技術(shù)去除原料藥中有機(jī)溶劑殘留的相關(guān)專利和公開報(bào)道。
[0006]中國專利申請CNl523064A和CNl545914A公開了一種采用超臨界二氧化碳萃取去除番茄油樹脂中有機(jī)溶劑的方法，可去除番茄油樹脂中的大部分有機(jī)溶劑，但是，由于番茄油樹脂本身在超臨界二氧化碳中的溶解度大，導(dǎo)致大量的番茄油樹脂損失，使得其收率不高，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明提供了一種去除原料藥中有機(jī)溶劑殘留的方法，采用超臨界二氧化碳萃取、減壓分離與吸附分離技術(shù)相結(jié)合，高效去除原料藥中有機(jī)溶劑殘留，使其殘留量符合限量標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)保持原料藥的低損失，并實(shí)現(xiàn)二氧化碳的循環(huán)利用。
[0008]本發(fā)明所采用的去除原料藥中有機(jī)溶劑殘留的方法，包括以下步驟:
[0009](I)對置于萃取釜中的原料藥進(jìn)行超臨界二氧化碳萃取，控制萃取溫度35?80°C，壓力10?40MPa，萃取過程分為二個(gè)階段:第一階段為靜態(tài)萃取，萃取時(shí)間0.5?2小時(shí)；第二階段為動(dòng)態(tài)萃取，萃取時(shí)間0.5?6小時(shí)，動(dòng)態(tài)萃取過程中每小時(shí)通入的超臨界二氧化碳與所處理的原料藥的重量比為0.5?30 ;萃取完成后，收集萃取釜中的物質(zhì)，得到有機(jī)溶劑殘留符合限量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥成品。
[0010](2)對步驟(I)的動(dòng)態(tài)萃取過程中從萃取釜流出的溶解有萃取物的二氧化碳進(jìn)行減壓分離，減壓分離的壓力4?7MPa，分離溫度25?45°C;分離完成后，收集分離釜中的析出物，對析出物進(jìn)行濃縮、干燥，回收其中的原料藥，裝入步驟(I)中的萃取釜萃取套用。
[0011]所述的靜態(tài)萃取為，將原料藥粉末置入超臨界萃取釜中，充入二氧化碳并控制在設(shè)定的溫度和壓力進(jìn)行萃取。靜態(tài)萃取過程中，原料藥與超臨界二氧化碳充分接觸，原料藥中的有機(jī)溶劑溶解于超臨界二氧化碳，物系達(dá)到平衡狀態(tài)，有助于提高萃取效率。
[0012]所述的動(dòng)態(tài)萃取為，在設(shè)定的溫度和壓力條件下，通過流動(dòng)的二氧化碳進(jìn)行萃取。動(dòng)態(tài)萃取過程中，超臨界二氧化碳不斷將溶解在其中的有機(jī)溶劑帶走，同時(shí)，有機(jī)溶劑又不斷溶解于超臨界二氧化碳中達(dá)到新的平衡，有機(jī)溶劑被盡可能多地除去，所得原料藥成品中有機(jī)溶劑符合限量標(biāo)準(zhǔn)。
[0013]所述的超臨界二氧化碳萃取，萃取溫度為35?80°C，壓力為10?40MPa。在選定的該溫度和壓力條件下，所述的原料藥中的殘留有機(jī)溶劑有較強(qiáng)的揮發(fā)性，而且超臨界二氧化碳的密度較大，可以使超臨界二氧化碳對有機(jī)溶劑有足夠高的溶解能力。所述的靜態(tài)萃取的時(shí)間為0.5?2小時(shí)，動(dòng)態(tài)萃取的時(shí)間為0.5?6小時(shí)，保證二氧化碳與原料藥能夠充分接觸傳質(zhì)，使所述的有機(jī)溶劑盡可能多的溶解在超臨界二氧化碳中。所述的動(dòng)態(tài)萃取時(shí)臨界二氧化碳流量為每小時(shí)通入的超臨界二氧化碳與所處理的原料藥的重量比為0.5?30，該流量下，超臨界二氧化碳中有機(jī)溶劑的濃度低，傳質(zhì)推動(dòng)力高，從而在最大程度上降低原料藥中的有機(jī)溶劑殘留量。
[0014]優(yōu)選的技術(shù)方案是，采用吸附劑對所述的步驟(2)中減壓分離后的二氧化碳進(jìn)行吸附分離，壓力4?7MPa，溫度25?45°C，得到的二氧化碳通過壓縮機(jī)壓縮后循環(huán)至步驟(I)使用。所述的吸附劑優(yōu)選為活性碳、硅膠或氧化鋁。
[0015]所述的原料藥優(yōu)選為鹽酸柔紅霉素、鹽酸阿霉素、鹽酸表柔比星、絲裂霉素、富表甲氨基阿維菌素、依維菌素、美羅培南、氟脲苷、洛伐他汀、辛伐他汀、頭孢拉定、甲氨蝶呤、酒石酸長春瑞濱或青蒿素。
[0016]所述的殘留的有機(jī)溶劑優(yōu)選為苯、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烷、1，1，
1-二氣乙燒、乙臆、氣苯、氣仿、環(huán)己燒、—■氣甲燒、—■氧雜環(huán)己燒、1,1,2- 二氣乙稀、1，2-—.甲氧基乙烷、2-乙氧基乙醇、2-甲氧基乙醇、環(huán)丁砜、1，2，3，4_四氫化萘、嘧啶、甲苯、甲酰胺、1，2_ 二氯乙烯、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、乙烯基乙二醇、正己烷、甲醇、甲基環(huán)己烷、N-甲基吡咯烷酮、二甲苯、戊烷、甲酸、乙酸、乙醚、丙酮、苯甲醚、1-丙醇、
2-丙醇、1-丁醇、2- 丁醇、戊醇、乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸異丙酯、甲乙酮、二甲亞砜、異丙基苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、3-甲基-1- 丁醇、甲基異丁酮、2-甲基-1-丙醇、乙酸丙酯、1，1- 二乙氧基丙烷、1，1- 二甲氧基甲烷、2，2- 二甲氧基丙烷、異辛烷、異丙醚、甲基異丙酮、甲基四氫呋喃、石油醚、三氯乙酸或三氟乙酸。
[0017]本發(fā)明的方法的流程與原理說明如下:
[0018]將含有殘留有機(jī)溶劑的原料藥裝入萃取釜中，并向釜中充入二氧化碳至一定的壓力，控制溫度使其轉(zhuǎn)化為超臨界狀態(tài)。由于常用的揮發(fā)性有機(jī)溶劑在超臨界二氧化碳中具有一定的溶解度，而且溶解于其中的不同溶劑之間還存在協(xié)同溶解作用，通過靜態(tài)和動(dòng)態(tài)萃取過程，超臨界二氧化碳和原料藥得到充分接觸，可以使有機(jī)溶劑充分溶解到超臨界二氧化碳中，從而達(dá)到比較徹底的去除有機(jī)溶劑殘留的效果。萃取完成后收集萃取釜中的樣品即得到符合限量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥成品。
[0019]從萃取釜中流出的超臨界二氧化碳中溶解了萃取物(主要為有機(jī)溶劑，也可能還含有少量或微量的原料藥)，進(jìn)入減壓分離釜后二氧化碳變?yōu)闅鈶B(tài)，其溶解能力大大下降，原先溶解在其中的萃取物部分地析出，二氧化碳得到初步凈化。收集分離釜中的析出物，經(jīng)過濃縮、干燥后得到回收的原料藥，裝入萃取釜繼續(xù)萃取套用。因此，即使原料藥在超臨界二氧化碳中有一定的溶解度，被帶出的少量原料藥依然可以通過回收套用進(jìn)入萃取釜中精制成為原料藥成品的部分，不會造成原料藥的損失，從而保持原料藥成品的高收率。
[0020]從分離釜流出的二氧化碳中仍然溶解有極微量的萃取物(為極微量的有機(jī)溶劑)，將其通過裝填了吸附劑的吸附柱，溶解在其中的萃取物被吸附在柱中，二氧化碳得到徹底凈化，再通過壓縮機(jī)將二氧化碳壓縮后直接通入萃取釜，實(shí)現(xiàn)二氧化碳的循環(huán)利用。
[0021]本發(fā)明的有益效果為:
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