專利名稱：治療葡萄糖代謝紊亂的方法
治療葡萄糖代謝紊亂的方法
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在美國(guó)，糖尿病是一種最普遍的慢性疾病，是導(dǎo)致死亡的首要原因。糖尿病患者有發(fā)生主要并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，包括糖尿病酮癥酸中毒、終末期腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變和截肢； 還有很多直接相關(guān)性較低的病癥，如高血壓、心臟病、外周血管病和感染，糖尿病患者發(fā)生這些病癥的風(fēng)險(xiǎn)也大幅增加。因此，需要新的方法來治療糖尿病以及與葡萄糖代謝異常相關(guān)的疾病或病癥。發(fā)明內(nèi)容
除了別的之外，這些目的在本發(fā)明中得以解決。
—方面，本發(fā)明涉及一種用于在需要其的哺乳動(dòng)物中治療與異常葡萄糖代謝相關(guān)的疾病或病癥的方法。該方法包括口服給予哺乳動(dòng)物有效量的組合物，其包含源自蛋殼膜 (eggshell membrane)的天然產(chǎn)生的物質(zhì)(naturally occurring material)0
在一個(gè)實(shí)施方式中，該疾病或病癥是胰島素抵抗。
在一個(gè)實(shí)施方式中，該疾病或病癥是葡萄糖耐受不良(glucoseintolerance)。
在一個(gè)實(shí)施方式中，該疾病或病癥是葡萄糖不響應(yīng) (glucosenon—responsiveness)。
在一個(gè)實(shí)施方式中，該疾病或病癥是糖尿病。
在一個(gè)實(shí)施方式中，該有效量是有效實(shí)現(xiàn)血紅蛋白Alc (血紅蛋白Alc蛋白)至少降低0. 2%ο
dL0
IOmg/dL
20mg/dL
在一個(gè)實(shí)施方式中，該有效量是有效實(shí)現(xiàn)血紅蛋白Alc至少降低1%。在一個(gè)實(shí)施方式中，該有效量是有效實(shí)現(xiàn)血紅蛋白Alc至少降低2%。在一個(gè)實(shí)施方式中，該有效量是有效實(shí)現(xiàn)血紅蛋白Alc至少降低3%。在一個(gè)實(shí)施方式中，該有效量是有效降低上述哺乳動(dòng)物的空腹血糖濃度至少5mg/在一個(gè)實(shí)施方式中，該有效量是有效降低上述哺乳動(dòng)物的空腹血糖濃度至少)在一個(gè)實(shí)施方式中，該有效量是有效降低上述哺乳動(dòng)物的空腹血糖濃度至少)在一個(gè)實(shí)施方式中，該天然產(chǎn)生的物質(zhì)選自由己糖胺、粘多糖(糖胺聚糖，glycosaminoglycan)、透明質(zhì)酸(玻尿酸)、唾液酸、膠原蛋白、彈力蛋白(彈性蛋白，elastin)、其他卵蛋白(蛋的蛋白，egg protein)或糖蛋白、溶菌酶、卵轉(zhuǎn)鐵蛋白 (ovotransferrin)、賴氨酰氧化酶,和/或它們的組合所組成的組。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述己糖胺是氨基葡萄糖(葡糖胺)和/或N-乙酰氨基葡萄糖 (N-乙酰基葡糖胺)。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述粘多糖是硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、硫酸角質(zhì)素 (dermatan sulfate)、硫酸肝素(heparin sulfate),和 / 或它們的組合。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述天然產(chǎn)生的物質(zhì)是水溶性的。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述天然產(chǎn)生的物質(zhì)是非水溶性的。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述天然產(chǎn)生的物質(zhì)包含以重量百分比計(jì)的以下(物質(zhì))
a.約 0. 25wt% 約 5wt% 己糖胺；
b.約 0. 3wt% 約 3wt% 粘多糖；
c.約0. 5wt% 約5wt%透明質(zhì)酸；
d.約0. 01wt% 約2wt%唾液酸；和/或
e.約5wt% 約20wt%膠原蛋白。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述天然產(chǎn)生的物質(zhì)是蛋殼膜粉(蛋殼膜粉末，eggshell membrane powder)。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述天然產(chǎn)生的物質(zhì)是蛋殼膜提取物。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述天然產(chǎn)生的物質(zhì)是蛋殼膜水解物。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述天然產(chǎn)生的物質(zhì)是蛋殼膜分離物(isolate)。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述哺乳動(dòng)物是胰島素依賴性的。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述哺乳動(dòng)物的空腹血糖濃度最低100mg/dL,最高125mg/dLo
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述哺乳動(dòng)物是糖尿病(患者)。
在另一方面，本發(fā)明涉及一種在需要其的哺乳動(dòng)物中降低胰島素依賴性糖尿病的發(fā)生或進(jìn)展的方法。該方法包括口服給予哺乳動(dòng)物有效量的組合物，其包含源自蛋殼膜的天然產(chǎn)生的物質(zhì)。
在一個(gè)實(shí)施方式中，該疾病或病癥是胰島素抵抗。
在一個(gè)實(shí)施方式中，該疾病或病癥是葡萄糖耐受不良。
在一個(gè)實(shí)施方式中，該疾病或病癥是葡萄糖不響應(yīng)。
在一個(gè)實(shí)施方式中，該疾病或病癥是糖尿病。
在一個(gè)實(shí)施方式中，該有效量是有效實(shí)現(xiàn)血紅蛋白Alc至少降低0. 5%。
在一個(gè)實(shí)施方式中，該有效量是有效實(shí)現(xiàn)血紅蛋白Alc至少降低1%。
在一個(gè)實(shí)施方式中，該有效量是有效實(shí)現(xiàn)血紅蛋白Alc至少降低2%。
在一個(gè)實(shí)施方式中，該有效量是有效實(shí)現(xiàn)血紅蛋白Alc至少降低3%。
在一個(gè)實(shí)施方式中，該有效量是有效降低上述哺乳動(dòng)物的空腹血糖濃度至少5mg/dLo
在一個(gè)實(shí)施方式中，該有效量是有效降低上述哺乳動(dòng)物的空腹血糖濃度至少 IOmg/dL。
在一個(gè)實(shí)施方式中，該有效量是有效降低上述哺乳動(dòng)物的空腹血糖濃度至少 20mg/dL。
在一個(gè)實(shí)施方式中，該天然產(chǎn)生的物質(zhì)是一種治療活性物質(zhì)(therapeutically active material),選自由蛋殼膜粉、蛋殼膜水解物、蛋殼膜分離物以及它們的組合所組成的組。
在一個(gè)實(shí)施方式中，天然產(chǎn)生的物質(zhì)選自由己糖胺、粘多糖、透明質(zhì)酸、唾液酸、膠原蛋白、彈力蛋白、其他卵蛋白或糖蛋白、溶菌酶、卵轉(zhuǎn)鐵蛋白、賴氨酰氧化酶，和/或它們的組合所組成的組。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述己糖胺是氨基葡萄糖和/或N-乙酰氨基葡萄糖。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述粘多糖是硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、硫酸角質(zhì)素、硫酸肝素，和/或它們的組合。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述天然產(chǎn)生的物質(zhì)是水溶性的。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述天然產(chǎn)生的物質(zhì)是非水溶性的。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述天然產(chǎn)生的物質(zhì)是蛋殼膜粉。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述天然產(chǎn)生的物 質(zhì)是蛋殼膜提取物。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述天然產(chǎn)生的物質(zhì)是蛋殼膜水解物。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述天然產(chǎn)生的物質(zhì)是蛋殼膜分離物。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述哺乳動(dòng)物是胰島素依賴性的。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述哺乳動(dòng)物的空腹血糖濃度最低100mg/dL,最高125mg/dLo
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述哺乳動(dòng)物是糖尿病(患者)。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述天然產(chǎn)生的物質(zhì)包含以重量百分比計(jì)的以下(物質(zhì))
a.約 O. 25wt% 約 5wt% 己糖胺；
b.約 O. 3wt% 約 3wt% 粘多糖；
c.約O. 5wt% 約5wt%透明質(zhì)酸；
d.約O. 01wt% 約2wt%唾液酸；和/或
e.約5wt% 約20wt%膠原蛋白。
在其他方面，本發(fā)明涉及一種在需要其的哺乳動(dòng)物中治療與異常葡萄糖代謝相關(guān)的疾病或病癥的方法。該方法包括口服給予哺乳動(dòng)物有效量的組合物，其包含源自家禽蛋殼(fowleggshells)的天然產(chǎn)生的物質(zhì)。
在一個(gè)實(shí)施方式中，該疾病或病癥是胰島素抵抗。
在一個(gè)實(shí)施方式中，該疾病或病癥是葡萄糖耐受不良。
在一個(gè)實(shí)施方式中，該疾病或病癥是葡萄糖不響應(yīng)。
在一個(gè)實(shí)施方式中，該疾病或病癥是糖尿病。
在一個(gè)實(shí)施方式中，該有效量是有效實(shí)現(xiàn)血紅蛋白Alc至少降低O. 2%。
在一個(gè)實(shí)施方式中，該有效量是有效實(shí)現(xiàn)血紅蛋白Alc至少降低1%。
在一個(gè)實(shí)施方式中，該有效量是有效實(shí)現(xiàn)血紅蛋白Alc至少降低2%。
在一個(gè)實(shí)施方式中，該有效量是有效實(shí)現(xiàn)血紅蛋白Alc至少降低3%。
在一個(gè)實(shí)施方式中，該有效量是有效降低上述哺乳動(dòng)物的空腹血糖濃度至少5mg/dLo
在一個(gè)實(shí)施方式中，該有效量是有效降低上述哺乳動(dòng)物的空腹血糖濃度至少 IOmg/dL。
在一個(gè)實(shí)施方式中，該有效量是有效降低上述哺乳動(dòng)物的空腹血糖濃度至少 20mg/dL。
在一個(gè)實(shí)施方式中，該天然產(chǎn)生的物質(zhì)選自由己糖胺、粘多糖、透明質(zhì)酸、唾液酸、 膠原蛋白、彈力蛋白、其他卵蛋白或糖蛋白、溶菌酶、卵轉(zhuǎn)鐵蛋白、賴氨酰氧化酶，和/或它們的組合所組成的組。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述己糖胺是氨基葡萄糖和/或N-乙酰氨基葡萄糖。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述粘多糖是硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、硫酸角質(zhì)素、硫酸肝素，和/或它們的組合。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述天然產(chǎn)生的物質(zhì)是水溶性的。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述天然產(chǎn)生的物質(zhì)是非水溶性的。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述天然產(chǎn)生的物質(zhì)包含以重量百分比計(jì)的以下(物質(zhì)):
a.約 O. 25wt% 約 5wt% 己糖胺；
b.約 O. 3wt% 約 3wt% 粘多糖；
c.約O. 5wt% 約5wt%透明質(zhì)酸；
d.約O. 01wt% 約2wt%唾液酸；和/或
e.約5wt% 約20wt%膠原蛋白。·
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述天然產(chǎn)生的物質(zhì)是提取物。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述天然產(chǎn)生的物質(zhì)是水解物。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述天然產(chǎn)生的物質(zhì)是分離物。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述哺乳動(dòng)物是胰島素依賴性的。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述哺乳動(dòng)物的空腹血糖濃度最低100mg/dL,最高125mg/dLo
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述哺乳動(dòng)物是糖尿病(患者)。
具體實(shí)施方式
治療與異常葡萄糖代謝相關(guān)的疾病或病癥的方法
一方面，本發(fā)明涉及一種在需要其的哺乳動(dòng)物中治療與異常葡萄糖代謝相關(guān)的疾病或病癥的方法。該方法包括口服給予哺乳動(dòng)物有效量的組合物。該組合物包括源自蛋殼膜或源自家禽蛋殼的天然產(chǎn)生的物質(zhì)。
與異常葡萄糖代謝相關(guān)的疾病或病癥是指一種疾病或病癥，其中具有異常葡萄糖代謝的哺乳動(dòng)物作為治療的哺乳動(dòng)物，其與對(duì)應(yīng)的正常哺乳動(dòng)物相比具有相同的性別、體重、身高、和/或年齡。通常，異常葡萄糖代謝的特征為以下因素中的一種或組合腹部肥胖、胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良、高血壓、高于正常血糖(血清葡萄糖)濃度、以及高于正常血紅蛋白Alc百分點(diǎn)。
與異常葡萄糖代謝相關(guān)的疾病或病癥的實(shí)例包括胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良、 葡萄糖不響應(yīng)、糖尿病，和/或它們的組合。
胰島素抵抗是指身體不能對(duì)胰島素做出正常響應(yīng)(反應(yīng))。正常的空腹胰島素水平被認(rèn)為小于10 μ IU/mL，盡管在群體中存在相當(dāng)大的變動(dòng)性。在經(jīng)受胰島素抵抗的受試者中，高血糖水平刺激胰島素的產(chǎn)生。當(dāng)受試者無法正常處理過量的胰島素時(shí)，胰島素水平增聞。最終，受:試者有很聞的血糖水平(聞血糖癥)和很聞的膜島素水平(聞膜島素癥)。在這些情況下，胰島素失去其控制脂肪代謝的能力，過多的脂肪進(jìn)入血流(高脂血癥)。高脂血癥引起高血壓、心臟病和中風(fēng)。其他的胰島素抵抗疾病包括但不限于血脂異常(包括糖尿病血脂異常)、晚期2型糖尿病、青少年糖尿病和妊娠糖尿病。
胰島素抵抗常見的形式包括，如骨骼肌胰島素抵抗、肝臟胰島素抵抗和脂肪組織胰島素抵抗。代謝綜合征是一種臨床診斷，被認(rèn)為是胰島素抵抗的一種形式，通常被定義為具有三種或更多種以下狀況1)腰圍測(cè)量在男性為40英寸以上，女性為35英寸以上；2)甘油三酯水平為150毫克每分升(mg/dL)以上，或服藥后甘油三酯水平仍較高；3)高密度脂蛋白(HDL)膽固醇水平在男性低于40mg/dL，女性低于50mg/dL，或服藥后HDL水平仍較低；4) 血壓水平在130/85以上，或服藥后血壓仍在較高水平；5)空腹血糖水平在100mg/dL以上， 或服藥后血糖仍在較高水平。
胰島素抵抗的程度在不同 受試者可能有所不同。胰島素抵抗通常先于成年發(fā)作糖尿病(adult onset diabetes)的發(fā)展。胰島素抵抗常常是2型糖尿病的先兆。然而,在永遠(yuǎn)不會(huì)患糖尿病的個(gè)體也可能發(fā)現(xiàn)輕度甚至嚴(yán)重的胰島素抵抗。胰島素抵抗的這種正常變型(variation)由遺傳因素引起。
葡萄糖耐受不良是指哺乳動(dòng)物由于骨骼肌或脂肪組織中的糖負(fù)荷和/或胰島素作用降低導(dǎo)致胰島素分泌響應(yīng)不足。因此，哺乳動(dòng)物無法利用在血液循環(huán)中的葡萄糖。在一些情況下，葡萄糖耐受不良由胰島素抵抗引起。葡萄糖耐受不良受試者的血清葡萄糖濃度與對(duì)照血清葡萄糖濃度相比，可能超過約100mg/dL，超過約110mg/dL，或超過約120mg/dLo
葡萄糖耐受不良是一種可能先于糖尿病發(fā)生的病癥，其可能與各種代謝疾病或病癥有關(guān)，如肥胖、聞血壓、聞甘油二酷血癥等。持續(xù)的匍萄糖耐受:不良病癥可能誘導(dǎo)糖尿病的發(fā)生，并且還促進(jìn)糖尿病的發(fā)展。因此，認(rèn)為治療葡萄糖耐受不良有效降低糖尿病的發(fā)生或進(jìn)展。
葡萄糖不響應(yīng)(glucose non-responsiveness)是指細(xì)胞、胰島或哺乳動(dòng)物對(duì)用葡萄糖治療或給予葡萄糖完全沒有響應(yīng)能力，也指對(duì)葡萄糖的響應(yīng)能力降低(如細(xì)胞不能響應(yīng)于葡萄糖而產(chǎn)生足夠的胰島素水平，或者需要顯著更高水平的葡萄糖才能產(chǎn)生正常水平的響應(yīng))。
糖尿病(diabetes)或多尿癥(diabetes mellitus)是一種疾病，它發(fā)生于由于胰腺不能生成足夠的胰島素或者可用的胰島素是無效的，而導(dǎo)致機(jī)體不能利用血液中的葡萄糖生成能量。糖尿病主要有兩種類型胰島素依賴型(I型)和非胰島素依賴型(2型或成年發(fā)作型)。第三種類型的糖尿病是妊娠糖尿病，僅發(fā)生于妊娠的婦女。
降低胰島素依賴型糖尿病發(fā)生或進(jìn)展的方法
另一方面，本發(fā)明涉及一種在需要其的哺乳動(dòng)物中降低胰島素依賴型糖尿病發(fā)生或進(jìn)展的方法。該方法包括口服給予哺乳動(dòng)物有效量的組合物。該組合物包括一種源自蛋殼膜或源自家禽蛋殼的天然產(chǎn)生的物質(zhì)。
降低疾病或病癥的發(fā)生(incidence)或進(jìn)展(progression)是指緩解癥狀、減少 (降低)疾病或病癥的范圍(程度)、穩(wěn)定(如沒有惡化)疾病或病癥的狀態(tài)、延緩或減慢疾病的進(jìn)展、改善或減輕疾病的狀態(tài)以及緩解(部分或全部)，可檢測(cè)或不可檢測(cè)。例如，有異常葡萄糖代謝的哺乳動(dòng)物通常有顯著的發(fā)展糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。例如，本發(fā)明通過阻止哺乳動(dòng)物異常葡萄糖代謝向胰島素依賴型糖尿病的轉(zhuǎn)變，降低疾病或病癥的發(fā)生或進(jìn)展。
在胰島素依賴型糖尿病(IDDM，I型糖尿病)中，由于生成胰島素的β細(xì)胞被破壞， 胰腺產(chǎn)生的胰島素很少甚至沒有。IDDM可發(fā)生于任何年齡。目前的治療通常包括每天的胰島素注射或使用胰島素泵、有計(jì)劃的飲食、規(guī)律的運(yùn)動(dòng)、以及每天自我監(jiān)測(cè)血糖。如果胰島素水平太低而持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間，機(jī)體就開始分解其脂肪儲(chǔ)備來供能。分解脂肪儲(chǔ)備會(huì)引起身體釋放脂肪酸，期然后轉(zhuǎn)換成酮體或酮酸，他們?cè)诟咚绞怯卸镜?。結(jié)果成為酮酸中毒，嚴(yán)重情況下如果沒有及時(shí)治療可能導(dǎo)致患者昏迷。
哺乳動(dòng)物
本發(fā)明不僅適用于醫(yī)療，也適用于獸醫(yī)應(yīng)用。適用的受試者包括但不限于哺乳動(dòng)物和鳥類受試者；優(yōu)選的是哺乳動(dòng)物受試者；更優(yōu)選的是人類、猴子、豬、牛、狗、馬、貓、綿羊、小鼠、大鼠、豚鼠、兔子和山羊；最優(yōu)選的是人類受試者。所述哺乳動(dòng)物可以是任何年齡的男性(雄性)或女性(雌性)。
需要本發(fā)明方法的哺乳動(dòng)物包括那些已經(jīng)患有疾病或病癥的受試者，以及那些容易(傾向于)發(fā)展疾病或病癥的受試者，還有那些有待預(yù)防病癥或紊亂的受試者。
在一個(gè)實(shí)施方式，所述哺乳動(dòng)物是胰島素依賴性的。胰島素依賴型哺乳動(dòng)物是指已經(jīng)開處方進(jìn)行胰島素注射或使用胰島素泵，和/或同等治療的哺乳動(dòng)物。
在另一個(gè)實(shí)施方式,所述哺乳動(dòng)物是前期糖尿病(pre-diabetic)。有前期糖尿病的哺乳動(dòng)物的葡萄糖代謝狀態(tài)介于正常葡萄糖穩(wěn)態(tài)和代謝與在患有糖尿病的對(duì)應(yīng)哺乳動(dòng)物中觀測(cè)到的代謝狀態(tài)之間。例如，有前期糖尿病的哺乳動(dòng)物通常的空腹血糖濃度最低 100mg/dL，最高125mg/dL，這常表明前期糖尿病。另一個(gè)實(shí)例是，有前期糖尿病的哺乳動(dòng)物的血紅蛋白Alc水平是總血紅蛋白的約6. 5%到約7. 0%。
在更進(jìn)一步的實(shí)施方式中，哺乳動(dòng)物是糖尿病，患有如上所述糖尿病?；加刑悄虿〉牟溉閯?dòng)物通常有異常的葡萄糖代謝狀態(tài)。例如，患有糖尿病的哺乳動(dòng)物通常的空腹血糖濃度至少約125mg/dL或更高。另一個(gè)實(shí)例是，患有糖尿病的哺乳動(dòng)物的血紅蛋白Alc水平是總血紅蛋白的至少約7. 0%或更高。
給予(給藥)
本發(fā)明的方法包括口服給予需要其的哺乳動(dòng)物有效量的組合物。對(duì)于口服給予，該組合物可以為任何單位劑量載體(vehicle)形式，如膠囊或片劑，或以粉劑、液體形式，或包含在任何方便的食品(food item)中。該組合物也可包括藥用或保健用 (nutraceutically)活性成分、填充劑、粘結(jié)劑、潤(rùn)滑劑、流動(dòng)劑(flow agents)、著色劑,或其他處理劑(processingagents)。
在一個(gè)實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的方法給予的有效量的組合物是任何可有效治療與異常葡萄糖代謝相關(guān)的疾病或病癥的量。在另一個(gè)實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的方法給予的有效量的組合物是任何可有效降低胰島素依賴型糖尿病的發(fā)生或進(jìn)展的量。
所述組合物的給予量根據(jù)本領(lǐng)域中所熟知的很多因素而有所不同，比如被治療或降低的疾病或病癥、給予途徑、治療的特定哺乳動(dòng)物、受試者所患疾病或病癥的狀態(tài)等。該組合物的適當(dāng)用量很容易被本領(lǐng)域的技術(shù)人員所確定。
例如，有效量組合物可以是足以實(shí)現(xiàn)使血紅蛋白Alc降低一個(gè)百分比的任何量。 在一個(gè)實(shí)施方式中，有效量能有效實(shí)現(xiàn)使受試者的血紅蛋白Alc降低O. 2個(gè)、I個(gè)、2個(gè)或3 個(gè)百分點(diǎn)。確定哺乳動(dòng)物中血紅蛋白Alc降低百分點(diǎn)的方法在本領(lǐng)域是已知的。
在健康的非糖尿病哺乳動(dòng)物中，血紅蛋白Alc水平通常低于總血紅蛋白的約6.5%，優(yōu)選的低于約6. 0%，更優(yōu)選的低于約5. 5%。如果總血紅蛋白Alc的百分比保持在低于6. 5%，與異常葡萄糖代謝相關(guān)疾病或病癥的并發(fā)癥能被降低、延緩或治療。因此，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，有效量的組合物是有效實(shí)現(xiàn)使總血紅蛋白Alc水平占總血紅蛋白的百分比低于約6. 5%,優(yōu)選的低于約6. 0%,更優(yōu)選的低于約5. 5%。因此,在另一個(gè)實(shí)施方式中，有效量能有效實(shí)現(xiàn)胰島素依賴型哺乳動(dòng)物中的胰島素非依賴性。例如，見實(shí)施例2。
需要本發(fā)明方法的哺乳動(dòng)物的血紅蛋白Alc水平可能高于總血紅蛋白的約6. 5%、7.0%、7· 5%、8· 0%、8· 5%、9· 0%、9· 5%或更高。血紅蛋白Alc水平占總血紅蛋白約6. 5%到約 7.0%通常表明為前期糖尿病。血紅蛋白Alc水平高于約7.0%通常表明為糖尿病。因此，給予本發(fā)明組合物的哺乳動(dòng)物的血紅蛋白Alc水平可等于或高于總血紅蛋白的約6. 5%。
另一個(gè)實(shí)例是，有效量組合物可以是足以實(shí)現(xiàn)哺乳動(dòng)物的空腹血糖濃度降低的任何量。哺乳動(dòng)物的血糖在禁食8到12小時(shí)可以被測(cè)量。在一個(gè)實(shí)施方式，有效量可有效降低哺乳動(dòng)物的空腹血糖濃度至少5mg/dL、至少10mg/dL、至少20mg/dL。測(cè)定哺乳動(dòng)物空腹血糖濃度降低的方法在本領(lǐng)域是已知的。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，有效量能有效實(shí)現(xiàn)哺乳動(dòng)物的正?？崭寡菨舛?。 有正?？崭寡堑牟溉閯?dòng)物的空腹血糖濃度通常是至少80、81、82、83、84、85、86、87、88、 89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109 或 110mg/dL。有正?？崭寡堑牟溉閯?dòng)物的空腹血糖濃度通常低于120、119、118、117、116、 115、114、113、112、111、110mg/dL。任何最小值可與最大值結(jié)合來描述哺乳動(dòng)物的正常血糖濃度的范圍。
正如本領(lǐng)域所已知的，有正?？崭寡菨舛鹊牟溉閯?dòng)物通常是胰島素非依賴性的。因此，在另一個(gè)實(shí)施方式中，有效量能有效實(shí)現(xiàn)胰島素依賴型哺乳動(dòng)物的胰島素非依賴性。例如，參見實(shí)施例2。
需要本發(fā)明方法的哺乳動(dòng)物的空腹血糖濃度高于約100、105、110、111、112、113、 114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124 或 125mg/dL。空腹血糖濃度最低 IOOmg/ dL、最高125mg/dL通常表明前期糖尿病?？崭寡菨舛雀哂?25mg/dL表明糖尿病。因此， 給予本發(fā)明組合物的哺乳動(dòng)物的空腹血糖濃度在100mg/dL和125mg/dL之間。例如，需要其的哺乳動(dòng)物的空腹血糖濃度是 110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、 122、123、124、125mg/dL 或更高。
在一個(gè)實(shí)施方式，本發(fā)明組合物的給予降低空腹血糖濃度至低于125、124、123、 122、121、120、119、118、117、116、115、114、113、112、111，優(yōu)選低于 110mg/dL。
本發(fā)明的方法可結(jié)合任何已知的治療或預(yù)防與異常 葡萄糖代謝和 糖尿病相關(guān)的疾病或病癥的方案。本發(fā)明的方法與組合物可以和任何已知治療方案同時(shí)、單獨(dú)(分開)、或順序(按順序)給予。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，對(duì)于本發(fā)明的方法可長(zhǎng)期給予本發(fā)明的組合物。就這一點(diǎn)而言，組合物的給予可持續(xù)至少 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、 20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31天或更長(zhǎng)時(shí)間。該組合物的給予也可持續(xù)至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個(gè)月或更長(zhǎng)的給予時(shí)間。該組合物的給予也可持續(xù)至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10年或更長(zhǎng)的給予時(shí)間。在給予期間，給予該組合物可能是每天一次、每天兩次、每天三次，或定期，比如每隔一天等。
本發(fā)明的方法也可間歇給予本發(fā)明的組合物。例如，該組合物的給予可持續(xù)1、2、3、4、5周或更長(zhǎng)的給予時(shí)間，接著是中止時(shí)間，接著是1、2、3、4、5周或更長(zhǎng)的給予時(shí)間。
組合物
應(yīng)用于本發(fā)明方法中的組合物包括天然產(chǎn)生的物質(zhì)。術(shù)語(yǔ)“天然物質(zhì)”“天然產(chǎn)生的物質(zhì)”或“天然產(chǎn)生的活性物質(zhì)”源自蛋殼、蛋殼膜、或它們的組合，是指包含大量蛋殼、蛋殼膜或其組合的至少一種成分或組分的物質(zhì)，其與對(duì)應(yīng)地未處理或未加工的蛋殼、蛋殼膜或其組合相比是基本上未改變的?！盎旧衔锤淖儭笔侵杆x的或希望的成分或組分的特征，基本上保留它的/它們的物理和/或化學(xué)特性，沒有被顯著分解、消化或裂開。然而，其他成分或組分可能在特定的分離物或水解物中發(fā)生改變。例如，酶處理制備的水解物可能導(dǎo)致天然產(chǎn)生的蛋白至少部分被消化。
優(yōu)選地，發(fā)現(xiàn)于蛋殼、蛋殼膜、或其組合的大多數(shù)天然產(chǎn)生的成分基本上未發(fā)生改變，更優(yōu)選地，基本上所有天然存在的成分基本上未發(fā)生改變。雖然蛋殼、蛋殼膜或其組合的個(gè)別成分的物理特性基本上保持未改變，總組成或不同組分的量可能會(huì)發(fā)生改變，取決于特定的分離物、提取物或水解物的期望組分。
在一個(gè)實(shí)施方式，所述組合物可能包含源自蛋殼、蛋殼膜或它們的組合的物質(zhì)，其經(jīng)過處理后分別富含蛋殼、蛋殼膜或它們的組合的水溶性成分，其中含有豐富的透明質(zhì)酸。
在另一個(gè)實(shí)施方式，所述組合物可能包含源自蛋殼、蛋殼膜或它們的組合的物質(zhì)， 其富含非水溶性成分，和/或富含某些膠原蛋白。
所述物質(zhì)也可包含特定組分，選自由己糖胺、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、其他蛋白，以及它們的組合所組成的組。在一個(gè)實(shí)施方式，基于該物質(zhì)的總重量，該物質(zhì)包括至少約10wt%、最多約80wt%的源自蛋殼、蛋殼膜或它們的組合的其他卵蛋白或糖蛋白。也可預(yù)期源自蛋殼、蛋殼膜或它們的組合的物質(zhì)，依賴于預(yù)期的用途，被加工成富含特定類型的膠原蛋白和/或蛋白質(zhì)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，基于該物質(zhì)的總重量，該物質(zhì)包含至少約O. lwt%、 O. 25wt%>0. 5wt%> lwt%>2wt%>3wt%>4wt% 或約 4. 5wt% 的己糖胺，該物質(zhì)包含最多約 10wt%、 9wt%、8wt%、7wt%、6wt%或約5wt%的己糖胺。任何最小值可以與最大值結(jié)合來描述一個(gè)范圍。優(yōu)選地，該物質(zhì)包括至少約O. 25wt%、最多約5wt%的己糖胺。
己糖胺的實(shí)例包括葡萄糖胺、N-乙酰-D-氨基葡萄糖、鹽酸葡萄糖胺 (glucosamine hydrochloride)、硫酸葡萄糖胺(glucosamine sulfate),及它們的組合。優(yōu)選地，己糖胺是葡萄糖胺或N-乙酰-D-氨基葡萄糖。
在另一個(gè)實(shí)施方式，基于該物質(zhì)的總重量，該物質(zhì)包含至少約O. lwt%、0. 2wt%、 O. 3wt%、0. 4wt%、0. 5wt%、0. 6wt%、0. 7wt%、0. 8wt%、0. 9wt% 或約 lwt% 的粘多糖，該物質(zhì)包含最多約5wt%、4wt%、3wt%、2. 5wt%、2. 0wt%或約1. 5wt%的粘多糖。任何最小值可以與最大值結(jié)合來描述一個(gè)范圍。優(yōu)選地，該物質(zhì)包括至少約O. 3wt%、最多約3wt%的粘多糖。
粘多糖的實(shí)例包括硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、硫酸角質(zhì)素、硫酸乙酰肝素(heparan sulfate),以及它們的混合物。
在另一個(gè)實(shí)施方式，基于該物質(zhì)的總重量，該物質(zhì)包含至少約O. lwt%、0. 2wt%、 O. 3wt%、0. 4wt%、0. 5wt%>lwt%>1. 5wt%、2. 0wt%、2. 5wt%、3. 0wt%、3. 5wt%>4wt% 或約 4. 5wt% 的透明質(zhì)酸，該物質(zhì)包含最多約10wt%、9wt%、8wt%、7wt%、6wt%或約5wt%的透明質(zhì)酸。任何最小值可以與最大值結(jié)合來描述一個(gè)范圍。優(yōu)選地，該物質(zhì)包括至少約O. 5wt%、最多約 5wt%的透明質(zhì)酸。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，透明質(zhì)酸與該組合物中其他天然產(chǎn)生物質(zhì)的比率在約10:0.1到O. 1:10范圍內(nèi)。
在進(jìn)一步的實(shí)施方式，基于該物質(zhì)的總重量，該物質(zhì)包含至少約O. 01wt%、 O. 02wt%、0. 03wt%、0. 04wt%、0. 05wt%、0. 06wt%、0. 07wt%、0. 08wt%、0. 09wt% 或約 0. lwt% 的唾液酸，該物質(zhì)包含最多約3wt%、2. 5wt%、2. 0wt%、1. 5wt%、1. 0wt%或約0. 5wt%的唾液酸。任何最小值可以與最大值結(jié)合來描述一個(gè)范圍。優(yōu)選地，該物質(zhì)包括至少約O. 01wt%、最多約 2wt%的唾液酸。
在進(jìn)一步的實(shí)施方式，基于該物質(zhì)的總重量，該物質(zhì)包含至少約lwt%、2wt%、3wt%、 4wt%或5wt%的膠原蛋白，該物質(zhì)包含最多約40wt%、35wt%、30wt%、25wt%、20wt%、15wt%或約10wt%的膠原蛋白。任何最小值可以與最大值結(jié)合來描述一個(gè)范圍。優(yōu)選地，該物質(zhì)包括至少約5wt%、最多約20wt%的膠原蛋白。該膠原蛋白可以是選自由I型膠原蛋白、V型膠原蛋白、X型膠原蛋白以及它們的組合所組成的組中的一種類型。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式， 膠原蛋白與其他天然產(chǎn)生的物質(zhì)的比率在約10:0.1到約O. 1:10的范圍內(nèi)。
所述天然產(chǎn)生的物質(zhì)可源自蛋殼、蛋殼膜或它們的組合。
蛋殼
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，所述方法包括口服給予需要其的哺乳動(dòng)物有效量的組合物，該組合物包括天然產(chǎn)生的物質(zhì)，其源自蛋殼，優(yōu)選家禽蛋殼。蛋殼是指從其中除去蛋殼膜的蛋的I丐質(zhì)部分(calcareous portion)。合適的蛋殼可獲自雞、或其他鳥類和家禽,例如，鴨子、鴯鹋、鴕鳥、鴿子、鵪鶉、松雞、鵝、火雞、鴕鳥、游樂雞(game hen )、雛鴿、野雞等。
在一個(gè)實(shí)施方式,源自蛋殼的天然產(chǎn)生的物質(zhì)是蛋殼粉。例如，該蛋殼物質(zhì)可被磨碎成顆粒大小在100-500微米的蛋殼粉。粉化或磨碎方法在本領(lǐng)域是已知的。
在另一個(gè)實(shí)施方式，源自蛋殼的天然產(chǎn)生的物質(zhì)是蛋殼提取物。在另一個(gè)實(shí)施方式，源自蛋殼的天然產(chǎn)生的物質(zhì)是蛋殼水解物。在進(jìn)一步實(shí)施方式，源自蛋殼的天然產(chǎn)生的物質(zhì)是蛋殼分離物。
蛋殼，加工的蛋殼，以及蛋殼水解物或分離物包含源自蛋殼的天然產(chǎn)生的物質(zhì)。這些物質(zhì)可以選自由透明質(zhì)酸、己糖胺、硫酸軟骨素、膠原蛋白以及它們的組合所組成的組。
蛋殼，加工的蛋殼，以及蛋殼水解物和分離物優(yōu)選不含有任何動(dòng)物機(jī)體組分或其痕跡(痕量物質(zhì)，trace),如,動(dòng)物組織、血液或體液組分,這些對(duì)于天然產(chǎn)生的物質(zhì)或組合物的預(yù)期應(yīng)用是有害的或不期望的。
蛋殼膜
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，所述方法包括口服給予需要其的哺乳動(dòng)物有效量的組合物，其包括源自蛋殼膜的天然產(chǎn)生的物質(zhì)。蛋殼膜由位于卵清蛋白和蛋殼之間的兩層獨(dú)立膜所組成。這種膜主要由蛋白質(zhì)纖維所組成。這些纖維主要包含I型膠原纖維，好像形成網(wǎng)絡(luò)或支架，被連續(xù)的蛋白聚糖和其他大分子覆層囊封。從白來亨(White Leghorn)到新英格蘭母雞(New England pullet)的雞蛋，這兩層膜的厚度范圍為73-114 μ m。白來亨雞蛋的外層膜的厚度范圍是從53. 2 μ m到65. 5 μ m,而內(nèi)層膜范圍是從19. 5 μ m到24. 3 μ m。
蛋殼膜蛋白通常具有高含量的精氨酸、谷氨酸、蛋氨酸、組氨酸、胱氨酸和脯氨酸。 蛋殼膜通常也含有羥脯氨酸、羥賴氨酸和鎖鏈素。I型、V型和X型膠原蛋白也是蛋殼膜特有的。
也已證明蛋殼膜含有酸性粘多糖，包括硫酸皮膚素和4-硫酸軟骨素 (chondroitin-4-sulfate)。蛋殼膜中已經(jīng)分離出硫酸化糖蛋白。蛋殼膜中的糖蛋白包括， 例如，己糖胺、己糖和海藻糖(巖藻糖，fucose)。
另外，在蛋殼膜中也檢測(cè)到透明質(zhì)酸。蛋殼膜中確定的其他組分包括卵轉(zhuǎn)鐵蛋白、 鎖鏈素和異鎖鏈素、賴氨酰氧化酶(lysyl oxidase)和溶菌酶。
在一個(gè)實(shí)施方式，源自蛋殼膜的天然產(chǎn)生的物質(zhì)是蛋殼膜粉。例如，蛋殼膜物質(zhì)可脫水產(chǎn)生蛋殼膜碎片(flakes)，然后磨碎生成顆粒大小為100-500微米的蛋殼膜粉。粉化或磨碎方法在本領(lǐng)域是已知的，例如，通過使用標(biāo)準(zhǔn)的研磨(mi 11 ing)或粉碎程序來處理含有約10%水分的蛋殼膜碎片。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，源自蛋殼膜的天然產(chǎn)生的物質(zhì)是蛋殼膜提取物。在另一個(gè)實(shí)施方式，源自蛋殼膜的天然產(chǎn)生的物質(zhì)是蛋殼膜水解物。在另一個(gè)實(shí)施方式，源自蛋殼膜的天然產(chǎn)生的物質(zhì)是蛋殼膜分離物。
蛋殼膜、加工的蛋殼膜、及蛋殼膜水解物或分離物包含源自蛋殼膜的天然產(chǎn)生的物質(zhì)。這些物質(zhì)可以選自由透明質(zhì)酸、己糖胺、硫酸軟骨素、膠原蛋白以及它們的組合組成的組。
蛋殼膜、加工的蛋殼膜、及蛋殼膜水解物和分離物優(yōu)選不含任何動(dòng)物機(jī)體組分或其痕跡(痕量物質(zhì))，如，動(dòng)物組織、血液或體液組分，這些對(duì)于天然產(chǎn)生的物質(zhì)或組合物的預(yù)期使用是有害的或不期望的。
盡管在本文中描述了有關(guān)蛋殼膜的某些實(shí)施方式或?qū)嵤├?，但本領(lǐng)域技術(shù)人員能確定家禽蛋殼的應(yīng)用。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員能確定不同的方法處理蛋殼來獲得、提取、和/ 或純化來自蛋殼源的天然產(chǎn)生的物質(zhì)(如，透明質(zhì)酸、葡萄糖胺、硫酸軟骨素、膠原蛋白)。這類等同物旨在包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
實(shí)施例
已進(jìn)行以下非限制性實(shí)施例從而解釋說明本發(fā)明的實(shí)施方式。
實(shí)施例1:蛋殼膜碎片和粉末的制備。以下實(shí)施例涉及蛋殼膜碎片和粉末的制備。母雞蛋殼及附接的蛋殼膜取自雞蛋打破工具(egg breakingfacility)。首先從蛋殼分離蛋殼膜。收集蛋殼膜碎片，立即裝入塑料袋并放置儲(chǔ)存。使用標(biāo)準(zhǔn)的研磨或磨碎程序來處理含有約10%水分的蛋殼膜碎片，完成粉化。隨后，磨碎的粉末通過一系列的校準(zhǔn)篩網(wǎng) (calibrated screens)進(jìn)行尺寸化(定尺寸,size)從而產(chǎn)生范圍為100-500微米的顆粒大小(顆粒尺寸，particle size)。
實(shí)施例2 :治療胰島素依賴型糖尿病人與異常葡萄糖代謝相關(guān)的疾病。按照美國(guó)專利申請(qǐng)11/943，169所描述的制備包含約500mg蛋殼膜粉末的蛋殼膜粉末膠囊。每日每頓飯之前口服給予胰島素依賴型糖尿病人該膠囊一次。大約90天后，病人的血糖得到較大控制，平均空腹血糖濃度從120-130mg/dL降到110_120mg/dL。由于病人是胰島素依賴性的，血紅蛋白Alc很好地控制在6. 0-6. 5%范圍。空腹血糖降低持續(xù)一段時(shí)間后，病人有必要降低其相應(yīng)的胰島素?cái)z入量，以避免空腹低血糖癥。大約18個(gè)月后，病人不再依賴胰島素，不再需要注射胰島素，也不再需要任何口服糖尿病藥物，除了蛋殼膜膠囊。病人現(xiàn)在能夠通過飲食與運(yùn)動(dòng)控制他們的空腹血糖水平，也有正常的血紅蛋白Alc水平，如，低于大約總血紅蛋白的6. 5%。
實(shí)施例2 :降低前期糖尿病患者胰島素依賴型糖尿病的發(fā)生或進(jìn)展。如實(shí)施例1所述制備的蛋殼膜粉被置于膠囊中，包含500mg蛋殼膜粉。該膠囊被口服給予胰島素依賴型糖尿病人，每日每頓飯前一次。大約I年后，觀察到病人的空腹血糖低于約120mg/dL。
實(shí)施例3 :確定在蛋殼、蛋殼膜或它們的組合中治療和/或降低與異常葡萄糖代謝相關(guān)的疾病或病癥的發(fā)生或進(jìn)展的候選化合物或候選化合物的混合物的方法。術(shù)語(yǔ)“候選化合物”是指任何有證據(jù)表明能治療和/或降低與異常葡萄糖代謝相關(guān)疾病或病癥的發(fā)生或進(jìn)展的化合物。術(shù)語(yǔ)“候選化合物的混合物”是指任何有證據(jù)表明能治療和/或降低與異常葡萄糖代謝相關(guān)疾病或病癥的發(fā)生或進(jìn)展的兩種和/或更多化合物的組合。
化合物的實(shí)例包括生物分子和小分子。這類證據(jù)包括，例如，表明化合物或化合物的混合物能治療和/或降低哺乳動(dòng)物與異常葡萄糖代謝相關(guān)疾病或病癥的發(fā)生或進(jìn)展的證據(jù)。生物分子是指包含多于一個(gè)核苷酸、糖或氨基酸單位(unit)，具有大于約450的分子量的任何分子。包含多于一個(gè)核苷酸單位的分子包括核酸、寡聚核苷酸和多聚核苷酸。 包含多于一個(gè)糖單位的分子包括雙糖、三糖、低聚糖(多于四個(gè)糖)和多糖。包含多于一個(gè)氨基酸單位的分子包括寡肽、肽、蛋白質(zhì)和多肽。
生物分子還包括上述任何分子的衍生物。例如，生物分子的衍生物包括包含多于一個(gè)氨基酸單位的分子的脂類和糖基化衍生物，如，脂蛋白和糖蛋白。生物分子的衍生物還包括包含多于一個(gè)糖單位的分子的脂類和糖基化衍生物，如，脂多糖和糖基化多糖 (glycopolysaccharides)o生物分子的衍生物還包括包含多于一個(gè)核苷酸單位的分子的蛋白衍生物。
小分子通常是有機(jī)化合物，包括有機(jī)金屬和有機(jī)硅化合物等，一般分子量接近450 或更小。小分子可以進(jìn)一步包括其他情況下被認(rèn)為是生物分子的分子，不同在于它們的分子量不超過大約450。因此，小分子可以包括單糖、寡糖、氨基酸、寡肽、核苷酸、寡核苷酸，以及它們的衍生物，其分子量接近450或更小。
小分子可以具有任何分子量。它們只是被稱為小分子，因?yàn)樗鼈兺ǔ＞哂械姆肿恿啃∮诩s450，不符合生物分子的標(biāo)準(zhǔn)。
確定候選化合物或候選化合物的混合物的方法包括，應(yīng)用本領(lǐng)域已知的任何合適的機(jī)械和/或化學(xué)技術(shù)，從蛋白和蛋殼中分離蛋殼膜。
蛋殼膜可經(jīng)過溶解(增溶，solubilization)過程，用于從蛋殼膜溶解至少一種生物分子或小分子。蛋殼膜也可通過本領(lǐng)域已知的適當(dāng)方法經(jīng)過水解作用。
由此產(chǎn)生的溶解或水解組分能夠經(jīng)其他方法進(jìn)一步純化、分離、和/或濃縮組分。 例如，一旦蛋白質(zhì)物質(zhì)或化合物被溶解或水解，本領(lǐng)域技術(shù)人員能應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的生化方法分離感興趣的蛋白質(zhì)或化合物。這類方法的實(shí)例包括所有類型的色譜法(如高壓液相色譜法 (HPLC)和柱層析法)、分餾、使用各種溶劑的萃取技術(shù)。有用的溶劑的實(shí)例包括水、醇類(如， 甲醇、乙醇、丁醇和丙醇)、二甲亞砜、二甲基甲酰胺(dimethyl formamide)、四氫呋喃、己烷、乙酸乙酯、氯仿、和/或它們的任何混合物。
確定候選化合物或候選化合物的混合物的方法進(jìn)一步包括使該化合物或化合物的混合物與胃腸道細(xì)胞接觸。該胃腸道細(xì)胞可以是發(fā)現(xiàn)于胃腸道的任何類型的細(xì)胞，包括， 例如，上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)分泌細(xì)胞、分泌細(xì)胞、粘膜細(xì)胞和腸上皮的吸收細(xì)胞。胃腸道細(xì)胞包括，例如，扁桃體細(xì)胞(tonsil cell)、食管細(xì)胞、胃細(xì)胞、胰腺細(xì)胞、胰腺β細(xì)胞、結(jié)腸細(xì)胞、腸細(xì)胞(如，小腸細(xì)胞和大腸細(xì)胞)，以及回腸末端細(xì)胞(distal ileum cell)。接觸可以通過體外或體內(nèi)方法完成。
體外方法通常包括在培養(yǎng)基(culture medium)中使化合物或化合物的混合物與合適的細(xì)胞混合。向培養(yǎng)基中加入化合物或化合物的混合物與(加入)細(xì)胞的順序并不重要。胃腸道細(xì)胞可獨(dú)立于其他細(xì)胞，也可與其他細(xì)胞聯(lián)系在一起。
體內(nèi)方法通常包含給予如上面描述的化合物或化合物的混合物到哺乳動(dòng)物的胃腸道細(xì)胞，優(yōu)選人類或?qū)嶒?yàn)室哺乳動(dòng)物。本發(fā)明的方法中有用的化合物或化合物的混合物以一定量給予哺乳動(dòng)物，例如，該量降低血紅蛋白Alc水平或降低空腹血糖濃度。給予量可能在一個(gè)大的范圍內(nèi)變化，可在利用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟悉的方法而進(jìn)行的預(yù)實(shí)驗(yàn) (pre-assaytest)中石角定。
本發(fā)明方法中有用的化合物或化合物的混合物可以通過許多已熟知用于給予化合物或化合物的混合物的方法中的任一種給予哺乳動(dòng)物。例如，該化合物或化合物的混合物可以通過口服給予(包括通過管飼(gavage)給予實(shí)驗(yàn)動(dòng)物)、舌下給予、非腸道給予、腸內(nèi)給 予、直腸給予、通過栓劑、口腔(頰部)給予、靜脈內(nèi)、鼻內(nèi)、肌內(nèi)、皮下，和/或經(jīng)皮給予。其他給予途徑包括插管法，是指在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物機(jī)體內(nèi)放置鼻飼管(nasogastric feeding tube) 或胃飼管(gastric feeding tube)。
在化合物或化合物的混合物發(fā)揮作用(have time)，例如，以降低血紅蛋白Alc水平或降低空腹血糖濃度之后，所述方法進(jìn)一步包括從哺乳動(dòng)物獲得生物樣本，并確定治療和/或降低哺乳動(dòng)物種與異常葡萄糖代謝相關(guān)的疾病或病癥的發(fā)生或進(jìn)展的候選化合物或候選化合物的混合物。
權(quán)利要求
1.一種用于治療與異常葡萄糖代謝相關(guān)的疾病或病癥的方法，所述方法包括口服給予 需要其的哺乳動(dòng)物有效量的組合物，所述組合物包含源自蛋殼膜的天然產(chǎn)生的物質(zhì)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1
所述的方法，其中，所述疾病或病癥是胰島素抵抗。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述疾病或病癥是葡萄糖耐受不良。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述疾病或病癥是葡萄糖不響應(yīng)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述疾病或病癥是糖尿病。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述有效量有效實(shí)現(xiàn)血紅蛋白Ale降低至少0.2 個(gè)百分點(diǎn)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述有效量有效實(shí)現(xiàn)血紅蛋白Ale降低至少1個(gè) 百分點(diǎn)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述有效量有效實(shí)現(xiàn)血紅蛋白Ale降低至少2個(gè) 百分點(diǎn)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述有效量有效實(shí)現(xiàn)血紅蛋白Ale降低至少3個(gè) 百分點(diǎn)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述有效量有效降低所述哺乳動(dòng)物的空腹血糖 濃度至少5mg/dL。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述有效量有效降低所述哺乳動(dòng)物的空腹血糖 濃度至少10mg/dL。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述有效量有效降低所述哺乳動(dòng)物的空腹血糖 濃度至少20mg/dL。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述天然產(chǎn)生的物質(zhì)選自由己糖胺、粘多糖、透 明質(zhì)酸、唾液酸、膠原蛋白、彈力蛋白、其他卵蛋白或糖蛋白、溶菌酶、卵轉(zhuǎn)鐵蛋白、賴氨酰氧 化酶，和/或它們的組合所組成的組。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述己糖胺是葡萄糖胺和/或N-乙酰氨基葡萄糖。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述粘多糖是硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、硫酸角 質(zhì)素、硫酸肝素，和/或它們的組合。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述天然產(chǎn)生的物質(zhì)是水溶性的。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述天然產(chǎn)生的物質(zhì)是非水溶性的。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述天然產(chǎn)生的物質(zhì)包含以重量百分比計(jì)的以 下物質(zhì)約0. 25wt% 約5wt%的己糖胺；約0. 3wt% 約3wt%的粘多糖；約0. 5wt% 約5wt%的透明質(zhì)酸；約0. 01wt% 約2wt%的唾液酸；和/或 約5wt% 約20wt%的膠原蛋白。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述天然產(chǎn)生的物質(zhì)是蛋殼膜粉。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述天然產(chǎn)生的物質(zhì)是蛋殼膜提取物。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述天然產(chǎn)生的物質(zhì)是蛋殼膜水解物。
22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述天然產(chǎn)生的物質(zhì)是蛋殼膜分離物。
23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述哺乳動(dòng)物是胰島素依賴性的。
24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述哺乳動(dòng)物的空腹血糖濃度為最低100mg/dL 以及最高125mg/dL。
25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述哺乳動(dòng)物是糖尿病患者。
全文摘要
一方面，本發(fā)明涉及一種用于治療與異常葡萄糖代謝相關(guān)的疾病或病癥的方法。另一方面，本發(fā)明涉及一種用于降低胰島素依賴型糖尿病的發(fā)生或進(jìn)展的方法。所述方法包括口服給予需要其的哺乳動(dòng)物有效量的組合物，該組合物包括源自蛋殼、蛋殼膜或它們的組合的天然產(chǎn)生的物質(zhì)。
文檔編號(hào)A01N43/04GK103002736SQ201180029018
公開日2013年3月27日 申請(qǐng)日期2011年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月12日
發(fā)明者凱文·拉夫 申請(qǐng)人:凱文·拉夫