專利名稱：含有抗微生物劑的氯維地平乳劑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于腸胃外給藥的穩(wěn)定的、藥物水包油乳劑制劑，其包含氯維地平(clevidipine)和抗微生物劑。
背景技術(shù)：
氯維地平是一種二氫吡啶鈣通道阻滯劑，其降低被給藥受試者的血壓。其被表征為一種短效、高度選擇性的藥物，其由于其快速代謝而通常用于醫(yī)院環(huán)境，表現(xiàn)出約一分鐘的初始階段半衰期和大約15分鐘的終末半衰期。關(guān)于短效二氫吡啶類的更詳細(xì)信息可以在美國專利號5，856，346中找到，該專利的整個內(nèi)容如同以其整體提供一樣通過引用結(jié)合于此。氯維地平的特征還在于具有在水中的低溶解性和在脂質(zhì)中的中至高的溶解性。當(dāng)氯維地平溶解在水包油乳劑中時，它導(dǎo)致比利用其他常規(guī)溶液制劑更好的溶解性和/或更少的副作用。C1e\ iprex 是一種氯維地平水包油乳劑制劑，其被美國FDA批準(zhǔn)用于在急性高血壓的治療中，主要是在急診室和加護(hù)病房中，并且在手術(shù)前、手術(shù)中和手術(shù)后環(huán)境中的靜脈內(nèi)給藥。CleviprcxW.1可以支持微生物生長，因為它含有大豆油和蛋黃磷脂。因此，氯維地平水包油乳劑制劑在處理和給藥期間需要嚴(yán)格的無菌技術(shù)以避免可能在患者之間引起感染的微生物污染。為了最小化微生物污染的可能性，推薦這樣的制劑在打開后四小時拋棄。這樣的要求對保健醫(yī)療提供者施加了負(fù)擔(dān)，因為在治療患者的同時必須持續(xù)獲得和準(zhǔn)備該藥物的新鮮小瓶。因此，需要具有更大抗微生物性能的穩(wěn)定氯維他平乳劑制劑，由此消除患者中的微生物污染的風(fēng)險并提供處理的更大便利。這樣的制劑還將使保健醫(yī)療提供者和患者節(jié)省成本，降低氯維地平的浪費以及減少涉及處理和替換容納該藥物的小瓶的耗時的工作。

發(fā)明內(nèi)容
基于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的目的是提供具有減少的微生物污染傾向的穩(wěn)定氯維他平乳劑制劑。在本發(fā)明的第一實施方案中，提供了一種藥物制劑，其包含氯維地平，或其藥用鹽或酯，抗微生物劑，脂質(zhì)，乳化劑，滲透壓調(diào)節(jié)劑和水。在這個實施方案的一個方面，本發(fā)明提供了一種水包油乳劑，其中氯維地平分散或溶解在脂質(zhì)，如大豆油中，其又被用蛋黃磷脂在水中乳化。乳劑的滲透壓用甘油調(diào)節(jié)并且還包含在意外外來污染的情況下足以抑制制劑中的微生物生長的量的EDTA。在這個實施方案的第二方面，本發(fā)明提供了一種水包油乳劑，其中氯維地平分散或溶解在脂質(zhì)，如大豆油中，其又被用蛋黃磷脂在水中乳化。乳劑的滲透壓用甘油調(diào)節(jié)并且還包含在意外外來污染的情況下足以抑制制劑中的微生物生長的量的EDTA和檸檬酸鈉。

在本發(fā)明的第二實施方案中，提供了一種藥物制劑，其包含氯維地平，或其藥用鹽或酯，抗微生物劑，脂質(zhì)，乳化劑，輔助乳化劑，滲透壓調(diào)節(jié)劑和水。
在這個實施方案的一個方面，本發(fā)明提供了一種水包油乳劑，其中氯維地平分散或溶解在脂質(zhì)，如大豆油中，其又被用蛋黃磷脂在水中乳化，并且其中該乳劑還通過輔助乳化劑油酸被穩(wěn)定化。乳劑的滲透壓用甘油調(diào)節(jié)并且還包含足以抑制制劑中的微生物生長的量的EDTA。在這個實施方案的第二方面，本發(fā)明提供了一種水包油乳劑，其中氯維地平分散或溶解在脂質(zhì)，如大豆油中，其又被用蛋黃磷脂在水中乳化，并且其中該乳劑還通過輔助乳化劑油酸被穩(wěn)定化。乳劑的滲透壓用甘油調(diào)節(jié)并且還包含在意外外來污染的情況下足以抑制制劑中的微生物生長的量的EDTA和檸檬酸鈉。在本發(fā)明的第三實施方案中，提供了一種藥物制劑，其包含氯維地平，或其藥用鹽或酯，抗微生物劑，抗氧化劑，脂質(zhì)，乳化劑，滲透壓調(diào)節(jié)劑和水。在這個實施方案的一個方面，本發(fā)明提供了一種水包油乳劑，其中氯維地平分散或溶解在脂質(zhì)，如大豆油中，其又被用蛋黃磷脂在水中乳化并通過抗氧化劑抗壞血酸鈉被穩(wěn)定化。乳劑的滲透壓用甘油調(diào)節(jié)并且還包含足以抑制制劑中的微生物生長的量的EDTA。在本發(fā)明的第四實施方案中，提供了一種藥物制劑，其包含氯維地平，或其藥用鹽或酯，抗微生物劑，抗氧化劑，脂質(zhì)，乳化劑，輔助乳化劑，滲透壓調(diào)節(jié)劑和水。在這個實施方案的一個方面，本發(fā)明提供了一種水包油乳劑，其中氯維地平分散或溶解在脂質(zhì)，如大豆油中，其又被用蛋黃磷脂在水中乳化，并且其中該乳劑還通過輔助乳化劑油酸被物理地穩(wěn)定化并且通過抗氧化劑抗壞血酸鈉被化學(xué)地穩(wěn)定化。乳劑的滲透壓用甘油調(diào)節(jié)并且還包含足以抑制制劑中的微生物生長的量的EDTA。在其中所述制劑包含抗氧化劑的實施方案的方面中，抗氧化劑可以減少氧化降解產(chǎn)物H324/78和H152/66的形成。

在本發(fā)明各個實施方案的優(yōu)選方面中，所述抗微生物劑是醇或螯合劑。更優(yōu)選地，所述抗微生物劑是乙二胺四乙酸(EDTA) 二鈉或檸檬酸鈉，或這二者。在本發(fā)明各個實施方案的優(yōu)選方面中，所述藥物制劑是無菌的。在意外污染的情況下，所述藥物制劑在至少約24小時內(nèi)將阻礙微生物的生長至不超過llog。在本發(fā)明的每一個實施方案中，氯維地平和乳劑保持它們在制劑中的穩(wěn)定性。在本發(fā)明的每一個實施方案中，所述藥物制劑用于腸胃外給藥。在本發(fā)明的每一個實施方案中，所述藥物制劑具有的pH的范圍為約6.0至約8.8。附圖簡述通過考慮以下結(jié)合附圖進(jìn)行的對本發(fā)明實施方案的詳細(xì)描述，將有利于理解本發(fā)明:


圖1:氯維地平降解途徑。發(fā)明詳述應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的附圖和描述已被簡化以舉例說明與明確理解本發(fā)明相關(guān)的要素，同時為了清楚的目的而去除了在典型藥物組合物和穩(wěn)定化方法中存在的許多其他要素。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，其他要素和/或步驟在實現(xiàn)本發(fā)明中是期望的和/或需要的。然而，由于這樣的要素和步驟在本領(lǐng)域是熟知的，并且由于它們不有利于更好地理解本發(fā)明，所以在本文中沒有提供對這樣的藥物和步驟的討論。本文的公開內(nèi)容涉及所有這樣的對本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的這樣的要素和方法的改變和修改。此外，本文中確定和舉例說明的實施方案僅用于示例性目的，而不意味著是排他的或受限于本發(fā)明中對它們的描述。如本文使用的，術(shù)語“氯維地平”應(yīng)表示并包括氯維地平的所有品種或形式。除非另有規(guī)定，這樣的形式的實例包括所有的藥用鹽、酯、異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、結(jié)晶和無定形形式。一個具體實例是丁酸氯維地平。本發(fā)明的制劑中氯維地平的量可以根據(jù)制劑的總的整體體積和其他組分的濃度而變化。然而，所述制劑中的氯維地平的量的范圍通常為約0.005至約1.0% w/v,并且包括約0.03至約0.5% w/v的范圍，以及約0.01至約1.0% w/v。在特定實施方案中，制劑中的氯維地平的量為約0.05、0.1或0.3% w/v ο如本文使用的，術(shù)語“藥用鹽”應(yīng)指制備自包括無機(jī)或有機(jī)堿和無機(jī)或有機(jī)酸在內(nèi)的藥用無毒堿或酸的鹽。衍生自無機(jī)堿的鹽的實例包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳鹽、亞錳、鉀、鈉、鋅等。特別優(yōu)選的是銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。衍生自藥用有機(jī)無毒堿的鹽包括以下的鹽:伯胺、仲胺和叔胺、包括天然取代胺在內(nèi)的取代胺、環(huán)胺和堿性離子交換樹脂，如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N' - 二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、哈胺(hydrabamine),異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌唳、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、丁三醇氨等。如本文使用的，術(shù)語“藥用酯”應(yīng)指通過含氧酸與含羥基化合物的反應(yīng)制備的酯。通常，酯衍生自無機(jī)或有機(jī)酸和醇。更通常地，酯通過縮合有機(jī)酸和醇制備?？梢杂糜诒景l(fā)明的制劑的合適酯的實例包括丁酸酯，如依照美國專利號5856346、5739152、6350877等中的教導(dǎo)制備的那些酯。氣維地平通過4-(2' , 3 ' - _■氣苯基)-1,4- _■氧_5_甲氧擬基-2,6- _■甲基-3-吡啶甲酸與丁酸氯甲酯反應(yīng)制備從而獲得氯維地平。此反應(yīng)可以任選地在相應(yīng)碳酸氫鹽如KHCO3存在下，在回流乙腈中進(jìn)行。無機(jī)鹽可以通過過濾除去并且產(chǎn)物通過添加異丙醇和水并隨后冷卻結(jié)晶。還可以通過將溶劑從乙腈替換為醇如乙醇或異丙醇和水的混合物、利用重復(fù)蒸發(fā)而使其 結(jié)晶。在產(chǎn)物的進(jìn)一步純化中，晶體用水和乙醇或異丙醇的混合物洗滌。產(chǎn)物可以溶解在回流異丙醇中，通過冷卻結(jié)晶，通過過濾分離并且最后用水和異丙醇混合物洗滌。氯維地平的制造方法的更詳細(xì)描述可以在美國專利號6，350，877中找到，所述專利的整個公開內(nèi)容如同以其整體提供一樣通過引用結(jié)合于此。如本文中使用的，在制劑中可以使用的氯維地平的范圍包括約0.005%至約1% w/v的范圍。含有氯維地平作為活性成分的組合物對水、熱和光敏感。氯維地平在不利條件下降解為損害氯維地平效力的多種雜質(zhì)。氯維地平的降解路徑示于
圖1。此路徑鑒別了大量氯維地平降解產(chǎn)物，包括例如 H152/81、H168/79、H207/59、H324/78 和 H152/66。關(guān)于本文所述的藥物組合物的任何示例性實施方案，優(yōu)選的是，所述組合物中氯維地平雜質(zhì)的水平盡可能低。因此，盡管藥物組合物的各種示例性實施方案包括在對于作為整體的組合物來說可接受并且有效范圍內(nèi)的雜質(zhì)水平，但是組合物越純，所述組合物是越期望的。存在于本發(fā)明的制劑中的氯維地平降解產(chǎn)物的量低于約
0.9%,0.8%,0.7%,0.6%,0.5%、0.4%、0.3%或 0.2%，或甚至更少。本發(fā)明的藥物制劑是乳劑制劑。對于在水中具有較差溶解性和穩(wěn)定性的化合物，乳劑提供比常規(guī)水溶液更好的溶解性和穩(wěn)定性。水包油乳劑還防止所述化合物粘附至在給藥該化合物時使用的塑料輸液裝置。關(guān)于氯維地平制劑的進(jìn)一步信息可以在美國專利號5，739，152中找到，所述專利的整個公開內(nèi)容如同以其整體提供一樣通過引用結(jié)合于此。如本文使用的，術(shù)語“抗微生物劑”表示抑制微生物如細(xì)菌和真菌(霉菌和酵母)生長的試劑?？刮⑸飫┑木唧w種類包括螯合劑和醇。螯合劑包括但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)及其鹽、檸檬酸及其鹽等。示例性螯合劑是乙二胺四乙酸二鈉和檸檬酸鈉。醇包括但不限于芐醇和氯丁醇。代表性抗微生物劑包括EDTA、抗壞血酸、BHA/BHT、芐醇、苯甲酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸、對羥基苯甲酸酯類、苯酚、沒食子酸丙酯、山梨酸、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、苯甲酸、氯丁醇、氯甲酚、甲酚、脫氫乙酸、苯酚、苯甲酸鉀、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、脫氫乙酸鈉、丙酸鈉、山梨酸、百里酚、苯扎氯銨、芐索氯銨、對羥基苯甲酸丁酯、西吡氯銨、對羥基苯甲酸乙酯、對 羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸甲酯鈉、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丙酯鈉、氯甲酚、甲酚、脫氫乙酸、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸甲酯鈉、苯酚、山梨酸鉀、thimersol和來自這些化合物的各種鹽形式。通常，術(shù)語“EDTA”表示乙二胺四乙酸及它的衍生物和其鹽。本發(fā)明中使用的具體衍生物包括乙二胺四乙酸二鈉。EDTA衍生物或鹽的性質(zhì)不是關(guān)鍵性的，只要它抑制本發(fā)明制劑中的微生物生長。本發(fā)明的制劑中的抗微生物劑的量可以根據(jù)制劑的總的整體體積和其他組分的濃度而變化。然而，所述制劑中的抗微生物劑的量通常的范圍為約0.001至約1.5% w/v,并且包括約0.005至約0.5% w/v,約0.001至約0.1 % w/v,約0.01至約0.1 % w/v,和約
0.1至約l%w/v。在特定實施方案中，制劑中的抗微生物劑的量為約0.1、0.2或0.4%w/V.在使用螯合劑作為抗微生物劑的情況下，制劑中的螯合劑的量的范圍通常為約0.001%至約0.5% w/v?？刮⑸飫┛梢园环N或一種以上的試劑，如兩種、三種、四種等不同的抗微生物劑。如本文使用的，術(shù)語制劑中的“抗氧化劑”包括抗壞血酸鈉、半胱氨酸鹽酸鹽、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基羥基茴香醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、沒食子酸丙酯、生育酚，和它們的藥用鹽。示例性的抗氧化劑是抗壞血酸鈉。本發(fā)明制劑中的抗氧化劑的量可以根據(jù)制劑的總的整體體積和其他組分的濃度而變化。然而，制劑中的抗氧化劑的量的范圍通常為約0.01至約1.0% w/v，并且包括約0.05至約1.0%w/v,和約0.05至約0.5% w/v ο在特定實施方案中，制劑中的抗氧化劑的量為約0.1% w/
Vo如本文使用的，術(shù)語制劑中的“脂質(zhì)”是任何藥用油，優(yōu)選甘油三酯如大豆油、紅花籽油、橄欖油、棉籽油、葵花油、芝麻油、花生油、玉米油、中鏈甘油三酯(如Migly0l 812或810)或三醋精。所述脂質(zhì)也可以是聚乙二醇二酯或單酸甘油酯(如acetylarealmonoglyceride)。所述脂質(zhì)還可以是這些脂質(zhì)中的一種或多種的混合物。一種示例性的脂質(zhì)是大豆油。本發(fā)明制劑中的脂質(zhì)的量可以根據(jù)制劑的總的整體體積和其他組分的濃度而變化。然而，制劑中的脂質(zhì)的量的范圍通常為約2至約30% w/v，并且包括約5至約30%w/v,和約10%至約20% w/v。在特定實施方案中，制劑中的脂質(zhì)的量為約20% w/v。如本文使用的，術(shù)語“乳化劑”表示制劑中使用的合適的藥用表面活性劑，優(yōu)選從蛋黃或大豆提取的天然磷脂，合成的磷脂酰膽堿或來自植物來源的純化的磷脂酰膽堿。也可以使用氫化衍生物，如氫化的磷酯酰膽堿(雞蛋)和氫化的磷酯酰膽堿(大豆)。本發(fā)明制劑中的磷脂乳化劑的量可以根據(jù)制劑的總的整體體積和其他組分的濃度而變化。然而，制劑中的乳化劑的量的范圍通常為約0.2至約2.0% w/v,并且包括約0.5至約1.5% w/v。在特定實施方案中，制劑中的乳化劑的量為約1.2% w/v。如本文使用的，術(shù)語“輔助乳化劑”表示可以包含在本發(fā)明制劑中的第二藥用表面活性劑。這樣的表面活性劑包括合成的非離子表面活性劑如泊洛沙姆(poloxamer)(例如泊洛沙姆188和407), Cremophor (克列莫佛) ，泊洛沙胺(poloxamine),聚氧乙烯硬脂酸酯，聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯或脫水山梨醇脂肪酸酯，生育酚的衍生物如生育酚PEG琥珀酸酯，長鏈脂肪酸如油酸，硬脂酸，棕櫚酸，膽汁酸如膽酸和脫氧膽酸或表面活性衍生物，及其藥用鹽。一種示例性的表面活性劑是油酸。當(dāng)存在時，本發(fā)明制劑中的輔助乳化劑的量可以根據(jù)制劑的總的整體體積和其他組分的濃度而變化。然而，制劑中的表面活性劑的量的范圍通常為約0.005至約2% w/v,并且包括約0.01至約2% w/v，和約0.01至約
1.0% w/v。在特定實施方案中，制劑中的表面活性劑的量為約0.03% w/v。如本文使用的，術(shù)語本發(fā)明制劑中的“滲透壓調(diào)節(jié)劑”包括氯化鈉、氯化鉀、甘露醇、蔗糖、乳糖、果糖、麥芽糖、葡萄糖、葡萄糖酐、丙二醇、丙三醇和甘油。一種示例性的滲透壓調(diào)節(jié)劑是甘油。本發(fā)明制劑中的滲透壓調(diào)節(jié)劑的量可以根據(jù)制劑的總的整體體積和其他組分的濃度而變化。然而，制劑中的滲透壓調(diào)節(jié)劑的量的范圍通常為約2至約3% w/v，并且包括約2至約2.75% w/v ο在特定實施方案中，制劑中的滲透壓調(diào)節(jié)劑的量為約2.25%w/v。術(shù)語“滲透壓調(diào)節(jié)劑”和“等滲性調(diào)節(jié)劑”在本文中可互換使用。本發(fā)明制劑中的水如注射用水的量用來將體積補(bǔ)充至100% w/v并且可以根據(jù)制劑的總的整體體積 和其他組分的濃度而變化。當(dāng)所述制劑計劃用于腸胃外給藥時，本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，可以包含用于腸胃外制劑的一種或多種另外的組分。這樣的另外的組分包括穩(wěn)定劑(例如糖、氨基酸和聚山梨醇酯，如5%葡萄糖)，增溶劑(例如西曲溴銨(cetrimide)，多庫酯鈉(sodium docusate),單油酸甘油酯，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙二醇(PEG)，緩沖劑(例如乙酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、氨基酸等)，防腐劑(例如BHA、BHT、龍膽酸、維生素E、抗壞血酸、抗壞血酸鈉和含硫試劑如亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、偏亞硫酸氫鹽、硫代丙三醇、巰基乙酸鹽等)，懸浮劑或粘性劑，螯合劑，以及給藥助劑(例如局部麻醉劑，抗炎劑，抗凝血齊U，用于延伸的血管收縮劑和增大組織滲透性的試劑)。腸胃外的給藥模式包括但不限于皮內(nèi)、皮下(s.c.、s.q.、sub_Q、Hypo)、肌肉內(nèi)a.m.)、靜脈內(nèi)α.ν.)、腹膜內(nèi)αΡ.)、動脈內(nèi)、髓內(nèi)、心心臟內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)(關(guān)節(jié))、滑膜內(nèi)(關(guān)節(jié)液區(qū))、顱內(nèi)、脊柱內(nèi)和鞘內(nèi)(脊髓液)?？梢允褂每捎糜谒幬镏苿┑哪c胃外注射或灌注的任何已知裝置來實現(xiàn)這樣的給藥。在靜脈內(nèi)使用中，本發(fā)明的無菌制劑可以溶解或懸浮在任何常用無菌靜脈內(nèi)液體中并通過灌注給藥。靜脈內(nèi)液體包括但不限于生理鹽水、磷酸鹽緩沖鹽水、在水中的5%葡萄糖或Ringer’s 溶液。本發(fā)明制劑的腸胃外劑型也可以例如是在無菌密封小瓶、氣密性密封的安瓿或無菌載藥注射器(pre-filled syringe)中的隨時可用的(ready-to-use)溶液。無菌載藥注射器是容納有單位劑量的本發(fā)明的藥物制劑的注射器。合適的注射器可廣泛獲得并且對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是熟知的。一種示例性的無菌載藥注射器是已加載單位劑量的藥物制劑并且封裝在排除了氧的不透明、密封包裝中的注射器。例如，氧可以用CO2和/或N2置換。本發(fā)明的藥物制劑的pH的范圍為約6.0至約8.8。在特定實施方案中，pH范圍為約6.5至約8.0。在特定實施方案中，pH為6.2,6.5,6.75、7.0或7.5?？梢允褂脡A如NaOH、KOH和Ca (OH) 2來實現(xiàn)期望的pH。如本文中使用的，術(shù)語“抑制”、“阻止”和“限制”具有它們的普通和常規(guī)含義，并且包括抑制細(xì)菌或真菌在本發(fā)明制劑中的生長。這樣的抑制可以被描述為在低水平(l-1000Cfu/mL)的外來污染后在至少24小時內(nèi)不超過約10倍的生長。這樣的生長可以例如通過確定在室溫培養(yǎng)時菌落形成單位的數(shù)量而確定。保持抑制微生物生長的持續(xù)時間根據(jù)制劑所暴露的環(huán)境條件，例如通過針刺穿制劑的無菌小瓶或以其他方式破壞無菌性的條件而變化。然而，在本發(fā)明的一個實施方案中，在所述制劑暴露于低水平外來微生物污染后微生物生長被抑制達(dá)至少約24小時以上。技術(shù)人員將理解，本發(fā)明的藥物制劑可以使用本領(lǐng)域接受的用于制備乳劑制劑的裝置進(jìn)行制備。用于制備氯維他平制劑的一般程序描述如下:將含有大豆油、氯維地平和蛋黃磷脂的油相與含有甘油的水相在大約70°C混合以形成粗乳劑。使用氫氧化鈉調(diào)節(jié)該粗乳劑的pH。在pH調(diào)節(jié)后，在高壓下將該粗乳劑均質(zhì)化以產(chǎn)生細(xì)粒度并因此產(chǎn)生穩(wěn)定的乳劑。將該乳劑裝入適當(dāng)容器中并在高壓釜中滅菌。將參照以下非限制性實施例更詳細(xì)地描述本發(fā)明。實施例1-5實施例1-通過將抗微生物劑的儲液以適當(dāng)濃度加入到氯維他平乳劑中來制備如下表I中所示的含有抗微生物劑的制劑。表I
_(% w/v)_
功能_實施例1 實施例2 實施例3 實施例4 實施例5
活件成分丁酸氯維地平0^50^5005~50^5
油相大豆油2020202020
等滲性調(diào)節(jié)劑I7I 25225125225225
微生物生長乙二胺四乙酸 O0^05WlO0005~
阻滯劑二鈉
微生物生長芐醇OOOOAOl
阻滯劑_
乳化劑純化的蛋黃磷 L2L2L2 2L2
脂
pH調(diào)節(jié)劑氫氧化鈉足量足量足量足量足量
水相注射用水足量至足量至足量至足量至足量至
100% 100% 100% 100% 100%對如上所述制備的無菌氯維地平水包油組合物的微生物生長進(jìn)行評價。使用標(biāo)準(zhǔn)UPS試驗菌來測試微生物生長抑制。每個制劑針對五種標(biāo)準(zhǔn)USP試驗菌進(jìn)行測試:金黃色葡萄球菌(S.aureus) (SA, ATCC#6538)，銅綠假單胞菌(P.aeruginosa) (PA, ATCC#9027),大腸桿菌(E.coli) (EC,ATCC#8739)，白色念珠菌(C.albicans) (CA,ATCC#10231)和黑曲霉(A.niger) (AN,ATCC#16404)。用每種菌的懸浮液以每個過濾器回收少于IOOCFU(菌落形成單位)的量給制劑接種。對每種制劑的接種一式三份地進(jìn)行。在研究期間將試驗樣品儲存在20_25°C。在接種后的0、24和48小時時刻進(jìn)行測試。在適當(dāng)?shù)臅r間點，將樣品通過0.45微米膜過濾器過濾并用0.1 %無菌蛋白胨溶液洗滌以除去防腐劑，從而回收微生物。洗滌后的過濾器無菌地取出并置于適當(dāng)?shù)奈⑸锱囵B(yǎng)基上。將金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌和大腸桿菌鋪放在tripticase大豆瓊脂上并在30_35°C有氧溫育2天或直到形成可計數(shù)的菌落，無論哪一個先發(fā)生。將白色念珠菌和黑曲霉鋪放在薩布羅(sabouraud)葡萄糖瓊脂上并在20_25°C有氧溫育7天或直到形成可計數(shù)的菌落，無論哪一個先發(fā)生。如果存在發(fā)作延遲或生長減速以致在24小時的時間內(nèi)活菌落的增加少于10倍(Ilog)，則認(rèn)為微生物抑制是可接受的。24小時內(nèi)，EDTA (單獨地或結(jié)合芐醇)對微生物抑制的效力顯示在下表2中。從這些實驗，可以推斷EDTA和芐醇的存在(單獨地或組合地)顯示微生物阻滯能力。表權(quán)利要求
1.一種藥物制劑，所述藥物制劑包含 (a)氯維地平，或其藥用鹽或酯，其以約O.Ol至約I. 0% w/v存在， (b)抗微生物劑，其以約O.001至約I. O % w/v存在， (c)脂質(zhì),其以約2至約30%w/v存在， (d)乳化劑，其以約O.2至約2. 0% w/v存在， (e)滲透壓調(diào)節(jié)劑，其以約2至約3%w/v存在，和 (f)水，至100%。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物制劑，其中所述抗微生物劑選自由下列各項組成的組芐 醇、EDTA、抗壞血酸鈉、檸檬酸，及它們的混合物、衍生物和鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物制劑，其中所述脂質(zhì)選自由下列各項組成的組大豆油、紅花籽油、橄欖油、棉籽油、葵花油、芝麻油、花生油、玉米油、中鏈甘油三酯、三醋精、丙二醇二酯、單酸甘油酯，及它們中的兩種以上的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物制劑，其中所述乳化劑選自由下列各項組成的組蛋黃磷脂、大豆磷脂、合成的磷脂酰膽堿、純化磷脂酰膽堿和氫化磷脂酰膽堿，及它們中的兩種以上的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物制劑，其中所述制劑的PH為約6.O至約8. 8。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物制劑，其中所述制劑容納在無菌載藥注射器中。
7.一種藥物制劑，所述藥物制劑包含 (a)氯維地平，或其藥用鹽或酯，其以約O.01%至約O. l%w/v存在， (b)抗微生物劑，其以約O.001至約I. O % w/v存在， (c)脂質(zhì),其以約2至約30%w/v存在， (d)乳化劑，其以約O.2至約2% w/v存在， (e)抗氧化劑,其以約O.01至約I. 0% w/v存在， (f)滲透壓調(diào)節(jié)劑，其以約2至約3%w/v存在，和 (g)水，至100%。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物制劑，其中所述抗微生物劑選自由下列各項組成的組芐醇、EDTA、抗壞血酸鈉、檸檬酸，及它們的混合物、衍生物和鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物制劑，其中所述脂質(zhì)選自由下列各項組成的組大豆油、紅花籽油、橄欖油、棉籽油、葵花油、芝麻油、花生油、玉米油、中鏈甘油三酯、三醋精、丙二醇二酯、單酸甘油酯，及它們中的兩種以上的混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物制劑，其中所述乳化劑選自由下列各項組成的組蛋黃磷脂、大豆磷脂、合成的磷脂酰膽堿、純化的磷脂酰膽堿和氫化磷脂酰膽堿，及它們中的兩種以上的混合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物制劑，其中所述抗氧化劑選自由下列各項組成的組抗壞血酸鈉、檸檬酸鈉、半胱氨酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基羥基茴香醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、沒食子酸丙酯、生育酚，及其藥用鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物制劑，其中所述制劑的pH為約6.O至約8. 8。
13.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物制劑，其中所述制劑容納在無菌載藥注射器中。
14.一種藥物制劑，所述藥物制劑包含(a)氯維地平，或其藥用鹽或酯，其以約O.Ol至約1% w/v存在， (b)抗微生物劑，其以約O.001至約I. O % w/v存在， (c)脂質(zhì),其以約2至約30%w/v存在， (d)乳化劑，其以約O.2至約2% w/v存在， (e)抗氧化劑,其以約O.01至約I. 0% w/v存在， (f)輔助乳化劑，其以約O.01至約2% w/v存在， (g)滲透壓調(diào)節(jié)劑，其以約2至約3%w/v存在，和 (h)水，至100%。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物制劑，其中所述抗微生物劑選自由下列各項組成的組芐醇、EDTA、抗壞血酸鈉、檸檬酸鈉，及它們的混合物、衍生物和鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物制劑，其中所述脂質(zhì)選自由下列各項組成的組大豆油、紅花籽油、橄欖油、棉籽油、葵花油、芝麻油、花生油、玉米油、中鏈甘油三酯、三醋精、丙二醇二酯、單酸甘油酯及它們中的兩種以上的混合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物制劑，其中所述乳化劑選自由下列各項組成的組蛋黃磷脂、大豆磷脂、合成的磷脂酰膽堿、純化的磷脂酰膽堿、氫化磷脂酰膽堿，及它們中的兩種以上的混合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物制劑，其中所述抗氧化劑選自由下列各項組成的組抗壞血酸鈉、檸檬酸鈉、半胱氨酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基羥基茴香醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、生育酚，及其藥用鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物制劑，其中所述輔助乳化劑選自由下列各項組成的組丙三醇、甘油、泊洛沙姆、Cremophor 、泊洛沙胺、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、脫水山梨醇脂肪酸酯、聚山梨醇酯、生育酚PEG琥珀酸酯、膽酸、脫氧膽酸、油酸，及其藥用鹽。
20.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物制劑，其中在所述制劑中H324/78以約O.2%以下存在。
21.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物制劑，其中所述制劑的pH為約6.O至約8. 8。
22.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物制劑，其中所述制劑容納在無菌載藥注射器中。
23.一種藥物制劑，所述藥物制劑包含 (a)丁酸氯維地平，其以約O. OI至約I % w/v存在， (b)EDTA，其以約O.001至約O. 1% w/v存在， (c)大豆油,其以約4至約30%w/v存在， (d)純化的蛋黃磷脂，其以約O.2至約2% w/v存在， (e)甘油,其以約2至約3%w/v存在,和 (f)水，至100%。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的藥物制劑，其中所述制劑的pH為約6至約8.8。
25.一種藥物制劑，所述藥物制劑包含 (a)丁酸氯維地平，其以約O. OI至約I % w/v存在， (b)EDTA，其以約O.001至約O. 1% w/v存在，(C)大豆油,其以約4至約30% w/v存在，(d)純化的蛋黃磷脂，其以約O.2至約2% w/v存在，(e)檸檬酸鈉，其以約O.005至約O. 5% w/v存在，(f)甘油，其以約2至約3%w/v存在，和(g)水，至100% w/v ο
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的藥物制劑，其中所述制劑的pH為約6至約8.8。
27.一種藥物制劑，所述藥物制劑包含(a)丁酸氯維地平，其以約O. OI至約I % w/v存在，(b)EDTA，其以約O.001至約O. 1% w/v存在，(c)大豆油,其以約4至約30%w/v存在，(d)純化的蛋黃磷脂，其以約O.2至約2% w/v存在，(e)抗壞血酸鈉,其以約O.01至約1% w/v存在，(f)甘油，其以約2至約3%w/v存在，和(g)水，至100%% w/v。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥物制劑，其中所述制劑的pH為約6至約8.8。
29.一種藥物制劑，所述藥物制劑包含(a)丁酸氯維地平，其以約O. OI至約I % w/v存在，(b)EDTA，其以約O.001至約O. 1% w/v存在，(c)油酸,其以約O.01至約2. 0% w/v存在，(d)大豆油,其以約4至約30%w/v存在，(e)純化的蛋黃磷脂,其以約O.2至約2% w/v存在，(f)甘油，其以約2至約3%w/v存在，和(g)水，至100% w/v ο
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的藥物制劑，其中所述制劑的pH為約6至約8.8。
31.一種藥物制劑，所述藥物制劑包含(a)丁酸氯維地平，其以約O. OI至約I % w/v存在，(b)EDTA，其以約O.001至約O. 1% w/v存在，(c)油酸,其以約O.01至約2. 0% w/v存在，(d)大豆油,其以約4至約30%w/v存在，(e)純化的蛋黃磷脂,其以約O.2至約2% w/v存在，(f)檸檬酸鈉，其以約O.005至約O. 5% w/v存在，(g)甘油，其以約2至約3%w/v存在,和(h)水，至100% w/v ο
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的藥物制劑，其中所述制劑的pH為約6至約8.8。
33.一種藥物制劑，所述藥物制劑包含(a)丁酸氯維地平，其以約O. OI至約I % w/v存在，(b)EDTA，其以約O.001至約O. 1% w/v存在，(c)油酸,其以約O.01至約2% w/v存在，(d)大豆油,其以約4至約30%w/v存在，(e)純化的蛋黃磷脂,其以約O.2至約2% w/v存在，(f)抗壞血酸鈉，其以約O.05至約I. 0% w/v存在，(g)甘油，其以約2至約3%w/v存在,和(h)水，至100%。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的藥物制劑，其中所述制劑的pH為約6至約8. 5。
全文摘要
包含氯維地平和抗微生物劑的藥物制劑顯示降低的微生物生長傾向并且對于向患者給藥含氯維地平的制劑為衛(wèi)生保健工作者提供增加的便利性。
文檔編號A01N37/30GK103237446SQ201180048865
公開日2013年8月7日 申請日期2011年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月12日
發(fā)明者拉杰什瓦爾·馬瑟拉姆, 格雷戈里·查爾斯·威廉姆斯 申請人:醫(yī)藥公司