專利名稱：：用于治療需要阿司匹林治療之患者的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本公開內(nèi)容涉及一種在有發(fā)生非甾體抗炎藥(non-steroidalantiinflammatorydrug,“NSAID”)相關(guān)潰瘍風(fēng)險的患者中治療疾病或病癥的方法,所述方法包括向有此需要的患者施用單位劑型的藥物組合物，其中所述單位劑型的藥物組合物包含阿司匹林或其可藥用鹽，并給所述有風(fēng)險的患者施用酸抑制劑，并因而降低所述患者發(fā)生潰瘍的風(fēng)險。
背景技術(shù)：
：阿司匹林是一種NSAID，且是乙酰水楊酸的通用名。阿司匹林用于減少發(fā)熱和減輕病癥(例如，肌肉痛、牙痛、普通感冒(commoncold)和頭痛)的疼痛。其還可用于減少病癥(例如，關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎和骨關(guān)節(jié)炎)中的疼痛和炎癥。阿司匹林還是抗凝劑，低劑量的阿司匹林經(jīng)常用于減少可導(dǎo)致心血管疾病(包括心臟病發(fā)作和中風(fēng))的血液凝塊。除了其預(yù)防性使用之外，其還用于治療心血管疾病。推薦低劑量的阿司匹林用于預(yù)防心血管和腦血管事件，并且在美國有估計5000萬人服用阿司匹林用于心臟保護(hù)。阿司匹林是由血小板合成的強(qiáng)效血栓燒A2(thromboxaneA2,“TxA2”)抑制劑,其降低血小板的聚集和粘附,并因而降低動脈血栓形成的風(fēng)險(Awtry,etal.,Circulation101:1206-1218(2000)；Gengo,etal.,J.Clin.Pharmacol.48335-343(2008))阿司匹林的這種心臟保護(hù)益處不是使用抗血小板藥物將血清中血小板的TxA2產(chǎn)生降低超過95%所能實(shí)現(xiàn)的(Patrono，etal.，NewEng.J.Med.3532373-2382(2005)；Grosser,etal.“ThromboxaneGeneration,，，inPlatelets,2nded.,Michelsoned.,Elseiver(2007))。例如，由于該尿代謝產(chǎn)物的血小板外來源，在血漿中95%抑制了乂八2僅對應(yīng)于TxA2代謝產(chǎn)物Il-dh-TXB2的尿清除率5075%的降低(Hart，etal.，Pharmacotherapy23(5):579_584(2003))。雖然阿司匹林和其他NSAID仍是疼痛、炎癥和心血管疾病的關(guān)鍵治療，但長期使用NSAID治療具有相當(dāng)大的上胃腸(uppergastrointestinal,“UGI”)潰瘍和潰瘍并發(fā)癥(例如，出血和穿孔)的風(fēng)險。該風(fēng)險隨使用時間而增加。據(jù)報道，常規(guī)使用NSAID的胃十二指腸潰瘍(gastroduodenalulcer,“⑶U”)的累積發(fā)病率在3個月時高達(dá)2530%,而在6個月時高達(dá)45%，而安慰劑為37%。在任何給定的時間，估計NSAID使用者中UGI潰瘍的發(fā)生率高達(dá)30%。與NSAID使用者發(fā)生UGI潰瘍相關(guān)的某些風(fēng)險因素是年齡彡50歲和UGI潰瘍或出血的病史。與NSAID長期使用者中增加的潰瘍發(fā)生率相關(guān)的機(jī)制可能是復(fù)雜的，但認(rèn)為胃酸與UGI黏膜的保護(hù)機(jī)制降低相聯(lián)合有助于該病變。UGI黏膜損傷包括瘀點(diǎn)、糜爛(erosion)和潰瘍。此外，一旦發(fā)生黏膜損傷，酸有能力損害正常止血和愈合。這些因素加上一些NSAID已知的抗血小板作用可增加胃腸(gastrointestinal,“GI”)損傷和出血的風(fēng)險。NSAID的UGI作用還包括消化不良(進(jìn)行NSAID治療的患者中高達(dá)40%經(jīng)歷過)、腐蝕性食管炎(erosiveesophagitis,“EE”)(有規(guī)律的NSAID使用者中21%經(jīng)歷過)和胃食管反流疾病癥狀的增加。因?yàn)檫@些風(fēng)險，醫(yī)生通常更愿意開出低劑量的阿司匹林用于預(yù)防心血管疾病或中風(fēng)，盡管低劑量的阿司匹林不具有與高劑量阿司匹林相同的有益療效。相反，如果治療益處超出與阿司匹林治療相關(guān)的風(fēng)險(例如，如果患者已患有心血管疾病)，則醫(yī)生通常僅開出高劑量的阿司匹林。因此，如果阿司匹林的制劑降低與阿司匹林治療相關(guān)的風(fēng)險，則以高劑量的阿司匹林來治療患者更好，例如用于心血管疾病或中風(fēng)的預(yù)防性治療。因此，本領(lǐng)域中需要降低與阿司匹林治療(尤其是長期治療期間)相關(guān)風(fēng)險的阿司匹林制劑。發(fā)明概述本公開內(nèi)容基于降低與阿司匹林治療相關(guān)風(fēng)險(例如，不良胃腸副作用和其他安全性問題)的阿司匹林組合治療這一發(fā)現(xiàn)(尤其是在長期治療過程中)。在某些實(shí)施方案中，所述治療涉及施用單一的協(xié)調(diào)的單位劑型，其結(jié)合了a)升高胃內(nèi)pH水平的酸抑制劑；和b)特別配制的阿司匹林，以使其以與所述酸抑制劑相協(xié)調(diào)的方式釋放，使得施用所述單位劑型降低與阿司匹林治療相關(guān)的風(fēng)險，例如阿司匹林可能對胃十二指腸黏膜的任何不良作用。短效或長效酸抑制劑均可有效用于本文中公開的單位劑型。在某些實(shí)施方案中，該治療具有能夠保護(hù)患者免受其他胃腸致潰瘍物(ulcerogen)的額外益處，所述致潰瘍物的作用可另外通過阿司匹林治療所引起的對胃保護(hù)性前列腺素的破壞而增強(qiáng)。一方面，本公開內(nèi)容涉及在有發(fā)生NSAID相關(guān)潰瘍風(fēng)險的患者中通過施用本文中公開的單位劑型的藥物組合物來預(yù)防或治療疾病或病癥。在另一個實(shí)施方案中，在有發(fā)生NSAID相關(guān)潰瘍風(fēng)險的患者中施用本文中公開的單位劑型的藥物組合物來治療疾病或病癥降低所述患者發(fā)生潰瘍的風(fēng)險，包括但不限于降低發(fā)生胃十二指腸潰瘍或十二指腸潰瘍的風(fēng)險。在另一個實(shí)施方案中，在有發(fā)生NSAID相關(guān)潰瘍風(fēng)險的患者中施用本文中公開的單位劑型的藥物組合物來治療疾病或病癥降低所述患者燒心(heartburn)相關(guān)的癥狀。在另一個實(shí)施方案中，在有發(fā)生NSAID相關(guān)潰瘍風(fēng)險的患者中施用本文中公開的單位劑型的藥物組合物來治療疾病或病癥降低所述患者消化不良相關(guān)的癥狀。在另Iv實(shí)施方案中，在有發(fā)生NSAID相關(guān)潰瘍風(fēng)險的患者中施用本文中公開的單位劑型的藥物組合物來治療疾病或病癥降低所述患者尿中11-脫氫血栓烷的水平。另一方面，本公開內(nèi)容涉及在有此需要的患者中預(yù)防或治療疾病或病癥，其中所述疾病或病癥是疼痛、炎癥、關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、頭痛、牙痛、普通感冒、肌肉痛、心血管疾病、癌、腦血管疾病或其組合。在本文中公開的每個實(shí)施方案中，給患者施用的單位劑型的藥物組合物包含a)治療有效量的酸抑制劑，其量使得在施用一個或更多個單位劑型時足以將患者的胃pH升高至至少約3.5,4.0,4.5,5.0,5.5或更高，和b)治療有效量的阿司匹林或其可藥用鹽；其中僅當(dāng)周圍介質(zhì)或環(huán)境的PH為約3.5,4.0,4.5,5.0,5.5或更高時，所述阿司匹林或其可藥用鹽才從所述單位劑型中釋放。在一些實(shí)施方案中，單位劑型中的藥物組合物包含a)治療有效量的酸抑制劑，當(dāng)所述劑型被置于水性介質(zhì)中時，所述酸抑制劑不依賴PH地立即可溶，其量使得例如當(dāng)施用一個或更多個單位劑型時有效升高患者的胃PH至至少約3.5、4.0,4.5,5.0,5.5或更高的量。在另一些實(shí)施方案中，單位劑型的藥物組合物包含a)酸抑制劑，其量使得在施用一個或更多個單位劑型時足以將患者的胃PH升高至至少3.5,4.O、4.5、5.0、5.5或更高。在某些實(shí)施方案中，單位劑型的藥物組合物包含b)治療有效量的阿司匹林或其可藥用鹽；其中所述阿司匹林或其可藥用鹽被在pH低于約3.5,3.0,2.5,2.O、I.5或更低的水性介質(zhì)中基本不溶的包衣(coating)所包圍。在另一些實(shí)施方案中，單位劑型的藥物組合物包含b)阿司匹林或其可藥用鹽，其中僅當(dāng)周圍介質(zhì)或環(huán)境的pH為約3.5、4.0、4.5、5.0、5.5或更高時，阿司匹林或其可藥用鹽才從所述單位劑型中釋放。在某些實(shí)施方案中，所述水性介質(zhì)還處于約37°C的溫度下。在另一些實(shí)施方案中，酸抑制劑的治療有效量是在施用一個或更多個單位劑型時足以將患者的胃pH升高至至少約3.5,4.0,4.5,5.0,5.5或更高的量，其中所述單位劑型提供酸抑制劑和阿司匹林的協(xié)調(diào)釋放，使得i)至少部分酸抑制劑不依賴周圍介質(zhì)或環(huán)境的PH而釋放；和ii)阿司匹林或其可藥用鹽不從所述單位劑型中釋放，直到周圍介質(zhì)的pH為3.5,4.0,4.5,5.0,5.5或更高。這樣的藥物組合物已在美國專利No.6，926，907中描述，其通過引用全文并入本文。在另一些實(shí)施方案中，單位劑型的藥物組合物包含上述酸抑制劑和阿司匹林或其可藥用鹽的任何混合物。在本公開內(nèi)容的某些實(shí)施方案中，患者中NSAID相關(guān)胃腸潰瘍的風(fēng)險可與短期或長期NSAID治療、患者的年齡(例如，如果患者為50歲或以上)或其組合相關(guān)。在本文中公開的一些實(shí)施方案中，給患者施用單位劑型的藥物組合物天、10天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、I個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、12個月、18個月或更長。在其他一些實(shí)施方案中,給患者頻繁地或長期地施用單位劑型的藥物組合物。另一方面，本文中公開的單位劑型的藥物組合物降低患者發(fā)生胃潰瘍、十二指腸潰瘍或二者兼有的風(fēng)險。另一方面，本文中公開的藥物組合物所治療的疾病或病癥包括但不限于疼痛、炎癥、關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、頭痛、牙痛、普通感冒、肌肉痛、心血管疾病、癌(例如，結(jié)腸癌)或其任何組合。在其他一些實(shí)施方案中，可施用本文中公開的單位劑型的藥物組合物來預(yù)防或治療心血管疾病或腦血管疾病。大量研究已經(jīng)提供了NSAID(包括阿司匹林)可預(yù)防癌的證據(jù)。實(shí)驗(yàn)和流行病學(xué)(非隨機(jī)的)研究與隨機(jī)臨床試驗(yàn)一起已經(jīng)表明NSAID可具有對抗某些癌的預(yù)防性作用。這些結(jié)果已經(jīng)在某些結(jié)腸直腸癌中被證實(shí)，并且在其他癌部位中被提示。在其他一些實(shí)施方案中，可施用本文中公開的單位劑型的藥物組合物來預(yù)防或治療癌，所述癌包括但不限于膽道癌；腦癌；乳腺癌；子宮頸癌；絨毛膜癌；結(jié)腸癌；子宮內(nèi)膜癌；食道癌；纖維肉瘤，胃癌；肝腫瘤，上皮內(nèi)腫瘤；淋巴瘤；肝癌；肺癌(例如，小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌)；黑色素瘤；成神經(jīng)細(xì)胞瘤；口腔癌；卵巢癌；胰腺癌；前列腺癌；直腸癌；肉瘤；皮膚癌；睪丸癌；甲狀腺癌；直腸癌；成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，腺癌，腺瘤，星形細(xì)胞瘤，膀胱腫瘤，骨癌，腦癌，伯基特淋巴瘤(Burkittlymphoma),卡波西肉瘤(KaposiSarcoma),非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkinslymphoma),霍奇金淋巴瘤(Hodgkinslymphoma),胃腫瘤,乳腺癌,子宮頸癌，結(jié)腸癌，腎癌，肝癌，肺癌，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，直腸癌，皮膚癌，胃癌，睪丸癌，甲狀腺癌，軟骨肉瘤，絨毛膜癌，纖維瘤，纖維肉瘤，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，肝腫瘤，組織細(xì)胞瘤，成平滑肌瘤，平滑肌肉瘤，白血病，淋巴瘤，脂肪肉瘤細(xì)胞(liposarcomacell)，乳腺癌，成神經(jīng)管細(xì)胞瘤，黑色素瘤，瘤轉(zhuǎn)移(metastases)，肌肉腫瘤，骨髓瘤，卵巢癌，漿細(xì)胞瘤，成神經(jīng)細(xì)胞瘤,神經(jīng)膠質(zhì)瘤,骨源性肉瘤,胰腺腫瘤,垂體癌，腎腫瘤,成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤,橫紋肌肉瘤，肉瘤，睪丸腫瘤，胸腺瘤，子宮癌，維耳姆斯瘤(Wilms’tumor)，以及其他癌和肉瘤。在一些具體的實(shí)施方案中，給患者施用本文中公開的藥物組合物以預(yù)防或治療結(jié)腸癌或結(jié)腸直腸癌。另一方面，本文中公開的單位劑型的藥物組合物可包含一定量的酸抑制劑，其量使得當(dāng)給患者施用(例如，口服施用)所述劑型時將患者胃液的PH有效升高至至少3.5、至少4.O、至少4.5、至少5.O、至少5.5或更高。所述酸抑制劑可以以約5mg至約IOOOmg的量存在于單位劑型中。在某些實(shí)施方案中，所述酸抑制劑是奧美拉唑、艾美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、右旋蘭索拉唑(dexlansoprazole)和替那拉唑,或其可藥用鹽。在一些具體的實(shí)施方案中，本文中公開的單位劑型的藥物組合物包含奧美拉唑或其可藥用鹽，其量為例如約IOmg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、7Omg、80mg、90mg或100mg。在其他一些實(shí)施方案中，本文中公開的單位劑型的藥物組合物包含阿司匹林或其可藥用鹽，其量為例如從約30mg至約1300mg,或其量為約75mg、81mg、IOOmg>150mg、162mg、300mg、325mg、500mg或650mg。另一方面，配制用于給患者每天施用一次或更多次的藥物組合物。在一個實(shí)施方案中，所述單位劑型適于口服施用。在某些實(shí)施方案中，所述單位劑型可為片劑、順序遞送的片劑(sequential-deliverytabletformulation)、膠囊劑、含珠的膠囊(capsulecontainingbeads)或小片劑(minitablet)。一方面，所述單位劑型是含有核心和二或多個層的片劑，其中i)所述核心包含阿司匹林或其可藥用鹽；ii)第一層包圍所述核心，并且所述層是在PH低于3.5(例如，低于3.0,2.5,2.O、I.5、I.O或更低)和/或在約37°C的溫度下的水性介質(zhì)中基本不溶的包衣；和iii)至少一個第二層包圍所述第一層，并且包含酸抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述第一層可為例如腸溶衣(entericcoating,“EC”)或時間釋放包衣(time-releasecoating)。在其他一些實(shí)施方案中，所述單位劑型可進(jìn)一步被藥理學(xué)惰性的、水溶性的包衣或膜包圍。在另一個實(shí)施方案中，施用本文中公開的單位劑型提高患者的順應(yīng)性，所述患者需要短期或長期的每日劑量的阿司匹林或其可藥用鹽。一方面，給患者施用單位劑型的藥物組合物，與僅以阿司匹林(例如，腸溶衣的或非腸溶衣的阿司匹林或其可藥用鹽)治療相比，更有效地降低發(fā)生潰瘍的風(fēng)險。另一方面，給患者施用本文中公開的單位劑型的藥物組合物，與僅用阿司匹林(例如，腸溶衣的或非腸溶衣的阿司匹林或其可藥用鹽)治療需要的患者相比，更加減少所述患者燒心相關(guān)的癥狀。另一方面，給患者施用本文中公開的單位劑型的藥物組合物，與僅用阿司匹林(例如，腸溶衣的或非腸溶衣的阿司匹林或其可藥用鹽)治療需要的患者相比，更加減少所述患者的消化不良相關(guān)癥狀。另一方面，給患者施用本文中公開的單位劑型的藥物組合物，與僅用阿司匹林(例如，腸溶衣的或非腸溶衣的阿司匹林或其可藥用鹽)治療需要的患者相比，更加降低患者尿中11-脫氫血栓烷的水平。本公開內(nèi)容的另一個實(shí)施方案是適于給哺乳動物口服施用的單位劑型的固體藥物組合物，其包含a)奧美拉唑或其可藥用鹽，當(dāng)所述劑型被置于水性介質(zhì)中時，所述奧美拉唑或其可藥用鹽不依賴pH地立即可溶；和b)被包衣所包圍的阿司匹林或其可藥用鹽，所述包衣在pH低于3.5和/或約37°C的溫度下的水性介質(zhì)中基本不溶。在一個實(shí)施方案中，奧美拉唑或其可藥用鹽以一定的量存在于組合物中，所述量的奧美拉唑或其可藥用鹽使得當(dāng)給哺乳動物口服施用所述劑型時將哺乳動物胃液的PH有效升高至至少約3.5,4.O、4.5,5.0,5.5或更高。在另一個實(shí)施方案中，阿司匹林或其可藥用鹽的量為約75mg、81mg、100mg、150mg、162mg、300mg、325mg、500mg或650mg。在另一個實(shí)施方案中，奧美拉唑或其可藥用鹽的量為約IOmg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、7Omg、80mg、90mg或lOOmg?？膳渲茊挝粍┬偷墓腆w藥物組合物，以給患者每天一次或更多次施用。在某些實(shí)施方案中，單位劑量的固體藥物組合物適于口服施用。在其他一些實(shí)施方案中，單位劑型的固體藥物組合物可以是片劑、順序遞送的片劑、膠囊劑、含珠的膠囊劑或小片劑。另一方面，單位劑型的固體藥物組合物是包含核心和二或多個層的片劑，其中i)所述核心包含阿司匹林或其可藥用鹽；ii)第一層包圍所述核心，并且所述層是在低于3.5的pH(例如，低于3.0,2.5,2.O、I.5、I.O或更低)和/或在約37°C的溫度下基本不溶于水性介質(zhì)的包衣；和iii)至少一個第二層包圍所述第一層，并且包含奧美拉唑或其可藥用鹽。在一些實(shí)施方案中，所述第一層可以是例如腸溶衣(“EC”)或時間釋放包衣。在其他一些實(shí)施方案中，單位劑型的固體藥物組合物可被藥理學(xué)惰性的、水溶性的包衣或膜進(jìn)一步包圍。附圖簡述以下附圖構(gòu)成本說明書的一部分，并且包括所述附圖以進(jìn)一步說明本發(fā)明的某些方面?？赏ㄟ^參照這些附圖的一個或更多個，結(jié)合本文中表述的具體實(shí)施方案的詳細(xì)描述來更好地理解本發(fā)明。圖I顯示來自三個針對PA32520和PA32540的I期研究的匯總的胃十二指腸數(shù)據(jù)。關(guān)于圖I的其他信息可在以下的實(shí)施例I中找到。圖2顯示在針對PA32520的I期研究中第28天時尿中l(wèi)l-dh_TXB2的變化。關(guān)于圖2的其他信息可在以下的實(shí)施例2中找到。圖3顯示PA32540的釋放分布圖(releaseprofile),并且其在以下的實(shí)施例3中更完整地描述。發(fā)明詳述術(shù)語“酸抑制劑”包括但不限于質(zhì)子泵抑制劑和組胺H2受體拮抗劑。質(zhì)子泵抑制劑的實(shí)例包括但不限于奧美拉唑、艾美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、右旋蘭索拉唑和替那拉唑。組胺H2受體拮抗劑的實(shí)例包括但不限于西咪替丁、雷尼替丁、乙溴替丁、帕布替丁(pabutidine)、拉呋替丁、洛克替丁、尼扎替丁和法莫替丁。術(shù)語“有風(fēng)險的患者”是指由于年齡彡50歲或者患者有UGI潰瘍或出血病史而有發(fā)生NSAID相關(guān)潰瘍風(fēng)險的患者。在一個實(shí)施方案中，所述有風(fēng)險的患者是由于年齡大于或等于50歲而有發(fā)生NSAID相關(guān)潰瘍風(fēng)險的患者。在另一個實(shí)施方案中，所述有風(fēng)險的患者是指由于患者有UGI潰瘍或出血病史而有發(fā)生NSAID相關(guān)潰瘍風(fēng)險的患者。術(shù)語“對映體純”是指化合物在其中所含有的兩種可能的對映體的總量中含有至少約75%的指定對映體。在多種實(shí)施方案中，“對映體純”是指化合物在其中所含有的兩種可能的對映體的總量中含有至少約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約99.9%指定對映體。本文中使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”表示被確定為“藥學(xué)上可接受的”主題物對于施用至患者/對象是合適的和生理學(xué)上可接受的。例如，術(shù)語“可藥用鹽”表示合適的和生理學(xué)上可接受的鹽。短語“阿司匹林或其可藥用鹽”是指阿司匹林的游離堿、阿司匹林的可藥用鹽和/或阿司匹林的游離堿與阿司匹林的至少一種可藥用鹽的混合物。短語“奧美拉唑或其可藥用鹽”是指奧美拉唑的游離堿、奧美拉唑的可藥用鹽和/或奧美拉唑的游離堿與奧美拉唑的至少一種可藥用鹽的混合物。本文中使用的術(shù)語“單位劑型(unitdosageform或unitdoseform)”是指用于藥物施用的單個實(shí)體。例如，含有酸抑制劑和阿司匹林或其可藥用鹽的單個片劑或膠囊是單位劑型。本公開內(nèi)容的單位劑型可以以升高胃PH和降低阿司匹林對胃十二指腸黏膜的有害作用的方式提供順序的藥物釋放，例如，首先酸抑制劑釋放，并且阿司匹林的釋放被延遲，直到GI道中的pH上升至至少3.5,4.0,4.5,5.0,5.5或更高。“單位劑型”還可稱為“固定劑型(fixeddosageform)”或“固定劑量組合(fixeddosagecombination)”,并且還是可互換的。對于阿司匹林或其可藥用鹽和/或酸抑制劑的劑量，術(shù)語“約”意在反映本領(lǐng)域中可接受的具體確定的劑量的變動。對于本文中敘述的PH值和/或范圍，術(shù)語“約”意在捕捉可基本實(shí)現(xiàn)與所述數(shù)目相同的結(jié)果的所述數(shù)目以上和以下的變動。對于短語“基本沒有”與數(shù)值結(jié)合使用的術(shù)語，該術(shù)語意在捕捉可基本實(shí)現(xiàn)與所述數(shù)目相同結(jié)果的所述數(shù)目以上和以下的變動。短語“基本沒有”意為約95%至約99.99%沒有。例如，基本沒有可意為約95%沒有、約96%沒有、約97%沒有、約98%沒有、約99%沒有或約99.99%沒有。在本公開內(nèi)容中，各個所述范圍中的每一個意在是連續(xù)的，以包括每個范圍的所述最小和最大值之間的每個數(shù)值參數(shù)。例如，約I至約4的范圍包括約1、1、約2、2、約3、3、約4和4。一個實(shí)施方案涉及一種方法，包括通過向有此需要的患者施用單位劑型的藥物組合物，在有發(fā)生NSAID相關(guān)潰瘍風(fēng)險的患者中治療疾病或病癥，所述單位劑型的藥物組合物包含a)酸抑制劑，其量使得在施用一個或更多個單位劑型時足以將患者的胃pH升高至至少約3.5,4.0,4.5,5.0,5.5或更高，和b)治療有效量的阿司匹林或其可藥用鹽；其中所述單位劑型提供酸抑制劑和阿司匹林的協(xié)調(diào)釋放，使得i)至少部分酸抑制劑不依賴周圍介質(zhì)的PH而釋放；和ii)阿司匹林或其可藥用鹽不從所述單位劑型中釋放，直到周圍介質(zhì)的pH為約3.5,4.0,4.5,5.0、5.5或更高；并且其中單位劑型的藥物組合物降低患者發(fā)生潰瘍的風(fēng)險。另一個實(shí)施方案涉及一種方法，包括通過向有此需要的患者施用單位劑型的藥物組合物，在需要長期NSAID治療和有發(fā)生NSAID相關(guān)潰瘍風(fēng)險的患者中治療疾病或病癥，所述單位劑型的藥物組合物包含a)酸抑制劑，其量使得在施用一個或更多個單位劑型時足以將患者的胃pH升高至至少約3.5,4.0,4.5,5.0,5.5或更高，和b)治療有效量的阿司匹林或其可藥用鹽；其中所述單位劑型提供酸抑制劑和阿司匹林的協(xié)調(diào)釋放，使得i)至少部分酸抑制劑不依賴周圍介質(zhì)的PH而釋放jPii)阿司匹林或其可藥用鹽不從所述單位劑型中釋放，直到周圍介質(zhì)的pH為約3.5,4.0,4.5,5.0,5.5或更高；并且其中單位劑型的藥物組合物降低患者發(fā)生潰瘍的風(fēng)險。另一個實(shí)施方案涉及一種方法，包括通過向有此需要的患者施用單位劑型的藥物組合物，在有發(fā)生NSAID相關(guān)潰瘍風(fēng)險的患者中治療疼痛、炎癥、骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、頭痛、牙痛、普通感冒、肌肉痛、心血管疾病、癌或其任何組合的體征和癥狀，所述單位劑型的藥物組合物包含a)酸抑制劑，其量使得在施用一個或更多個單位劑型時足以將患者的胃pH升高至至少約3.5,4.0,4.5,5.0,5.5或更高，和b)治療有效量的阿司匹林或其可藥用鹽；其中所述單位劑型提供酸抑制劑和阿司匹林的協(xié)調(diào)釋放，使得i)至少部分酸抑制劑不依賴周圍介質(zhì)的pH而釋放jPii)阿司匹林或其可藥用鹽不從所述單位劑型中釋放，直到周圍介質(zhì)的pH為至少約3.5、4.O、4.5、5.O、5.5或更高；并且其中單位劑型的藥物組合物降低患者發(fā)生潰瘍的風(fēng)險。另一個實(shí)施方案涉及一種方法，包括通過向有此需要的患者施用單位劑型的藥物組合物，在需要長期NSAID治療和有發(fā)生NSAID相關(guān)潰瘍風(fēng)險的患者中治療疼痛、炎癥、骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、頭痛、牙痛、普通感冒、肌肉痛、心血管疾病、癌或其任何組合的體征和癥狀，所述單位劑量的藥物組合物包含a)酸抑制劑，其量使得在施用一個或更多個單位劑型時足以將患者的胃pH升高至至少約3.5,4.0,4.5,5.0,5.5或更高，和b)治療有效量的阿司匹林或其可藥用鹽；其中所述單位劑型提供酸抑制劑和阿司匹林的協(xié)調(diào)釋放，使得i)至少部分酸抑制劑不依賴周圍介質(zhì)的PH而釋放；和ii)阿司匹林或其可藥用鹽不從所述單位劑型中釋放，直到周圍介質(zhì)的pH為至少約3.5,4.0,4.5,5.0,5.5或更高；并且其中單位劑型的藥物組合物降低患者發(fā)生潰瘍的風(fēng)險。在另一個實(shí)施方案中，本文中公開的藥物組合物所治療的疾病或病癥選自疼痛和炎癥。在另一個實(shí)施方案中，本文中公開的藥物組合物所治療的疾病或病癥是骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或強(qiáng)直性脊柱炎。另一個實(shí)施方案，本文中公開的藥物組合物所治療的疾病或病癥是頭痛、牙痛、普通感冒、肌肉痛、心血管疾病或其任何組合。在另一個實(shí)施方案中，本文中公開的藥物組合物所治療的疾病或病癥是癌。在另一個實(shí)施方案中，有發(fā)生NSAID相關(guān)潰瘍風(fēng)險的患者>50歲。在另一個實(shí)施方案中，有發(fā)生NSAID相關(guān)潰瘍風(fēng)險的患者有UGI潰瘍或出血的病史。在另一個實(shí)施方案中，單位劑型的藥物組合物降低患者發(fā)生胃十二指腸潰瘍的風(fēng)險。在另一個實(shí)施方案中，單位劑型的藥物組合物降低患者發(fā)生十二指腸潰瘍的風(fēng)險。在另一個實(shí)施方案中，單位劑型的藥物組合物降低患者發(fā)生胃潰瘍的風(fēng)險。在另一個實(shí)施方案中，與施用阿司匹林(無論是腸溶衣或非腸溶衣阿司匹林)的需要NSAID治療的患者相比，向需要NSAID治療的患者施用本公開內(nèi)容的單位劑型的藥物組合物導(dǎo)致較少的患者發(fā)生胃潰瘍。在另一個實(shí)施方案中，與施用阿司匹林(無論是腸溶衣或非腸溶衣阿司匹林)的需要NSAID治療的患者相比，向需要NSAID治療的患者施用本公開內(nèi)容的單位劑型的藥物組合物導(dǎo)致較少的患者發(fā)生十二指腸潰瘍。在另一個實(shí)施方案中，與施用阿司匹林(無論是腸溶衣或非腸溶衣阿司匹林)的需要NSAID治療的患者相比，向需要NSAID治療的患者施用本公開內(nèi)容的單位劑型的藥物組合物導(dǎo)致較少的患者發(fā)生燒心相關(guān)癥狀。在另一個實(shí)施方案中，與施用阿司匹林(無論是腸溶衣或非腸溶衣阿司匹林)的需要NSAID治療的患者相比，向需要NSAID治療的患者施用本公開內(nèi)容的單位劑型的藥物組合物導(dǎo)致較的患者發(fā)生消化不良。在另一個實(shí)施方案中，與施用阿司匹林(無論是腸溶衣或非腸溶衣阿司匹林)的需要NSAID治療的患者相比，向需要NSAID治療的患者施用本公開內(nèi)容的單位劑型的藥物組合物降低患者尿中11-脫氫血栓烷的水平。在另一個實(shí)施方案中，與阿司匹林(無論是腸溶衣或非腸溶衣阿司匹林)相比，用本公開內(nèi)容的單位劑型的藥物組合物更長地治療患者。在另一個實(shí)施方案中，與阿司匹林(無論是腸溶衣或非腸溶衣阿司匹林)相比，用本文中公開的藥物組合物改善患者對長期治療的順應(yīng)性。在另一個實(shí)施方案中，單位劑型的藥物組合物是多層片劑，其包含至少一個核心以及至少第一層和第二層，其中i)所述核心包含阿司匹林或其可藥用鹽ii)所述第一層是這樣的包衣，當(dāng)周圍介質(zhì)的pH是約3.5、4.0、4.5、5.0、5.5或更高時，所述包衣至少開始釋放阿司匹林或其可藥用鹽；和iii)所述第二層包含酸抑制劑，其中在pH為約O或更高時(例如，O.5、I.O、I.5、2.O、2.5或3.O)，至少釋放一些酸抑制劑。在另一個實(shí)施方案中，在pH為約I.O或更高時，從多層片劑中釋放酸抑制劑。在另一個實(shí)施方案中，在PH為約O至約2.O時，從多層片劑中釋放酸抑制劑。在另一個實(shí)施方案中，包含在多層片劑中的酸抑制劑的至少一部分沒有包被腸溶衣。在另一個實(shí)施方案中，多層片劑的第一層是腸溶衣或時間釋放包衣。在另一個實(shí)施方案中，多層片劑基本沒有碳酸氫鈉。在另一個實(shí)施方案中，酸抑制劑是對映體純的。在另一個實(shí)施方案中，本文中公開的藥物組合物中阿司匹林或其可藥用鹽的治療有效量選自30mg和1300mg。在另一個實(shí)施方案中，阿司匹林或其可藥用鹽的治療有效量是81mg。在另一個實(shí)施方案中，阿司匹林或其可藥用鹽的治療有效量是325mg。在另一個實(shí)施方案中，阿司匹林或其可藥用鹽的治療有效量是650mg。在另一個實(shí)施方案中，阿司匹林或其可藥用鹽的治療有效量是75mg、lOOmg、150mg、162mg、300mg或500mg。在另一個實(shí)施方案中，阿司匹林可以作為游離堿存在。在另一個實(shí)施方案中，阿司匹林可以以阿司匹林的可藥用鹽的等同量存在。在一個實(shí)施方案中，單位劑型的藥物組合物包含約301300mg阿司匹林或其可藥用鹽和約IIOOOmg酸抑制劑。在另一個實(shí)施方案中，單位劑型的藥物組合物包含約301300mg阿司匹林或其可藥用鹽和約5650mg質(zhì)子泵抑制劑。在另一個實(shí)施方案中，單位劑型的藥物組合物包含約301300mg阿司匹林或其可藥用鹽和約550mg奧美拉唑或其可藥用鹽，或者約15、20、30或40mg奧美拉唑或其可藥用鹽。在另一個實(shí)施方案中，單位劑型的藥物組合物包含約301300mg阿司匹林或其可藥用鹽和約5IOOmg艾美拉唑或其可藥用鹽，或者約20、30或40mg艾美拉唑或其可藥用鹽。在另一個實(shí)施方案中，單位劑型的藥物組合物包含約301300mg阿司匹林或其可藥用鹽和約10150mg蘭索拉唑或其可藥用鹽。在另一個實(shí)施方案中，單位劑型的藥物組合物包含約301300mg阿司匹林或其可藥用鹽和約10200mg泮托拉唑或其可藥用鹽。在另一個實(shí)施方案中，單位劑型的藥物組合物包含約301300mg阿司匹林或其可藥用鹽和約15IOOmg右旋蘭索拉唑或其可藥用鹽。在另一個實(shí)施方案中，單位劑型的藥物組合物包含約301300mg阿司匹林或其可藥用鹽和約10150mg替那拉唑或其可藥用鹽。在另一個實(shí)施方案中，單位劑型的藥物組合物包含約301300mg阿司匹林或其可藥用鹽和約5IOOmg雷貝拉唑或其可藥用鹽，或約20mg雷貝拉唑或其可藥用鹽。在一個實(shí)施方案中，單位劑型的藥物組合物包含約81mg阿司匹林或其可藥用鹽和約20mg奧美拉唑或其可藥用鹽。在另一個實(shí)施方案中，單位劑型的藥物組合物包含約325mg阿司匹林或其可藥用鹽和約20mg奧美拉唑或其可藥用鹽。在另一個實(shí)施方案中，單位劑型的藥物組合物包含約81mg阿司匹林或其可藥用鹽和約40mg奧美拉唑或其可藥用鹽。在另一個實(shí)施方案中，單位劑型的藥物組合物包含約325mg阿司匹林或其可藥用鹽和約40mg奧美拉唑或其可藥用鹽。在一個實(shí)施方案中，單位劑型的藥物組合物包含約650mg阿司匹林或其可藥用鹽和約15mg奧美拉唑或其可藥用鹽。在另一個實(shí)施方案中，單位劑型的藥物組合物包含約650mg阿司匹林或其可藥用鹽和約20mg奧美拉唑或其可藥用鹽。在另一個實(shí)施方案中，單位劑型的藥物組合物包含約650mg阿司匹林或其可藥用鹽和約40mg奧美拉唑或其可藥用鹽。在某些實(shí)施方案中，治療的持續(xù)時間可為大約I周、10天、2周、I個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月或更長，并且可為長期治療。在另一個實(shí)施方案中，單位劑型的藥物組合物是多層片劑，其包含核心(包含阿司匹林或其可藥用鹽)和第一層(包含包衣，當(dāng)周圍介質(zhì)的pH是約3.5、4.0、4.5、5.0、5.5或更高時，所述包衣至少開始釋放阿司匹林)和第二層(包含酸抑制劑，其中所述酸抑制劑的至少一部分未被腸溶衣包圍。在一個實(shí)施方案中，至少約95%、至少約99%或至少約99.5%的酸抑制劑未被腸溶衣包圍。在另一個實(shí)施方案中，多層片劑基本沒有碳酸氫鈉。在另一個實(shí)施方案中，多層片劑完全(即，100%)沒有碳酸氫鈉。在一個實(shí)施方案中，本文中公開的藥物組合物的給藥方案是每天一次或更多次。在另一個實(shí)施方案中，劑量之間間隔至少約10小時時間。在另一個實(shí)施方案中，在患者進(jìn)食之前(例如，在進(jìn)食之前約3060分鐘)給以單位劑型的藥物組合物。在另一個實(shí)施方案中，可向患者短期或更長時間(例如，長期)地治療性施用本公開內(nèi)容的藥物組合物。本文中公開的藥物組合物包括但不限于可根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)(參見，例如ReminRtonsPharmaceuticalSciences,第16版，AOslo編輯，Easton,Pa.(1980))中的標(biāo)準(zhǔn)方法來制造的例如片劑和膠囊劑。合適的載體包括但不限于水；鹽溶液；醇；阿拉伯樹膠；植物油；芐醇；聚乙二醇；明膠；糖類(例如，乳糖、直鏈淀粉或淀粉)；硬脂酸鎂；滑石粉；硅酸；石蠟；芳香油；脂肪酸酯；羥甲基纖維素；聚乙烯吡咯烷酮；巴西棕櫚臘，膠體二氧化娃，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(croscarmellosesodium),甘油單硬脂酸酯，輕丙甲纖維素(hypromellose),甲基丙烯酸共聚物分散體(dispersion),對輕基苯甲酸甲酯(methylparaben),聚山梨醇酯80,聚葡萄糖，聚維酮，丙二醇，對輕基苯甲酸丙酯(propylparaben),二氧化鈦和朽1檬酸三乙酯。在一個實(shí)施方案中，可使用標(biāo)準(zhǔn)的包衣技術(shù)涂覆含本文中公開的藥物組合物之層中的至少一個。層材料可溶解或分散在有機(jī)或水性溶劑中。所述層材料可包括(但不限于)例如以下材料中的一種或更多種甲基丙烯酸共聚物、蟲膠、羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素偏苯三甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素和/或其他合適的聚合物?？赏ㄟ^聚合物或所選聚合物的組合和/或側(cè)基(pendantgroup)的比例來控制第一層溶解時的pH。例如，可通過游離羧基與酯基的比例來改變聚合物膜的解離特征。所述層還可含有藥學(xué)上可接受的增塑劑，例如檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇、聚山梨醇酯或其他增塑劑。還可在本文中公開的藥物組合物中使用添加劑，例如分散劑、著色劑、抗粘附劑和消泡劑。在一個實(shí)施方案中，本文中公開的藥物組合物可以是雙層或多層片劑的形式。在雙層片劑中，所述片劑的一部分/層含有所需劑量的酸抑制劑或其可藥用鹽以及任何合適的賦形劑、幫助溶解的試劑、潤滑劑、填充劑等；并且所述片劑的第二部分/層包含所需劑量的阿司匹林或其藥學(xué)上可接受的載體以及任何賦形劑、解離劑、潤滑劑、填充劑等。在另一個實(shí)施方案中，阿司匹林或藥學(xué)上可接受的載體部分/層被聚合物包衣所包圍，所述包衣在pH為至少約3.5,4.0,4.5,5.0,5.5或更高時溶解。在另一個實(shí)施方案中，阿司匹林或藥學(xué)上可接受的載體部分/層被包衣所包圍，所述包衣延緩釋放，直到周圍環(huán)境的PH為至少約3.5,4.0,4.5,5.0,5.5或更高?？赏ㄟ^例如重壓(slugging)、低或高剪切制粒、濕法制?；蛄骰仓屏５姆椒▽⑺酒チ只蚱淇伤幱名}制粒。這些方法中，重壓一般產(chǎn)生硬度較低并且脆碎度較大的片劑。低剪切制粒、高剪切制粒、濕法制粒和流化床制粒一般產(chǎn)生較硬的、較不易碎的片劑。實(shí)施例在以下實(shí)施例中，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)理解的是，僅以舉例的方式給出實(shí)施例。從上文中的討論和實(shí)施例中，本領(lǐng)域技術(shù)人員可確定本發(fā)明的主要特征，并且只要不偏離其精神和范圍，可進(jìn)行多種改變和修改，以使本發(fā)明適應(yīng)多種用途和條件。因此，本發(fā)明不限于本文中闡述的實(shí)例性實(shí)施例，而是由所附的權(quán)利要求書來限定。實(shí)施例I對PA32520(EC-ASA325mg+IR奧美拉唑20mg的單片劑)和PA32540(EC-ASA325mg+IR奧美拉唑40mg的單片劑)的三個I期的、為期4周的內(nèi)窺鏡研究顯示胃十二指腸黏膜損傷的風(fēng)險降低總共240位具有正?；€內(nèi)窺鏡檢查(Lanza評分為O)的健康志愿者參與三項I期、單盲、隨機(jī)、對照研究，以通過內(nèi)窺鏡來評價延遲釋放(delayedrelease，“DR”)的阿司匹林(aspirin,“ASA”)325mg和即時釋放(immediaterelease,“IR”)的奧美拉唑(20或40mg)的固定組合片劑的胃十二指腸作用。兩項研究相對于EC-ASA81mg或325mg評價了PA32520(DRASA325mg+IR奧美拉唑20mg)。第三項研究比較了PA32540(DRASA325mg+IR奧美拉唑40mg)與EC-ASA325mg。所有藥物均每天一次給藥4周。使用1988Lanza評分來評價內(nèi)窺鏡檢查的結(jié)果，所述Lanza評分是對NSAID誘導(dǎo)的GI道潰瘍的嚴(yán)重程度進(jìn)行評分的系統(tǒng)，其等級為O=無可見損傷，1=1處出血或糜爛(erosion),2=210處出血或糜爛，3=1125處出血或糜爛，4=多于25處出血或糜爛或任何潰瘍。主要的終點(diǎn)是第4周時具有3級或4級Lanza評分之對象的比例；其他評價包括第4周時胃或十二指腸潰瘍(“⑶/DU”)的發(fā)生率和藥物動力學(xué)。匯總這3項研究的數(shù)據(jù)。如圖I所示，PA產(chǎn)品的3或4級Lanza評分和⑶/DU發(fā)生率低于EC-ASA。對于3或4級Lanza評分，結(jié)果顯示如下PA32520相對于EC-ASA8Img(9.9%相對于20.5%,p=O.151)；PA32520相對于EC_ASA325mg(9.9%相對于42.5%,p<O.001)；PA32540相對于EC-ASA81mg(2.5%相對于20.5%，P=O.014);PA32540相對于EC-ASA325mg(2.5%相對于42.5%,P<O.001)。對于GU/DU發(fā)生率，結(jié)果顯示如下PA32520相對于EC-ASA8Img(2.5%相對于5.I%，P=O.595)；PA32520相對于EC-ASA325mg(2.5%相對于13.8%,p=0.009)；PA32540相對于EC_ASA81mg(2.5%相對于5.I%，p=O.615)；PA32540相對于EC-ASA325mg(2.5%相對于13.8%,p=O.059)。如表I所示，對于第14天和第28天的平均胃pH值，使用PA32520的高于使用EC-ASA的，并且更高百分比的PA32520對象具有>3的pH。PA32520或PA32540與EC-ASA325mg單劑量和重復(fù)劑量施用給藥之后，血漿水楊酸的藥物動力學(xué)相似。PA32520耐受良好，并且與EC-ASA325mg導(dǎo)致類似頻率的GI不良事件。盡管PA32520有較輕損傷的趨勢，但27天每天一次的PA32520或EC-ASA8Img治療所引起的胃十二指腸黏膜損傷沒有統(tǒng)計學(xué)上顯著的差異。根據(jù)第14天十二指腸的3或4級評分和第14天十二指腸糜爛的計數(shù)，與EC-ASA8Img相比，PA32520誘導(dǎo)較輕的GI黏膜損傷。在增加第14天和第28天時的平均胃pH和增加第14天時胃pH>3的對象之比例上，PA32520統(tǒng)計學(xué)上顯著地優(yōu)于EC-ASA阿司匹林81mg。表I權(quán)利要求1.一種治療有發(fā)生NSAID相關(guān)潰瘍風(fēng)險之患者的對阿司匹林有響應(yīng)之疾病或病癥的方法，包括向所述患者施用單位劑型的藥物組合物，所述藥物組合物包含a)奧美拉唑或其可藥用鹽，當(dāng)所述劑型被置于水性介質(zhì)中時，所述奧美拉唑或其可藥用鹽不依賴PH地立即可溶，所述奧美拉唑或其可藥用鹽的量使得在施用一個或更多個所述單位劑型時將患者的胃PH有效升高至至少3.5，和b)阿司匹林或其可藥用鹽，其中所述阿司匹林其可藥用鹽被包衣所包圍，所述包衣在低于3.5的pH下和在37°C的溫度下基本不溶于水性介質(zhì)；其中所述施用持續(xù)至少14天時間。2.權(quán)利要求I的方法，其中向所述患者每天施用一個或更多個所述單位劑型至少28天時間。3.權(quán)利要求I或權(quán)利要求2的方法，其中所述患者是因所述患者的年齡而有增加的潰瘍形成風(fēng)險。4.權(quán)利要求I3中任一項的方法，其中所述奧美拉唑或其可藥用鹽的存在量使得當(dāng)口服施用所述劑型時將所述患者胃液的PH有效升高至至少4.5的量存在。5.權(quán)利要求I4中任一項的方法,其中阿司匹林或其可藥用鹽以81650mg的量存在于所述單位劑型中。6.權(quán)利要求I4中任一項的方法,其中阿司匹林或其可藥用鹽以325650mg的量存在于所述單位劑型中。7.權(quán)利要求I4中任一項的方法，其中奧美拉唑或其可藥用鹽以1540mg的量存在于所述單位劑型中。8.權(quán)利要求7的方法，其中阿司匹林或其可藥用鹽以81650mg的量存在于所述單位劑型中。9.權(quán)利要求I4或8中任一項的方法，其中治療所述患者的疼痛或炎癥。10.權(quán)利要求9的方法，其中所述疼痛或炎癥與骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、頭痛、牙痛、普通感冒、肌肉痛、心血管疾病、癌、腦血管疾病或其組合相關(guān)。11.權(quán)利要求I的方法，其中所述單位劑型的藥物組合物減少所述患者的燒心或與消化不良相關(guān)的癥狀。12.權(quán)利要求I或2的方法，其中所述單位劑型是包含核心和兩個或更多個層的片劑，其中a)所述核心包含阿司匹林或其可藥用鹽；b)第一層包圍所述核心并具有在低于3.5的pH下基本不溶于水性介質(zhì)的包衣；和c)至少一個包含奧美拉唑或其可藥用鹽的第二層，所述第二層包圍所述第一層的所述包衣。13.權(quán)利要求12的方法，其中奧美拉唑或其可藥用鹽以1540mg的量存在于所述單位劑型中，并且阿司匹林或其可藥用鹽以81650mg的量存在于所述單位劑型中。14.權(quán)利要求12或13的方法，其中治療所述患者的疼痛或炎癥。15.權(quán)利要求1214中任一項的方法，其中所述單位劑型提供奧美拉唑或其可藥用鹽和阿司匹林或其可藥用鹽的協(xié)調(diào)釋放。16.權(quán)利要求I的方法，其中a)所述施用持續(xù)至少28天時間；b)奧美拉唑或其可藥用鹽的量是1540mg;和c)阿司匹林或其可藥用鹽的量是81650mg。17.權(quán)利要求16的方法，其中治療所述患者的疼痛或炎癥。18.權(quán)利要求17的方法，其中所述疼痛或炎癥與骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、頭痛、牙痛、普通感冒、肌肉痛、心血管疾病、癌、腦血管疾病或其組合相關(guān)。19.權(quán)利要求1618中任一項的方法，其中所述單位劑型是包含核心和兩個或更多個層的片劑，其中a)所述核心包含阿司匹林或其可藥用鹽；b)第一層包圍所述核心，并且具有在PH低于3.5時基本不溶于水性介質(zhì)的包衣；和c)至少一個包含奧美拉唑或其可藥用鹽的第二層，所述第二層包圍所述第一層的所述包衣。20.權(quán)利要求1619中任一項的方法，其中所述單位劑型的藥物組合物減少所述患者的燒心或與消化不良相關(guān)的癥狀。全文摘要本公開內(nèi)容涉及一種在有發(fā)生NSAID相關(guān)潰瘍風(fēng)險的患者中治療疾病或病癥的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用單位劑型的藥物組合物，其中所述單位劑型的藥物組合物包含阿司匹林或其可藥用鹽，并給所述有風(fēng)險的患者施用酸抑制劑，并因而降低所述患者發(fā)生潰瘍的風(fēng)險。文檔編號A01N43/40GK102638978SQ201080037566公開日2012年8月15日申請日期2010年6月24日優(yōu)先權(quán)日2009年6月25日發(fā)明者約翰·R·普拉赫特卡申請人:波曾公司