專利名稱:甲苯咪唑有效晶型(Ⅱ型)結(jié)晶工藝的制作方法
本發(fā)明屬于制備甲苯咪唑有效晶型的結(jié)晶工藝。
甲苯咪唑(Mebendazole)其化學(xué)名為5(6)-苯甲酰-苯駢咪唑-2-氨基甲酸甲酯。是世界衛(wèi)生組織推薦的首選廣譜驅(qū)蟲藥。
1971年，比利時(shí)楊森公司首先研制成功甲苯咪唑，并申請(qǐng)了專利。該專利采用冰醋酸與甲醇混合液結(jié)晶提純產(chǎn)品。1976年，我國也合成生產(chǎn)了甲苯咪唑。但上述方法均未注意到甲苯咪唑存在多晶型問題。
1974年楊森公司發(fā)現(xiàn)甲苯咪唑存在三種不同的晶型(A、B、C型)，并作了臨床試驗(yàn)，觀察到晶型對(duì)療效有顯著影響，肯定B、C型有效，并取C型為藥用型。但有關(guān)甲苯咪唑多晶型結(jié)晶工藝并未報(bào)導(dǎo)。
本發(fā)明全面研究了甲苯咪唑三種晶型，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型的生成條件，穩(wěn)定性，鑒定分析方法和療效。確認(rèn)Ⅰ、Ⅱ型屬有效型(分別與楊森公司B、C型相對(duì)應(yīng))，Ⅲ型近于無效型。本發(fā)明?、蛐蜑樗幱眯?。Ⅱ型結(jié)晶其特征紅外光譜(KBr壓片法)吸收帶為3395cm-1，1710cm-1和1410-1450cm-1(四聯(lián)峰);粉未X射線衍射的三強(qiáng)線和最大面間距的d值為18.0A°，4.51A°，2.34A°和18.0A°。
本發(fā)明旨在甲苯咪唑采用中和法或稀釋法重結(jié)晶過程中，有效地控制結(jié)晶方向，確保獲得Ⅱ型結(jié)晶產(chǎn)品。具體工藝如下
(1)中和法
甲苯咪唑，用熱的有機(jī)酸或無機(jī)酸與醇類混合液溶解，活性炭脫色，過濾，濾液在0℃回流溫度范圍內(nèi)，用堿液(NaOH或KOH或NH4OH水溶液)中和，按公式Q= (2πRmVCⅡ·n)/(C) 操作，析出結(jié)晶，過濾，水洗，干燥得有效型(Ⅱ型)產(chǎn)品。
公式中Q-中和劑流速(毫升/分)
n-攪拌器轉(zhuǎn)速(轉(zhuǎn)/分)
R-中和點(diǎn)距攪拌器軸距離(厘米)
m-中和點(diǎn)個(gè)數(shù)
V-溶解液體積(毫升)
CⅡ-生成Ⅱ型結(jié)晶因子(厘米-1)
C-中和劑濃度(克分子/升)
CⅡ的數(shù)值范圍
對(duì)于鹽酸、乙醇法7.80×10-6厘米-1＞CⅡ＞1.82×10-7厘米-1
對(duì)于鹽酸、甲醇法8.42×10-6厘米＞CⅡ＞9.48×10-8厘米-1
(2)稀釋法
甲苯咪唑溶于熱的有機(jī)酸中，活性炭脫色，溶解液連續(xù)加到水中，控制稀釋比，析出結(jié)晶，過濾，先用稀氨水洗二次，再用水洗至中性，干燥得Ⅱ型結(jié)晶。
本發(fā)明具有結(jié)晶方向容易控制，操作簡單，收率高、成本低等優(yōu)點(diǎn)。如精制收率可提高30%，精制溶劑費(fèi)用下降到原來的十分之一。
本法適用于甲苯咪唑粗品精制和甲苯咪唑精品(非Ⅱ型結(jié)晶或混混合晶型)的轉(zhuǎn)型或制劑中甲苯咪唑回收轉(zhuǎn)型。
例1
10克甲苯咪唑粗品，加熱溶于350毫升乙醇與25毫升濃鹽酸混合液中，加活性炭脫色，過濾后，降溫至60-65℃，開始用2克分子/升NH4OH水溶液中和，按Q= (2πRmVCⅡ·n)/(C) 操作，取n＝600轉(zhuǎn)/分，CⅡ＝1.56×10-6厘米-1，結(jié)晶完畢，稍冷，濾出結(jié)晶，水洗，100℃干燥得Ⅱ型成品8克。
例2
取甲苯咪唑精品(Ⅲ型或混晶)10克，加甲醇250毫升，濃鹽酸20毫升，回流至全溶，冷至50℃，開始用2克分子/升NaOH水溶液中和，按Q= (2πRmVCⅡ·n)/(C) 操作，取Q＝0.5毫升/分，CⅡ＝3.16×10-7厘米-1，結(jié)晶完畢，過濾，水洗，100℃干燥得Ⅱ型成品9.8克。
例3
取甲苯咪唑精品(非Ⅱ型結(jié)晶或混晶)10克，加熱溶于30毫升85%的濃甲酸中，取去離子水300毫升(室溫)，攪拌下，將冷卻至40℃的溶解液連續(xù)加到水中，立即有大量白色晶體析出，濾去母液，先用0.05克分子/升氨水洗二次，再用水洗至中性，100℃干燥得Ⅱ型結(jié)晶8.1克。
權(quán)利要求
1、一種用于制備甲苯咪唑有效晶型的結(jié)晶工藝，包括將甲苯咪唑用冰醋酸溶解，活性炭脫色，甲醇稀釋析出結(jié)晶，本發(fā)明的特征在于采用有機(jī)酸加熱溶解，水稀釋或采用有機(jī)酸加熱溶解或無機(jī)酸與醇混合液加熱溶解，堿性水溶液中和，按公式Q= (2πRmVCⅡ·n)/(C) 操作，析出結(jié)晶，過濾，水洗，干燥得有效晶型產(chǎn)品。
2、按權(quán)利要求
1所述的甲苯咪唑(原料)是甲苯咪唑粗品或甲苯咪唑精品(非Ⅱ型結(jié)晶或混晶)或含有甲苯咪唑的片劑。
3、按權(quán)利要求
1所述的有機(jī)酸是甲酸或冰醋酸。
4、按權(quán)利要求
1所述的無機(jī)酸是鹽酸或硝酸。
5、按權(quán)利要求
1所述的重結(jié)晶溶劑的物料配比。
甲苯咪唑(克)∶無機(jī)酸(毫升)∶醇(毫升)＝1∶1-6∶180-450或甲苯咪唑(克)∶85%甲酸(毫升)＝1∶2-5
6、按權(quán)利要求
1所述的堿性水溶液是NaOH，KOH，NH4OH水溶液，濃度為0.5-4克分子/升。
7、按權(quán)利要求
1所述CⅡ的數(shù)值范圍是
對(duì)于鹽酸、乙醇法7.80×10-6厘米-1＞CⅡ＞1.82×10-7厘米-1，
對(duì)于鹽酸、甲醇法8.42×10-6厘米-1＞CⅡ≥9.48×10-8厘米-1，
8、按權(quán)利要求
1所述的水稀釋比為甲酸(毫升)∶水(毫升)＝1∶8-12。
9、按權(quán)利要求
1所述的中和溫度要求為℃至回流溫度。
10、按權(quán)利要求
1所述的中和PH值要求為2-9。
11、按權(quán)利要求
1所述的產(chǎn)品干燥溫度為50℃至130℃
12、按權(quán)利要求
1所述的水可用去離子水，蒸餾水或蒸汽凝水。
專利摘要
本發(fā)明屬于甲苯咪唑有效晶型結(jié)晶工藝。廣譜驅(qū)蟲藥甲苯咪唑存在多晶型現(xiàn)象，有三種不同的結(jié)晶變體，其中Ⅰ、Ⅱ型具有良好的驅(qū)蟲效果，Ⅲ型反之。本發(fā)明?、蛐妥鳛樗幱眯停捎糜袡C(jī)酸或無機(jī)酸與醇的混合液溶解，堿中和法，或有機(jī)酸溶解，水稀釋法，按照公式操作，可有效地獲得Ⅱ型結(jié)晶。
文檔編號(hào)A01N43/52GK85103977SQ85103977
公開日1986年11月12日 申請(qǐng)日期1985年5月17日
發(fā)明者馬建華, 華丹宇 申請(qǐng)人:國家醫(yī)藥管理局上海醫(yī)藥工業(yè)研究院導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan