專利名稱：殺分支桿菌的組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及消毒劑組合物及其使用方法，更具體地，本發(fā)明涉及對地分支桿菌(Mycobacterium terrae)有效的消毒劑組合物。
含有季銨鹽化合物作為陽離子活性殺微生物劑的消毒劑組合物在現(xiàn)有技術中是已知的。許多市售的季銨鹽消毒劑具有廣譜的殺微生物、殺真菌和殺病毒的活性，但是，它們不能殺滅分支桿菌。一些已知的注冊消毒劑含有季銨鹽化合物并要求保護殺分支桿菌的活性，但上述消毒劑通常與其它已知的活性劑(例如丁基錫氧化物，異丙醇)混合使用。上述產品含有其它的活性化合物和/或高濃度的季銨鹽化合物，并需要在詳細的指導下使用，以避免可能存在的毒性和其它副作用。
盡管許多殺病毒、殺細菌、殺孢子、和殺真菌組合物是已知的，目前沒有一個能夠在提供低毒性、無味、不易燃、低皮膚刺激性和與接觸表面無銹蝕作用的同時，提供高效的殺滅分支桿菌的活性。分支桿菌對大多數(shù)殺細菌化合物的處理都是具有抗性的。它們的三層細胞壁，其由60％的類脂化合物，肽聚糖，阿糖聚糖，6,6-二霉菌酸海藻糖酯，硫酸酯和海藻糖化物(mycosides)組成，并解釋了有機體不尋常的性質(a)對著色劑的相對不滲透性，(b)耐酸性，和(c)對用酸或堿的殺滅的抗性。
在美國專利US 5,185,145中，Eggensperger等人公開了一種分支桿菌消毒劑濃縮物，其中含有0.1-50％重量的陽離子活性化合物，10-60％重量的苯氧基醇混合物，3-25％重量的非離子表面活性劑并用0.1-10％重量的有機含氮堿調至pH7.8-11的范圍。上述制劑的缺點是，在堿性pH條件下相對高濃度的活性成分要求在實際中用短的接觸時間完成消毒。
從高效、安全和感覺良好的角度，需要能夠達到消毒表面，活性劑的低濃度和中性的pH值范圍的消毒劑。
本發(fā)明的主要目的是提供一種分支桿菌消毒劑組合物，其克服了上述一或多種現(xiàn)有技術中的缺點。
本發(fā)明的進一步的目的是提供一種分支桿菌消毒劑組合物，其中含有陽離子季銨鹽化合物和一種溶劑系統(tǒng)，它在比現(xiàn)有技術已知的分支桿菌消毒劑組合物較低的活性濃度和較低的pH范圍下，能夠提供殺分支桿菌活性。
本發(fā)明更進一步的目的是提供一種分支桿菌消毒劑組合物，其具備高效、安全和感覺良好、直接使用或可稀釋的消毒劑產品的形式。
本發(fā)明上述和其它目的是通過提供在大約pH6.0至大約12.0范圍內的含水殺分支桿菌濃縮組合物而達到的，在濃縮組合物包含100％重量的下述成分a)大約0.1％wt.至大約25％wt.的殺菌的陽離子季銨鹽化合物；b)大約0.25％wt.至大約25％wt.的選自苯氧基醇，乙二醇醚或其混合物；c)余量水。
本發(fā)明還包括消毒堅硬表面的方法，特別是懷疑存在地分支桿菌的表面。
有用的季銨鹽化合物及其鹽包括季銨鹽殺菌劑，其特征在于下述通式
其中至少一個R1,R2,R3和R4為疏水、脂族、芳基脂族或脂族芳基的6至26碳原子基團，和分子的全部陽離子部分的分子量至少為165。疏水基團可以是長鏈烷基、長鏈烷氧基芳基、長鏈烷基芳基、鹵素取代的長鏈烷基芳基、長鏈烷基苯氧基烷基等。在氮原子上除了疏水基團外的其余基團是總數(shù)不超過12個碳原子的烴基結構的取代基?；鶊FR1,R2,R3和R4可以是直鏈或支鏈的，但優(yōu)選是直鏈，且可包括一或多個酰胺或酯鍵。基團X可以是任何成鹽的陰離子基團。
在上述說明中季銨鹽的實例包括鹵化烷基銨如溴化十六烷基三甲基銨，烷基芳基銨鹵化物如十八烷基二甲基芐基銨溴化物，N-烷基吡啶鹵化物如N-十六烷基吡啶溴化物等。其它適合類型的季銨鹽包括含有酰胺或酯鍵的分子如辛基苯氧基乙氧基乙基二甲基芐基銨氯化物，N-(十二烷基可可酰胺甲?；谆?-吡啶氯化物(N-(laurylcocoaminoformylmethyl)-pyridiniumchloride)等。其它用作殺菌劑非常有效的季銨鹽型化合物包括其中疏水基團為取代芳香環(huán)的化合物，如十二烷氧基苯基三甲基銨氯化物，十六烷基氨基苯基三甲基銨硫酸甲酯，十二烷基苯基三甲基銨硫酸甲酯，十二烷基芐基三甲基銨氯化物，氯化的十二烷基芐基三甲基銨氯化物等。
在本發(fā)明中實際發(fā)現(xiàn)的，且用作殺菌劑的優(yōu)選季銨鹽化合物包括具有下述結構式的化合物
其中R2和R3為相同或不同的C8-C12烷基基團或其中R2為C12-C16烷基、C8-C18烷基乙氧基、C8-C18烷基苯氧基乙氧基和R3為芐基，和X為鹵素，如氯，溴和碘，或硫酸甲酯。在R2和R3中的烷基可以是直鏈或支鏈的，但優(yōu)選是基本上線性的。
特別有用的季銨鹽殺菌劑組合物包括其中具有一種季銨鹽化合物的組合物，以及二種或多種不同季銨鹽的混合物。特別有用的季銨鹽殺菌劑包括烷基二甲基芐基銨氯化物，二烷基(C8-C10)二甲基銨氯化物，二癸基二甲基銨氯化物，二辛基二甲基銨氯化物，烷基二甲基乙基芐基銨氯化物，十四烷基二甲基芐基銨氯化物，甲基十二烷基芐基銨氯化物，甲基十二烷基二甲苯-雙-三甲基銨氯化物，benzethonium氯化物，以及二烷基甲基芐基氯化銨。所有上述提到的物質都可從Lonza,Inc.(Fairlawn,NJ)或從Stepan Co.,(Northdield IL)購得。特別優(yōu)選的殺菌陽離子季銨鹽化合物包括下述制劑實施例中的一或多種化合物。
應述及的是，本殺菌陽離子季銨鹽化合物的存在量為大約0.1％wt.至大約25％wt.，且所需的存在量可以降低到0.1％wt.至大約5％wt.，優(yōu)選的所需量為0.1％wt.至2.5％wt.，特別優(yōu)選的為0.1％wt.至0.3％wt.。
根據本發(fā)明的溶劑選自苯氧基醇，乙二醇醚，或其混合物。
使用的乙二醇醚為結構式Ra-O-Rb-OH的化合物，其中Ra為1至20碳原子的烷氧基，或至少6碳原子的芳氧基，和Rb為具有一至十個單體的丙二醇和/或乙二醇的醚縮合產物。優(yōu)選溶劑的實施例包括二乙二醇正丁基醚，丙二醇正丁基醚，丙二醇正丙基醚，二丙二醇正丁基醚，二丙二醇甲基醚及其混合物。其中優(yōu)選的是二乙二醇正丁基醚和丙二醇正丁基醚，特別是其混合物。最優(yōu)選的是單獨或與至少一種其它的二醇醚混合使用的丙二醇苯基醚，其它的二醇醚如二乙二醇正丁基醚和丙二醇正丁基醚。上述二醇醚可從Dow ChemicalCompany(Midland,MI)的Dowanol二醇醚系列產品中購得，或從UnionCarbide.Co.(Danbury,CT)的Carbitol系列中購得。
根據本發(fā)明的殺分支桿菌濃縮組合物的pH值范圍為大約6.0至大約12.0，且為獲得此pH值范圍需要使用pH調節(jié)劑。已知的無機化合物如堿金屬氫氧化物，和/或有機含氮化合物可被用作pH調節(jié)劑。當需要上述pH調節(jié)劑時，可使用烷醇胺化合物，特別是乙醇胺化合物如單-，二-或三-乙醇胺。所需的pH調節(jié)化合物僅為調節(jié)組合物到上述pH范圍的足夠量。
為了提供出美學或其它有益性質，本組合物中可包含一或多種可選擇的成分，通常包括的上述成分僅以少量存在，即在殺分支桿菌濃縮組合物的總量中不超過2.5％wt.。上述可選擇成分非限制性的包括，香料、表面活性劑、其它的殺微生物劑、乳化劑、螯合劑、液流調節(jié)劑、pH緩沖劑。對任何特定的組合物，唯一的條件是，上述可選擇成分是與組合物中的其它成分相容的。可使用的典型的螯合劑如亞乙基二胺四乙酸鹽(EDTA)。可使用的香料可以是天然來源的和/或人工合成的。香料的溶解劑可構成香料成分的一部分。陰離子、陽離子、兩性、和非離子表面活性劑，如可用于提高組合物膜溶解能力的非離子乙氧基化的烷基酚。上述膜溶解特征在殺菌季銨鹽化合物穿過細菌或病毒的細胞壁，促進其轉移特別有益。
根據本發(fā)明的上述組合物優(yōu)選以不需要進一步稀釋的現(xiàn)用組合物形式使用。(本發(fā)明組合物還可以包括用大量水稀釋的濃縮物)。本殺分支桿菌濃縮組合物可以濃縮組合物水的重量或體積比1∶0-1∶250的比例溶解在水中。上述包含殺分支桿菌濃縮組合物的水消毒液也是本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明組合物可用于各種消毒應用和受益于消毒作用的各種環(huán)境，特別是消毒懷疑存在分支桿菌的表面。上述應用和環(huán)境包括在醫(yī)療領域應用于儀器和設備的消毒，以及手術室及其場所的消毒或清除。應用本組合物消毒或清除的環(huán)境包括廁所及場所、醫(yī)院、診所、觀察室和其它與提供醫(yī)療服務有關的環(huán)境和可能存在分支桿菌的場所。上述環(huán)境不僅包括墻、天花板和地板表面，而且還包括其它表面如在上述環(huán)境中存在的能夠提供保健表面的各種保健設備的表面。應用本發(fā)明組合物提供了有效和簡單的消毒上述環(huán)境的方法，同時能夠降低分支桿菌侵染的危險性。
根據本發(fā)明的組合物提供了簡便的現(xiàn)用產品，可將其直接應用到硬表面。硬表面特別代表廁所，廁所用具(漱洗室、坐浴盆、淋浴間、浴盆和淋浴設備)，墻和地板表面，特別是耐火表面等。硬表面還特別代表與廚房有關的環(huán)境和作食品有關的其它環(huán)境。硬表面是那些與醫(yī)院環(huán)境、醫(yī)療室和治療環(huán)境有關的表面。上述包括的硬表面的實例為手術室、外科和外科準備室以及外科恢復室，活動設備的表面，即gurneys，活動設備如儀器、活動臺面、活動床、輪椅等，以及一般不能活動設備的表面，包括手術和觀察桌，設備如不能移動的檢查設備，實行麻醉的設備、床等。上述對硬表面的說明并不構成對本發(fā)明的任何限制。
根據本發(fā)明提供的硬表面清潔和消毒組合物一般是方便使用的現(xiàn)用產品，在噴霧器中手工操作噴霧。上述容器非常適合消費者“噴霧和涂抹”施用。在施藥時，消費者通常用泵施用有效量的清潔組合物，稍后用抹布、毛巾或海綿，通常是一次性紙巾或海綿。對特別重的上述有害污斑沉淀，也可多次施藥。也可將本組合物施用到硬表面，使其蒸發(fā)并干燥而不用擦除。
另一方面，還可配制根據本發(fā)明的組合物，從而提供用加壓氣霧容器噴射的“氣霧劑”類型的產品。
應理解到的是，根據本發(fā)明的組合物可被施用到需要消毒的表面，特別是懷疑存在分支桿菌的表面。
本領域技術人員可以認識到，在不背離本發(fā)明精神或范圍內對本發(fā)明的改進。下述實施例進一步的例示了本發(fā)明，但它們不構成對本發(fā)明或本文所述具體方法的范圍的限制。
實施例在本發(fā)明范圍內的各種實施例，包括上述本發(fā)明優(yōu)選的方面，以及進一步為對比目的提供的制劑描述于下述表1中。表1中的重量百分比表示組成各自制劑的混合所示對100％wt.的重量百分比(“％wt.”)。
表1
表1中所表示的每個成份的商業(yè)來源詳細描述于下述表2中。
表2
在表1的組合物中，三乙醇胺和NaOH用作pH調節(jié)劑。根據本發(fā)明的制劑包括實施例1，實施例2，實施例3和實施例4，對比制劑為對照1和對照2。
用供試微生物地分支桿菌評價了表1中的各種制劑對分支桿菌的活性。應用的底物試驗類似于“測定殺滅結核菌活性的體外試驗AOAC標準的方法”[AOAC Official Methods of Analysis],1990版，142-143頁。試驗方法如下用供試微生物地分支桿菌(ATCC#15755)進行微生物底物試驗。地分支桿菌的菌種生長并保持在Difco’s Lowenstein培養(yǎng)基，Jensen瓊脂斜面上，并在2-5℃保藏。用磷酸鹽緩沖溶液沖洗菌種培養(yǎng)物斜面制備菌種懸浮液。用消毒的棉花簽，在新的Lowenstein培養(yǎng)基上，用Jensen瓊脂斜面接種原斜面。然后將斜面在37℃下保溫10天。10天后，用10ml鹽水沖洗每個斜面。隨后，將鹽水中的菌種移至組織研磨機中并離析出光滑的菌種。離析后的地分支桿菌菌種懸浮液用于浸泡瓷性培養(yǎng)管。在試驗中，至少需要10ml菌種浸泡10個培養(yǎng)管。根據AOAC的方案在隨后的方法中，苯酚抗性試驗也在接種物上進行。由此制備的具有1∶50-1∶60的苯酚抗性的接種物是令人滿意的，并用于隨后的步驟中。
根據在隨后使用的AOAC方法的標準，瓷性培養(yǎng)管是底物。首先，消毒瓷培養(yǎng)管并根據標準AOAC方法制備。接著在如上述制備的地分支桿菌標準菌種懸浮液中，用15分鐘，在室溫下(大約20℃)浸濕消毒的瓷培養(yǎng)管。然后，將浸泡的毛細培養(yǎng)管在無菌條件下移至消毒的用濾紙墊上的培替氏培養(yǎng)皿中，在37℃±1℃下干燥40分鐘。當干燥接種的培養(yǎng)管時，準備每支含有10ml各種供試制劑(見表1)的用藥浸泡的試管并保持在20℃(即，30個培養(yǎng)管試驗，制備30只各自含有10ml供試制劑的試管)。
干燥各自接種的培養(yǎng)管，從用藥浸泡的試管，向每個培養(yǎng)管中加入10ml供試制劑(即一個培養(yǎng)管/10ml供試藥劑)，并使之與供試藥劑保持接觸10分鐘。10分鐘后，將每個培養(yǎng)管在10ml的改性BBL胰蛋白酶大豆肉湯中性培養(yǎng)基(TBS含有3％吐溫-80,3％皂角苷，0.1％組氨酸和0.1％半胱氨酸)無菌的再培養(yǎng)15分鐘。此后，將每個培養(yǎng)管在10ml含有0.1ml Difco’s Middlebrook ADC濃縮物的BBL′s的7H9肉湯生長培養(yǎng)基中無菌再培養(yǎng)，以保持殘存微生物的生長。對每個需評價的制劑，至少應評價30個培養(yǎng)管。包括培養(yǎng)管的試管在37℃下保持42天。此后，目測觀察生長(白色塊，顆粒)或無生長。如果觀察到30個培養(yǎng)管中都無地分支桿菌生長，就認為具有殺分支桿菌的活性。
作為試驗的“對照”，將兩個未處理接種的培養(yǎng)管也在7H9濃縮肉湯中再培養(yǎng)，然后離心并對接種的肉湯樣品在平板上計數(shù)，以得到干燥培養(yǎng)管中的存活數(shù)。Difco’s 7H 11瓊脂和Difco’s Middlebrook OADC濃縮物也用來計數(shù)存活物。
評價的結果記錄在表3中，為試樣品生長的毛細培養(yǎng)管數(shù)/試驗樣品的毛細培養(yǎng)管數(shù)。
表3
從試驗結果中可知，對比制劑對照1和對照2，在堿性pH范圍內，各自僅含有一個主要成分，沒有顯示殺分支桿菌的活性。根據本發(fā)明的制劑，特別含有具體的季銨鹽為主要成分和具體溶劑的實施例1和2，顯示出極好的殺分支桿菌的活性。上述各種主要成分的濃度在很低的范圍內，并保持中性或堿性pH。
權利要求
1．一種殺分支桿菌濃縮組合物，pH大約6至大約12，其中每100％重量的上述濃縮組合物包含a)大約0.10％wt.至大約25％wt.的殺霉的陽離子季銨鹽化合物；b)大約0.25％wt.至大約25％wt.的選自苯氧基醇，乙二醇醚，或其混合物的溶劑；c)余量水。
2．根據權利要求1的含水殺分支桿菌濃縮組合物，其中還包含pH緩沖劑。
3．一種消毒劑組合物，其含有溶于水的根據權利要求1的含水殺分支桿菌濃縮組合物，所述殺分支桿菌濃縮組合物與水重量或體積的比例為1∶0至1∶250。
4．一種硬表面消毒組合物，其中包含根據權利要求1的含水殺分支桿菌濃縮組合物。
5．一種在懷疑存在分支桿菌的硬表面上消毒的方法，其中包含下述步驟將硬表面與有效量的根據權利要求1的含水殺分支桿菌濃縮組合物接觸。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種pH6至12范圍內的含水的殺分支桿菌濃縮組合物,其中每100%重量的上述濃縮組合物包含:a)大約0.10%wt.至大約25%wt.的殺霉的陽離子季銨鹽化合物;b)大約0.25%wt.至大約25%wt.的選自苯氧基醇,乙二醇醚,或其混合物的溶劑;c)余量水。本濃縮組合物可用于現(xiàn)用形式,或用水進一步稀釋形成消毒劑組合物。本組合物還包含pH調節(jié)劑,如氫氧化鈉或三乙醇胺。本組合物特征在于比現(xiàn)有技術能夠降低活性成分的用量,并且對分支桿菌特別有效。
文檔編號A01N33/12GK1235511SQ97199195
公開日1999年11月17日 申請日期1997年9月10日 優(yōu)先權日1996年11月12日
發(fā)明者A·卡倫·麥丘, 納倫納拉·納納瓦提, 提摩西·約翰·泰勒 申請人:雷克特和科爾曼公司