專利名稱：:治療眼瞼、眼表面、皮膚或耳感染或感染性定植的方法及組合物的制作方法治療眼瞼、眼表面、皮膚或耳感染或感染性定植的方法及組合物相關(guān)申請本申請要求2006年4月13日提交的美國申請No.11/404，335的權(quán)益，該申請的全部內(nèi)容通過引用并入本文。發(fā)明背景眼瞼的細菌定植(colonization)是正常的，但是很多情況下細菌在眼瞼的定植或過度定植會產(chǎn)生問題。眼外科手術(shù)最嚴重的并發(fā)癥之一是眼球的繼發(fā)性感染稱為"眼內(nèi)炎"。已顯示，導(dǎo)致眼內(nèi)炎的細菌來自眼瞼緣(SpeakerMG，MilchFA，ShahMK等.Roleofexternalbacterialflorainthepathogenesisofacutepostoperativeendophthalmitis,Ophthalmology(美國)，1991年5月，98(5)P639-49)。另一種具有臨床意義的病癥是眼瞼炎癥，其經(jīng)常引起眼刺激癥狀稱為"眼瞼炎"。在涉及332例眼瞼炎病人和160例正常對照的研究中顯示，眼瞼炎病人其眼瞼上的細菌量高于正常對照。該發(fā)現(xiàn)既適用前部眼瞼炎病人也適用后部眼瞼炎病人(GrodenLR，MurphyB,RodniteJ等,Lidflorainblepharitis.Cornea(美國)，1991年1月，10(l)p50-3)。已假設(shè)細菌的過度生長通過以下方式來促發(fā)眼瞼炎的癥狀，產(chǎn)生水解瞼脂(meibum)中的蠟和甾醇酯的細菌脂肪酶和酯酶，產(chǎn)生刺激眼組織并可能影響淚膜穩(wěn)定性的游離脂肪酸。(TaCN，ShineWE，McCulleyJP等，Effectsofminocyclineontheocularfloraofpatientswithacnerosaceaorseborrheicblepharitis.Cornea(美國)，2003年8月，22(6)p545-8)。此外，這些脂肪酸可加劇眼瞼和眼表面的炎癥(ShineWE，McCulleyJP,PandyaAGMinocyclineeffectonmeibomianglandlipidsinmeibomianitispatients.ExpEyeRes(英國)，2003年4月，76(4)p417畫20)。此外，稱作干眼的病癥導(dǎo)致慢性眼刺激，這是由眼淚產(chǎn)量減少或眼淚加大蒸發(fā)，引起淚膜水分流失和淚膜滲透壓增加而引起。淚膜滲透壓的這種增加導(dǎo)致其表面的滲透脫水，伴隨結(jié)膜杯狀細胞密度降低。最近表明，干眼病人增加了其眼瞼的細菌定植，并且，在這些病人中發(fā)現(xiàn)的細菌降低了組織培養(yǎng)中結(jié)膜杯狀細胞的增殖(Graham等，AnalysisofBacterialFlorainDryEye,OcularSuiface,3(1):S68，2005)。淚管栓塞(Punctalplug)頻繁用于干眼癥的治療。淚管栓塞可緩解干眼病人的癥狀，使疾病中升高了的淚膜滲透壓降低，降低眼表面染色。淚管栓塞的問題在于它們經(jīng)常被致病性病原菌(pathogenicnoncomensal)定植(colonized)，包括可能引起癥狀和增加眼感染風(fēng)險的銅緣假單胞菌和金黃色葡萄球菌(Soukiasi肌SHMicrobiologyofExplainedPunctalPlugs,ARVOAnnualMeeting,Program#/Poster#4981/B305，2004年4月29日)，對于所有這些情況，眼科醫(yī)生會建議注意眼險或眼皮(lid)衛(wèi)生。最常見的建議是用水以1:10稀釋兒童洗發(fā)水，用該稀釋液濡濕棉墊或棉簽擦拭眼瞼邊緣。此外，市場上有多種產(chǎn)品(帶有棉墊或棉簽的包裝溫和皂或浸透此類皂的棉墊)來促進實施眼瞼衛(wèi)生或清潔。在臨^目關(guān)的暴露時間內(nèi)，這些產(chǎn)品無一具有足以殺死眼瞼部細菌的抗菌性。因此，對有效抗菌制劑存在著需求，該制劑能夠用于眼內(nèi)或眼周并且不會對用藥部位引起臨床上明顯的病癥。發(fā)明概述市場上有多種抗菌皂和清潔劑。這些產(chǎn)品中的活性劑包括三氯卡班、三氯生、苯扎氯銨、乙醇、烷基二甲基卡(alkyldimethylbenzyl)及氯化銨。所有這些抗菌制劑都是有毒性的，不能用于眼瞼或眼周。另外，這些抗菌皂和清潔劑的標薟上警告不能接觸眼睛。很久以來，茶樹油被承認具有抗菌活性，該活性在高濃度時為殺菌活性，在較低濃度時為抑菌活性。在很大程度上，對茶樹油的研究著眼于最小抑菌濃度和最小殺菌濃度。對茶樹油的臨床耐藥性尚未見報道。已有研究對茶樹油的各種組分進行檢查，以使確定何種組分有助于其殺菌效茱。這些組分中的兩種是芳樟醇和a-松油醇，它們均被認為具有與茶樹油本身相似或低于茶樹油的殺菌活性(CarsonCF，HammerKA，RileyTVMelaleucaalternifolia(TeaTree)Oil:aReviewofAntimicrobialandOtherMedicinalPropertiesClinMicrobiolRev(美國)，2006年1月，19(1)p50-62)。事實上，使用紙片擴散(discdiffusion)和肉湯稀釋方法發(fā)現(xiàn)芳樟醇和a-松油醇無抗銅綠假單胞菌(尸.aemg,Vuwfl)活性，如同使用紙片擴散顯示全茶樹油沒有抗假單胞菌(PseKrfo附(m"s)活性一樣。茶樹油的主要殺菌活性主要歸因于松油烯-4-醇(SouthwellI.A,,HayesA,J.，MarkhamJ,和LeachD.N.ThesearchforoptimallybioactiveAustralianteatreeoi.ActaHorticulturae(1993)334，256-265;CarsonCF，RileyTVAntimicrobialactivityofthemajorcomponentsoftheessentialoilofMelaleucaalternifolia，JApplBacteriol(英國)，1995年3月，78(3)p264-9)。在殺滅-時間(kill-time)研究中發(fā)現(xiàn)，濃度為0.50%的茶樹油需要30分鐘來使金黃色葡萄球菌(5".a"re"s)減少約1個對數(shù)(CoxSD、MaimCM、MarkhamJL等，ThemodeofantimicrobialactionoftheessentialoilofMelaleucaalternifolia(teatreeoil).JApplMicrobiol(英國)，2000年1月，88(1)pl70-5)。在單獨的研究中，1.0%茶樹油需要15分鐘來使金黃色葡萄球菌減少1.3個對數(shù)，而2.0%茶樹油需要5分鐘來使金黃色葡萄球菌減少1.4個對數(shù)(ChristophR，Stahl-BiskupE.DeathkineticsofStaphylococcusaureusexposedtocommercialteatreeoilsJEssentOilRes,2001年3/4月，13:98-102)。茶樹油的這些濃度對眼睛有刺激性，并需要太長的接觸時間以在臨床上有用于殺死眼瞼邊緣的細菌或在皮膚上使用。因此，本發(fā)明提供用于治療感染或感染性定植的組合物，其含有芳樟醇和/或a-松油醇油(a-terpineoloil)，其量在臨床上可接受的時間框(timeframe)內(nèi)是有效的，并且不會在施用部位引起臨床上明顯的病癥(clinicallysignificantconditions)。所述組合物可進一步含有茶樹油。具體地，本發(fā)明提供含有芳樟醇油(linalooloil)和膜滲透劑的局部制劑，其中所述芳樟醇以殺滅革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌，但不在施用部位引起臨床上明顯的病癥的量存在。該制劑也可以含有水。該制劑也可以含有藥學(xué)上可接受的載體。此外，本發(fā)明提供含有a-松油醇油和膜滲透劑的局部制劑，其中所述a-松油醇以殺滅革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌，但不在施用部位引起臨床上明顯的病癥的量存在。該制劑也可以含有水。該制劑也可以含有藥學(xué)上可接受的栽體。所述局部制劑可進一步含有乳化劑，例如，表面活性劑，具體制劑含有終濃度為至少約0.7%、約0.7%~約1.5%、約0.8.%~約1.25%或約0.卯％的芳樟醇。所述局部制劑可進一步含有茶樹油。茶樹油可以約0.0125%約0.050%、約0.02~約0.04%或約0.025%的終濃度存在。所述膜滲透劑可以是聚陽離子物質(zhì)、陽離子洗滌劑或螯合劑。一種制劑中，膜滲透劑是Tris-EDTA，并以約0.01%~約0.06%的濃度存在。具體地，Tris-EDTA以約0.03%的濃度存在。一種示例性的局部制劑含有約0.90%芳樟醇和0.03%Tris-EDTA。在暴露于本發(fā)明局部制劑一分鐘后，該局部制劑可導(dǎo)致金黃色葡萄球菌(S似/7/y;foc(cc"s)、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、粘質(zhì)沙雷氏菌C^mift'"附flfresce附)或銅綠假單胞菌的菌落形成單位減少至少約1個對數(shù)。本發(fā)明還提供使用本發(fā)明局部制劑的方法。具體地，本發(fā)明提供清潔對象7(subject)的眼瞼的方法，治療對象的眼病(例如，諸如眼瞼炎、干眼癥和麥粒腫等眼病)的方法，治療對象的眼表面感染(例如，諸如結(jié)膜炎或角膜潰瘍等感染)的方法，防止眼外科手術(shù)病人(例如，白內(nèi)障或準分子激光原位角膜磨鑲術(shù)(LASIK)眼外科手術(shù)病人)眼感染的方法，對戴(wearing)淚管栓塞患者進行淚管栓塞消毒的方法，以及治療對象的耳或皮膚感染的方法。所述方法對感染區(qū)域，或者存在感染風(fēng)險的區(qū)域，或者是用于感染的細菌源施用所述局部制劑，由此治療或預(yù)防所述對象的感染。根據(jù)本發(fā)明方法，可根據(jù)需要施用所述局部制劑以治療或預(yù)防感染。本發(fā)明提供含有本發(fā)明局部制劑及其使用說明的試劑盒。所述試劑盒可進一步含有涂藥器。發(fā)明詳述目前，對治療或預(yù)防眼或周圍區(qū)域感染的組合物和方法存在著需求。在某些實施方式中，所述組合物還有用于治療或預(yù)防耳或皮膚的感染。定義將參照下述定義描述本發(fā)明，為方侵^見，將定義集中在這里。術(shù)語"清潔眼瞼"在本文中用于描述明顯減少眼瞼的污垢、碎屑或細菌的行為。術(shù)語"干眼癥"在本領(lǐng)域已知是對象損失來自淚膜的水分的一種疾病。干眼癥通常是與年齡相關(guān)的疾病。后部眼瞼炎(Posteriorblepharitis)或瞼板腺炎伴有瞼板和球結(jié)膜的炎癥，以及并發(fā)麥粒腫和瞼板腺囊腫，導(dǎo)致瞼板腺功能障礙。瞼板腺功能障礙是干眼癥的常見起因，其表現(xiàn)為瞼板腺口的狹窄或閉塞。瞼板腺功能障礙經(jīng)常與眼紅斑痤疳、眼瞼炎和眼瞼的其它炎癥有關(guān)。前部和后部的眼瞼炎均與眼瞼的細菌過量定植(overcolonization)相關(guān)。本文使用的術(shù)語"眼瞼"包括瞼板結(jié)膜表面、眼瞼的外表面和內(nèi)表面、眼瞼邊緣、眼瞼邊緣內(nèi)部和周圍的腺體、眼瞼部毛嚢、眼睫毛和圍繞眼睛的眼周皮膚。術(shù)語"眼瞼疾病"定義為導(dǎo)致眼睫毛和/或眼睫毛毛嚢和/或眼瞼邊緣發(fā)炎，或?qū)е挛挥谘鄄€中的產(chǎn)生脂質(zhì)的腺體發(fā)炎的疾病。眼瞼疾病的例子包括但不限于由細菌感染引起的那些疾病。本文使用的術(shù)語"眼病"包括眼表面疾病、眼球疾病、眼周皮膚疾病和眼瞼疾病。示例性眼病包括但不限于淚膜功能障礙、細菌感染引起的眼瞼緣發(fā)炎、稱作眼內(nèi)炎的眼內(nèi)部感染以及干眼癥。本文使用的術(shù)語"治療"定義為對患有眼病或存在眼病風(fēng)險的對象，或患有耳部或皮膚感染的對象的預(yù)防性治療(如，日常的預(yù)防性使用)或治療性治療(如，單次治療或療程治療)，其導(dǎo)致減少、緩解或消除受治療區(qū)域的感染或細菌定植。本文使用的術(shù)語"局部制劑"包括包含膜滲透劑和抗菌成分(例如芳樟醇油或a-松油醇油)的抗菌組合物。本發(fā)明的局部制劑可以是霜劑、液體、糊劑、溶液、軟骨、凝膠等。本發(fā)明的局部制劑可施用于皮膚、眼睛、眼瞼、耳道或耳朵。術(shù)語"臨床上明顯的病癥"意指與本發(fā)明局部制劑的施用相關(guān)的病癥、障礙和副作用。該術(shù)語意在包括施用本發(fā)明局部制劑而引起的刺激、毒性、細胞損傷等。在具體的示例中，臨床上明顯的病癥為對眼、眼瞼或眼瞼緣的刺激。臨床上明顯的病癥是指，如本領(lǐng)域技術(shù)人員(即，醫(yī)師)所測定的，其嚴重性超過本文所公開的局部制劑的治療或預(yù)防效果的那些病癥。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠確定由本文公開的局部制劑引起的病癥是否是臨床上明顯的病癥。某些革蘭氏陰性菌(如，銅綠假單胞菌)對茶樹油或茶樹油的抗菌成分的抵抗性歸因于這些細菌的外膜。眾所周知多種聚陽離子物質(zhì)和螯合劑能夠充當(dāng)細胞膜外部脂多糖的滲透劑。因此，本發(fā)明提供包含膜滲透劑和一種或多種抑菌或殺菌成分的局部制劑。本發(fā)明局部制劑有效抗革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌，但不導(dǎo)致施用部位產(chǎn)生臨床上明顯的病癥。方法和組合物在治療和預(yù)防大量眼病中，保持眼瞼及其周圍組織的健康和清潔是關(guān)鍵的步驟。有效的眼睛健康和清潔依賴于控制革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的能力。同樣，降低細菌水平的能力也對治療或預(yù)防其它感染有益，例如眼球、耳朵或皮膚感染。本發(fā)明提供降低(例如顯著降低)諸如眼中或眼周圍存在的細菌量的組合物和方法.因此，本發(fā)明涉及包含天然存在于茶樹油的抗菌油(即，芳樟醇油或a-松油醇油)，以及膜滲透劑的局部制劑。所述局部制劑還可含有藥學(xué)上可接受的栽體或水?？蓪⒃撝苿┚唧w配制用于治療特定疾病，所述疾病例如為選自眼瞼炎、千眼癥、感染性結(jié)膜炎的眼病，或耳感染，或皮膚感染。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解可將本發(fā)明局部制劑制成滴劑、溶液、糊劑、霜劑、泡沫、凝膠、軟骨劑等形式。在眼內(nèi)或眼附近使用的任何制劑存在的問題之一是毒性。茶樹油的毒性已得到研究，并在0.03。/。或更高的濃度觀察到毒性(SorderbergTA，JohanssonA，GrefRToxiceffectsofsomeconiferresinaddsandteatreeoilonhumanepithelialandfibroblastcells.Toxicology(愛爾蘭)，1996年2月22日，107(2)p99-109)。更高的濃度通常會導(dǎo)致對受治療區(qū)域的刺激。對本文描述的局部制劑進行配制，以使其保持抗菌活性但不導(dǎo)致感染部位產(chǎn)生臨床上明顯的病癥。本文描述的局部制劑的功效至少部分歸因于存在膜滲透劑。膜滲透劑的例子包括螯合劑、大的聚陽離子物質(zhì)(largepolycationicsubstances)和陽離子洗滌劑。膜滲透劑的具體例子包括多粘菌素、多粘菌素九肽(polymyxinnonapeptides)及其它衍生物、賴氨酸聚合物和魚精蛋白(protomine)、小的聚陽離子肽(smallpolycationicpeptides)、增強殺菌/滲透性的蛋白、化合物48/80、氨基糖苷類、Tris、Ca2+、Mg2+和Na+、EDTA、Tris-EDTA、次氨基三乙酸鹽/酯、六偏磷酸鈉、乙酰水楊酸鹽/酯和抗壞血酸鹽/酯。(VaaraMMicrobiolRev(美國)，1992，56(3)p395-411)。本文所使用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的栽體"有意包括與藥學(xué)上給藥方式相容的任何和所有溶劑、試劑等等。此類介質(zhì)和試劑針對藥物活性物質(zhì)的使用為本領(lǐng)域所熟知。除了與本文所述的局部制劑不相容的任何常規(guī)介質(zhì)或試劑，此類介質(zhì)可用于本發(fā)明的組合物中。適合局部施用的藥物組合物的優(yōu)選形式是軟骨、霜劑、乳液、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣溶膠或者油?？梢允褂玫氖纠栽泽w包括凡士林、礦物油、羊毛脂、聚乙二醇、醇類以及其兩種或更多種的組合。在某些實施方式中，所述局部制劑是水溶液，并進一步包含乳化劑。在具體實施方式中，所述乳化劑是表面活性劑。一般根據(jù)親水性分子部分的類型和電荷對表面活性劑進行分類。在此方面，在本發(fā)明的組合物中可能使用歸類為以下各組中的任一種的表面活性劑陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、兩性表面活性劑和非離子表面活性劑。在一種實施方式中，本發(fā)明的局部制劑包含芳樟醇油。在具體實施方式中，局部制劑包含至少約0.7%芳樟醇油。在其它實施方式中，局部制劑包含約0.7%~約1.5%芳樟醇油、約0.8%~約1.25%芳樟醇油或約1.00%~約4%芳樟醇。一種示例性局部制劑包含約0.9%芳樟醇油。在其它實施方式中，局部制劑也包含茶樹油。在具體實施方式中，局部制劑包含其量不在施用部位引起臨床上明顯的病癥的茶樹油。在某些實施方式中，局部制劑包含約0.01%~約0.050%茶樹油或約0.02%約0.04%茶樹油。一種示例性局部制劑包含約0.025%茶樹油?？蓪⒈疚年U述的組合物配制成包含a-松油醇油替代芳樟醇油。包含a-松油醇油的局部制劑典型包含至少約0.50。/。a-松油醇油。在具體實施方式中，a-松油醇油的存在量為約0.50%~約1.0%或約1.0%~約3.0%。一種示例性局部制劑包含約0.75%a-;松油醇油。在本發(fā)明另一種實施方式中，局部制劑可包含芳樟醇和a-松油醇油兩者。在一種實施方式中，a-松油醇油代替殺菌效果大致相同的量的芳樟醇。局部制劑可進一步含有緩沖劑、增溶劑，增黏劑、防腐劑、抗炎劑及鹽。本發(fā)明還涉及使用上述組合物治療對象(例如感染或存在感染風(fēng)險(例如眼睛或皮膚感染)的對象)的方法。所述方法包括以下步驟對感染部位或可能發(fā)生感染的部位或感染可能源自該處的部位施用本文所述的局部制劑，施用的時間和條件能夠有效地降低細菌存在的數(shù)量。在具體實施方式中，所選擇的時間和條件使暴露于局部制劑約l分鐘后感染細菌的菌落形成單位至少減少約l個對數(shù)。在其它實施方式中，施用局部制劑一分鐘使得菌落形成單位至少減少約2、3、4或5個對數(shù)。在具體的方法中，本發(fā)明提供通過對對象的眼瞼施用本文提供的局部制劑來清潔眼瞼的方法。本發(fā)明還提供通過對對象的眼和/或其周圍組織施用本文提供的局部制劑來治療眼病(如眼瞼炎、干眼癥、感染性結(jié)膜炎以及由眼或周圍組織感染細菌所引起的其它眼病)的方法。方法?？捎帽疚奶峁┑木植恐苿┲委煹氖纠愿腥景ńY(jié)膜炎，如感染性結(jié)膜炎和角膜潰瘍。本發(fā)明還提供預(yù)防眼外科手術(shù)或處理的對象的眼感染的方法。這些方法包括在外科手術(shù)或處理前對眼施用所述局部制劑數(shù)天，以降低或消除外科手術(shù)或處理過程中發(fā)展感染的風(fēng)險。示例性處理包括白內(nèi)障或準分子激光原位角膜磨鑲術(shù)。本發(fā)明還提供保持放置于病人眼內(nèi)的治療用淚管栓塞上的低細菌菌落計數(shù)的方法。示例性淚管栓塞包括由OdysseyMedical(Memphis,TN)和EagleVision(Memphis,TN)制造的那些淚管栓塞。在其它實施方式中，本發(fā)明提供用于治療對象的耳感染(如中耳炎)的方法，其包括對耳施用本文所描述的局部制劑。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供用于治療蠕形螨的方法。上述方法可包括進一步在推薦的暴露時間后的沖洗步驟。該步驟優(yōu)選包括簡單的水沖洗。在用諸如用手、手指或任何濕潤的棉簽或適用于該目的的布施用局部制劑后，可用充足的水將其從施用區(qū)域沖洗掉，可通過本領(lǐng)域公認的很多方法中的任一種來施用本文所述的局部制劑。例如可通過涂藥器(如使用Qtip或墊)或從瓶中或滴管中滴用，或使用手指進行施用。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解本文描述的使用包含芳樟醇的局部制劑的方法也可使用包含a-松油醇油的組合物來實施，且有意將那些方法包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。根據(jù)預(yù)期的適應(yīng)癥，本發(fā)明的局部制劑每天可使用一次或多次，并且需要放置多久就放置多久。局部制劑對對象施用的天數(shù)以及施用的持續(xù)時間，將取決于治療目的或感染的部位和嚴重程度，以及制劑對給定感染的功效。在某些實施方案中，所述局部制劑的施用時間可為30秒、45秒、l分鐘、2分鐘、3分鐘、4分鐘，5分鐘或更長。普通的熟練醫(yī)生能夠有效地制定治療方案，該方案將有效地治療或預(yù)防個體的感染。商業(yè)應(yīng)用本發(fā)明的方法和組合物有很多商業(yè)應(yīng)用，所述商業(yè)應(yīng)用能夠有益地利用用于抗菌應(yīng)用的增強順應(yīng)性的方法和組合物。因此，本發(fā)明包括包含本發(fā)明組合物的試劑盒，例如用于治療對象的眼病、眼瞼衛(wèi)生，耳感染、皮膚感染的試劑盒。試劑盒任選地包含涂藥器。包含在本發(fā)明試劑盒中時，局部制劑可以是滴劑、溶液劑、糊劑、霜劑、泡沫、凝膠或軟骨等形式。試劑盒可任選地包裝有保持眼瞼衛(wèi)生的使用說明。試劑盒可任選地含有分配器或涂藥器(例如海綿)以將本發(fā)明局部制劑施用于對象的感染區(qū)域。實施例應(yīng)理解，本發(fā)明不應(yīng)解釋為限制于下述實施例，相反，本發(fā)明應(yīng)解釋為包括本文提供的任何和全部應(yīng)用，以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可得的所有等同變化。用大量局部制劑進行以下實驗，以試驗每一種制劑抗革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌的有效性。表格中的數(shù)據(jù)顯示了測試制劑的組織、暴露時間、存活數(shù)量、CFU(菌落形成單位)的對數(shù)減少和百分比減少。使用EyeCL栽體中的茶樹油、麥盧卡樹油(manukaoil)、a-松油醇和芳樟醇進行實驗。EyeCL栽體(AdvancedVisionResearch,Woburn，MA)和OcuSoftLidScrubFoamingEyelidCleanser(眼瞼泡沫清潔劑)(CYNACON/OCUSOFT，Rosenberg,TX)在實驗中作為對照。實驗:<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>試驗物質(zhì)EVB-EyeCl-10D2.0%茶樹油<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>試驗物質(zhì)SteriLid(0.25HT)EyeCLVehicle(EyeCL載體)試驗群體對照存活數(shù)量Log1()減少試驗生物暴露時間(CFU/mL)(Log10)(C兩mL)(Log10)百分比減少l分鐘6.4x105(5.81)無減少無減少5分鐘6.9x105(5.83)無減少無減少30分鐘5.9x105(5.77)0.047.8%金黃色葡萄球菌l小時6.4x105(5.81)5.3x10s(5.72)0.0982.8%2小時5.2x105(5.72)0.0982.8%4小時3.9x10s(5.59)0.2239.1%8小時8.6x105(5.93)無減少無減少17<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>試驗物質(zhì)EVB-EyeCl-10A0.25%茶樹油/0.12°/。麥盧卡樹油<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>試驗物質(zhì)EVB-EyeCI-10B0.25%茶樹油試驗群體對照存活數(shù)量Log10減少試驗生物暴露時間(CFU/mL)(Log10)(C兩mL)(Log10)百分比減少銅綠假單l分鐘5.3x1051.49x10s0.6271.9%胞菌(5.72)(5.17)5分鐘4.0x104(4.60)1.1292.5%30分鐘2(0.3)5.4>99.999%1小時<2(<0.3)>5.4>99.999%2小時<2(<0.3)>5.4>99.999%4小時<2(0.3)>5.4>99.999%8小時<2(<0.3)>5.4>99.999%<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>試驗物質(zhì)EVB-EyeCl-10D2.0%茶樹油試驗群體對照存活數(shù)量"gio減少試驗生物暴露時間(CFU/mL)(Logio)(CFU/mL)(Log10)百分比減少l分鐘1.0x102(2.00)3.7299.9%5分鐘<2(<0.3)>5.4>99,999%30分鐘<2(<0.3)>5.4>99.999%銅綠假單胞菌1小時5.3x105(5.72)<2(<0.3)>5,4>99.999%2小時<2(<0.3)>5.4>99.999%4小時<2(<0.3)>5.4>99.999%8小時<2(0.3)>5.4>99.999%22<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>試驗物質(zhì)OcuSoftLidScrubFoamingEyelidCleanser(眼瞼泡沫清潔劑)<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>這一系列的實驗表明，就殺死金黃色葡萄球菌而言，單獨使用茶樹油，濃度高達2.0。/。時也不能使菌落形成單位(CFU)減少l個對數(shù)。此外，數(shù)據(jù)顯示麥盧卡樹油并不能增加金黃色葡萄球菌的殺死量。數(shù)據(jù)還顯示，EyeCL栽體(Sterilid(0.25HT)和產(chǎn)品OcuSoftLidScrubFoam并不能殺菌。有關(guān)殺死銅綠假單胞菌的數(shù)據(jù)表明，僅用2.0%的茶樹油制劑就能在一分鐘內(nèi)使CFU減少超過1個對數(shù)。試驗物質(zhì)EyeCl-12A0,35%茶樹油/1.5%芳樟醇<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>試驗物質(zhì)EyeCl-12C1.00%茶樹油/0.75%芳樟醇<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>試驗物質(zhì)EyeCl-llD0.5%茶樹油/0.75%a-松油醇試驗生物暴露時間試驗群體對照(C兩mL)(Log10)存活數(shù)量(CFU/mL)(Log10)Logio減少百分比減少金黃色葡萄球菌l分鐘4.1x106(6.61)7.5x1041.7398.2%5分鐘3.1x1042.1299.2%15分鐘7.6x1032.7399.8%30分鐘3.4x1033.0899.9%試驗物質(zhì)EyeCl-12A0.35%茶樹油/1.5%芳樟醇試驗生物暴露時間試驗群體對照(C兩mL)(Log10)存活數(shù)量(C兩mL)(Log10)Log10減少百分比減少銅綠假單胞菌l分鐘1.65x107(7.217)<2>6.9>99.9999%5分鐘<2>6.9>99.9999%15分鐘<2>6.9>99.9999%30分鐘<2>6.9>99.9999%試驗物質(zhì)EyeCl-llB0.5%茶樹油/0.75%芳樟醇試驗生物暴露時間試驗群體對照(CFU/mL)(Log10)存活數(shù)量(CFU/mL)(Log10)減少百分比減少銅綠假單胞菌l分鐘1.65x107(7.217)<2>6.9>99.9999%5分鐘<2>6.9>99.9999%15分鐘<2>6.9>99.9999%30分鐘<2>6.9>99.9999%<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>試驗物質(zhì)EyeCl-13a(用水1:1稀釋的Eyecl-13c)0.75%芳樟醇<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>試驗物質(zhì)EyeCl-13c1.5%芳樟醇試驗生物暴露時間試驗群體對照(CFU/mL)(Log10)存活數(shù)量(CFU/mL)(Log10)Log10減少百分比減少金黃色葡萄球菌30秒1.02x106(6.009)9.9x1041.0290.3%l分鐘5.2x1041.2994.9%5分鐘5.3x1041.2994.8%15分鐘1.38x1041.86998.6%銅綠假單胞菌30秒1.29x106(6.111)<2>5.8>99.999%l分鐘<2>5.8>99.999%5分鐘<2>5.8>99.999%15分鐘<2>5.8>99.999%試驗物質(zhì)EyeCl-13D0.10%茶樹油和1.25%芳樟醇試驗生物暴露時間試驗群體對照(C兩mL)(Log10)存活數(shù)量(CFU/mL)(Log10)Logio減少百分比減少金黃色葡萄球菌30秒1.02x106(6.009)8.4x1041.0991.8%l分鐘6.3xio41.2193.8%5分鐘1.52x1041.82698.5%15分鐘1.33x1041.95698.7%銅綠假單胞菌30秒1.29x106(6.111)45.599.999%l分鐘45.599.999%5分鐘<2>5.8>99.999%15分鐘<2>5.8>99.999%本實驗表明，單獨使用0.75%的芳樟醇在1分鐘實質(zhì)上使金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌減少1個對數(shù)。制劑13b和13d繼續(xù)符合用茶樹油缺乏殺死金黃色葡萄球菌。單獨使用0.75%芳樟醇在1分鐘足以殺死超過1個對數(shù)的銅綠假單胞菌。29<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>在本實驗中，0.85%的芳樟醇在1分鐘使金黃色葡萄球菌減少超過1個對數(shù)。因其抗炎癥特性而將茶樹油包含在制劑中。在以下的試驗中，對包含0.025%茶樹油和0.85%芳樟醇的組合物進行抗多種革蘭氏陽性和格蘭氏陰性菌的試驗。試驗物質(zhì)EyeCl-15A0.025%茶樹油和0.85%芳樟醇<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>試驗物質(zhì)EyeCl-15A0.025%茶樹油和0.85%芳樟醇試驗生物暴露時間試驗群體對照(CFU/mL)(Logio)存活數(shù)量CC兩mL)(Log10)Logio減少百分比減少金黃色葡萄球菌30秒9.0x10s(5.95)1.46x10s0.7983.8%l分鐘1.29x1050.8485.7%5分鐘8.1x1041.0491.0%15分鐘4.2x1041.3395.3%耐甲氧西林金黃色葡萄球菌30秒3.9x106(6.59)7.1x1041.7498.2%l分鐘8.9x1032.6599.8%5分鐘1.0x1024.5999.99%15分鐘2.0x1015.2999.999%沃氏葡萄球菌30秒1.22x106(6.086)9,8x1050.1019.7%l分鐘9.4x1050.1223.0%5分鐘6.9x10s0.2543.4%15分鐘4.5x1050.4463.1%表皮葡萄球菌30秒9.2x10s(5.96)1.76x1041.7198.1%l分鐘6.2x1032.1799.3%5分鐘4.88x1023.2799.9%15分鐘9.6x1013.9899.9%上述實施例表明，所試驗的很多局部制劑均有效抗革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌。另外，數(shù)據(jù)顯示這些組合物還有效抗耐受抗生素的菌林。32<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>通過引用并入貫穿本申請中引用的所有參考文獻、專利、未決專利申請和出版專利特地通過引用并入本文。等同物本領(lǐng)域技術(shù)人員將會認識到或利用常規(guī)試驗即可確定本發(fā)明所述具體實施方式的很多等同物。這些等同物都有意被所附權(quán)利要求所包括，權(quán)利要求1.局部制劑，其包含芳樟醇油和膜滲透劑，其中所述芳樟醇以殺滅革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌，但不在施用部位引起臨床上明顯的病癥的量存在。2.如權(quán)利要求l所述的局部制劑，其進一步包含藥學(xué)上可接受的載體。3.如權(quán)利要求l所述的局部制劑，其進一步包含水和乳化劑。4.如權(quán)利要求3所述的局部制劑，其中所述乳化劑是表面活性劑。5.如權(quán)利要求1所述的局部制劑，其中所述芳樟醇以至少約0.7%的終濃度存在。6.如權(quán)利要求1所述的局部制劑，其中所述芳樟醇油以約0.7%~約1.5%的終濃度存在。7.如權(quán)利要求6所述的局部制劑，其中所述芳樟醇油以約0.80%~約1.25%的終濃度存在。8.如權(quán)利要求7所述的局部制劑，其中所述芳樟醇油的終濃度為約0.90%。9.如權(quán)利要求l所述的局部制劑，其進一步包含茶樹油。10.如權(quán)利要求9所述的局部制劑，其中所述茶樹油以約0.0125%~約0.050%的終濃度存在。11.如權(quán)利要求10所述的局部制劑，其中所述茶樹油的終濃度為約0.02%~約0.04%。12.如權(quán)利要求ll所迷的局部制劑，其中所述茶樹油的終濃度為約0.025%。13.如權(quán)利要求l所述的局部制劑，其中所迷膜滲透劑選自聚陽離子物質(zhì)、陽離子洗滌劑和螯合劑。14.如權(quán)利要求13所述的局部制劑，其中所述滲透劑選自多粘菌素、多粘菌素九肽及其衍生物、賴氨酸聚合物、魚精蛋白、小的聚陽離子肽、增強殺菌/滲透性的蛋白、大陽離子肽、化合物48/80、氨基糖苷類和Tris。15.如權(quán)利要求13所述的局部制劑，其中所述膜滲透劑是選自以下的螯合劑EDTA、Tris-EDTA、次氨基三乙酸鹽/酯、六偏磷酸鈉、乙酰水楊酸鹽/酯和抗壞血酸鹽/酯。16.如權(quán)利要求15所述的局部制劑，其中所述膜滲透劑是Tris-EDTA。17.如權(quán)利要求16所迷的局部制劑，其中所述Tris-EDTA以約0.01%~約0.06%的濃度存在。18.如權(quán)利要求17所述的局部制劑，其中所述Tris-EDTA以約0.03%的濃度存在。19.如權(quán)利要求1所述的局部制劑，其中所述組合物包含約0.9%芳樟醇和0.03%Tris-EDTA。20.如權(quán)利要求l所述的局部制劑，其中所述膜滲透劑選自Ca2+、Mg^和Na+。21.如權(quán)利要求l所述的局部制劑，其中所述局部制劑進一步包含a-松油醇油。22.如權(quán)利要求21所述的局部制劑，其中a-松油醇油代替殺菌效果大致相同的量的芳樟醇油。23.如權(quán)利要求l所述的局部制劑，其中在暴露于所迷局部制劑一分鐘后，金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、粘質(zhì)沙雷氏菌或銅綠假單胞菌的菌落形成單位至少減少約1個對數(shù)。24.局部制劑，其包含a-松油醇油和膜滲透劑，其中所述a-松油醇以殺滅革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌，但不在施用部位引起臨床上明顯的病癥的量存在。25.如權(quán)利要求24所述的局部制劑，進一步包含藥學(xué)上可接受的栽體。26.如權(quán)利要求24所述的局部制劑，進一步包含水和乳化劑。27.清潔對象的眼瞼的方法，其包括對眼瞼施用權(quán)利要求1所述的局部制劑；由此清潔所述對象的眼瞼。28.治療對象的眼病的方法，其包括對眼瞼施用權(quán)利要求1所述的局部制劑；由此治療所述對象的眼病。29.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述眼病選自眼瞼炎、干眼癥和麥粒腫。30.治療對象的眼表面感染的方法，其包括對眼表面施用權(quán)利要求1所述的局部制劑；由此治療所述對象的眼表面感染。31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述感染是結(jié)膜炎。32.如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述結(jié)膜炎是感染性結(jié)膜炎。33.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述感染是感染性角膜潰瘍。34.降低眼外科手術(shù)病人的眼感染風(fēng)險的方法，其包括在外科手術(shù)之前對眼瞼或眼表面施用權(quán)利要求1所述的局部制劑；由此降低外科手術(shù)病人的眼感染風(fēng)險。35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中在外科手術(shù)之前，經(jīng)若干天多次施用所述局部制劑。36.降低戴淚管栓塞的對象的眼感染風(fēng)險的方法，其包括對淚管栓塞或眼瞼施用權(quán)利要求1所述的局部制劑；由此降低戴淚管栓塞的對象的眼感染風(fēng)險。37.如權(quán)利要求36所述的方法，其中對淚管栓塞或眼瞼施用所述局部制劑以減少淚管栓塞的細菌定植。38.治療對象的耳感染的方法，其包括對耳或耳道施用權(quán)利要求1所述的局部制劑；由此治療耳感染。39.如權(quán)利要求38所述的方法，其中所述耳感染是中耳炎。40.治療對象的感染或降低其感染風(fēng)險的方法，其包括對感染區(qū)域或具有被感染風(fēng)險的區(qū)域施用權(quán)利要求1所述的局部制劑，持續(xù)60秒時間；由此治療感染或降低感染風(fēng)險。41.如權(quán)利要求40所述的方法，其進一步包括用水沖洗所述區(qū)域的步驟。42.治療眼病的試劑盒，其包含權(quán)利要求l所述的局部制劑和使用說明。43.如權(quán)利要求42所述的試劑盒，其進一步包含涂藥器。44.治療眼病的試劑盒，其包含權(quán)利要求24所述的局部制劑和使用說明。45.如權(quán)利要求44所述的試劑盒，其進一步包含涂藥器。專利摘要本發(fā)明提供用于治療眼瞼和/或眼表面的感染或感染性定植的方法及組合物，用于治療和預(yù)防眼疾病和眼瞼疾病。文檔編號GKCN101478881SQ200780021819公開日2009年7月8日申請日期2007年4月12日發(fā)明者J·P·吉爾巴德申請人:先進視覺研究公司導(dǎo)出引文BiBTeX,EndNote,RefMan