專利名稱：益生素制劑和使用方法
益生素制劑和使用方法交叉參考本申請要求2009年2月24日提交的美國臨時申請?zhí)?1/155，150和2009年10 月13日提交的美國臨時申請?zhí)?1/272，622的權益，其通過引用全文納入本文。
背景技術：
根據(jù)多種來源，世界上有3千萬至5千萬人不耐受乳糖。在上世紀六十和七十年代，據(jù)報道世界上70 %的成年人不耐受乳糖。1995年，據(jù)報道世界上75%成年人和美國 25%的成年人被歸類為乳糖不耐受。1994年，據(jù)報道75%的非洲裔美國人和原住民美國人，以及90%的亞裔美國人發(fā)生乳糖不耐受。也有報道稱，30%的成年人(大部分是歐洲人在北美的后代)在成年后已經(jīng)適應了高乳糖酶活性。研究表明，這種適應是基因控制的、永久的并且與世界上這些區(qū)域長期使用牛奶和奶制品的傳統(tǒng)有關。乳糖不耐受是無法消化大量乳糖，而乳糖是所有哺乳動物的乳汁和乳制品中主要的天然糖。乳糖不耐受是因缺乏乳糖酶所致，這種酶是小腸內(nèi)壁細胞產(chǎn)生的并且是消化乳糖所必需的。乳糖酶能將乳糖這種二糖降解成兩種更簡單的糖形式，稱為葡萄糖和半乳糖， 然后將這兩種糖跨細胞膜轉運并吸收到血流中。如果不存在乳糖酶或含量不足，那么過多未消化的乳糖會通過小腸進入大腸，并通過結腸中的細菌(“結腸微生物群”、“腸微生物群”、“腸道微生物群”或“共生腸微生物群”)在大腸中發(fā)酵。乳糖在大腸中發(fā)酵會產(chǎn)生氫氣和甲烷，進而導致氣脹、排氣和腹瀉。這些癥狀由腸道內(nèi)非常低的乳糖酶活性導致且在不耐受乳糖的對象中出現(xiàn)。并非所有乳糖酶缺陷的對象都會發(fā)生與乳糖不耐受相關的常見癥狀，但有這些癥狀說明其不耐受乳糖。如果對象懷疑他或她不耐受乳糖，對他或她而言限制飲食可能有害，因為這種限制可能導致營養(yǎng)缺乏或無法檢測更嚴重的疾病。牛奶和其它乳制品是美國人基本飲食中的主要營養(yǎng)來源。牛奶中的主要營養(yǎng)是蛋白質、鈣、核黃素、維生素A和維生素D。鈣是推薦的日常維生素和礦物質攝入的重要組成部分，其中的任何缺陷都可能導致健康風險，如骨質疏松、高血壓或骨密度低。不耐受乳糖的幼童很罕見。機體的乳糖酶的量通常在出生后立即達到最大值，然后大部分人的乳糖產(chǎn)量在大約3-15歲期間逐步降低。通常，人們會因為主要或次要原因發(fā)生乳糖不耐受。主要原因是開始缺乏乳糖酶， 這被認為是永久性的狀況。這一狀況在斷奶期后不同時間段開始出現(xiàn)。主要原因也是遺傳決定的。次要原因通常是由破壞乳糖酶有活性的小腸內(nèi)壁的另一疾病或事件引起的暫時性狀況。這種暫時性狀況可能由急性腹瀉、疾病、感染寄生蟲、克羅恩病、乳糜瀉、胃腸道手術或攝入某些藥物所致。除主要和次要原因以外，某些民族和種族人群更傾向于發(fā)生乳糖不耐受。在這些人群中，社會和文化上的習慣和態(tài)度會影響乳糖不耐受。在某些民族和種族人群，包括歐洲起源、非洲平原起源和西伯利亞大草原起源的人群中，乳糖活性也會隨年齡降低。最可能具有或發(fā)生乳糖不耐受的人包括亞洲人、中東人、北美人、非洲人和正統(tǒng)拉美人。發(fā)明概述
在一個方面，提供了一種在經(jīng)歷一種或多種乳糖不耐受癥狀的對象中提高乳糖耐受性的方法，該方法包括在預定天數(shù)中每天將一種包含GOS的組合物給予對象。在一個實施方式中，所述組合物還包含益生菌。在另一實施方式中，所述組合物不含益生菌。在另一實施方式中，與給藥的最后一天相比，在給藥第一天所述組合物包含較低劑量的G0S。在另一實施方式中，與給藥的最后一天相比，在給藥第一天所述組合物包含相同劑量的G0S。在另一實施方式中，所述方法包括每天給予所述組合物一次。在另一實施方式中，所述方法包括每天給予所述組合物兩次。在另一實施方式中，所述方法包括每天給予所述組合物三次。 在另一實施方式中，所述包含GOS的組合物以粉末、片劑或膠囊的形式提供。在另一實施方式中，在不進食的情況下給予所述包含GOS的組合物。在另一實施方式中，在進食的情況下給予所述包含GOS的組合物。在另一實施方式中，將所述包含GOS的組合物與早餐和晚餐一起給予。在另一實施方式中，將所述包含GOS的組合物與早餐、午餐和晚餐一起給予。在另一實施方式中，所述一種或多種癥狀包括腸胃氣脹、胃灼熱、腸胃不適、惡心、氣脹、鼓脹、 腹瀉、腹痛、腹部絞痛或嘔吐。在另一實施方式中，該組合物總重的至少約96%是G0S。在另一方面，提供一種提高對象的乳糖耐受性的組合物，其包含約0. 1-2克GOS組合物，其中所述GOS組合物含有約96%重量的G0S。在另一實施方式中，所述組合物還包含藥學上可接受的賦形劑。在另一實施方式中，所述組合物包含在膠囊中。在另一實施方式中，所述膠囊是明膠膠囊。在另一實施方式中，所述明膠膠囊包括含有GOS的粘性糖漿或液體。在另一實施方式中，所述糖漿不含抗氧化劑或防腐劑。在另一實施方式中，所述組合物包含在片劑中。在另一個實施方式中，所述組合物還包含益生菌。在另一實施方式中，所述 GOS組合物包含腸溶衣。在另一方面，提供一種包含約0. 1-2克GOS組合物的GOS 口服劑型，其中所述GOS 組合物是包裝在明膠膠囊中的粘性糖漿或液體。在一個實施方式中，所述GOS組合物包含約80%重量的G0S。在另一實施方式中，所述GOS組合物包含約96%重量的G0S。在另一個實施方式中，所述GOS組合物還包含益生菌。在另一實施方式中，所述GOS組合物包含腸溶衣。在另一方面，提供一種口服GOS劑型，其包含控釋片劑或控釋膠囊中的GOS組合物。在一個實施方式中，所述控釋發(fā)生在腸道內(nèi)。在另一實施方式中，所述GOS組合物包含腸溶衣。在另一實施方式中，所述控釋發(fā)生在低位腸道。在另一個實施方式中，所述組合物還包含益生菌。在一個實施方式中，所述GOS組合物包含腸溶衣。通過引用納入本發(fā)明將本說明書中提到的所有發(fā)表物、專利和專利申請以其全文形式納入本文作為參考，就好像將各篇單獨的發(fā)表物、專利或專利申請具體地和單獨地通過引用納入本文一樣。附圖簡要說明所附權利要求書中具體說明了本發(fā)明的新特征?？蓞⒖家韵略斒龈玫乩斫獗景l(fā)明的特征和優(yōu)點，這些詳述包括利用本發(fā)明原理的說明性實施方式和附圖


圖1說明乳果糖的化學結構。圖2說明棉子糖的化學結構。圖3說明水蘇糖的化學結構。圖4說明菊糖的化學結構。
圖5說明采用70% GOS組合物的治療方案。圖6說明采用70% GOS組合物的另一治療方案。圖7說明采用90% GOS組合物的治療方案。圖8說明采用93% GOS組合物的另一治療方案。圖9說明采用95% GOS組合物的治療方案。
圖10表示DP為2、3和4的不同GOS的非限制性例子。
圖11表示含有高純度GOS的樣品的HPLC色譜圖。
圖12表示在2 % GOSl (95 % )或葡萄糖上嗜酸乳桿菌(Lactobacillus acidophilus)NCFM 的生長。
圖13A和13B表示在純化步驟之前(13A)和之后(13B)，本發(fā)明GOS組合物的HPLC譜圖。圖 14 表示嗜酸乳桿菌(L. acidophilus)、乳雙歧桿菌(Bifidobacterium lactis)、短雙歧桿菌(Bifidobacterium Breve)禾口長雙歧桿菌(Bifidobacterium longum) 在GOSl (95% )上的比較生長。
圖15表示長雙歧桿菌(B. longum)、假長雙歧桿菌(Bifidobacterium pseudolongum)、動物雙歧桿菌(Bifidobacterium animal is)禾口青春雙歧桿菌 (Bifidobacterium adolescentis)在葡萄糖和 GOSl (95% )上的比較生長。
圖16表示假長雙歧桿菌(B. pseudolongum) NCK20383在葡萄糖、乳糖、GOSl (95%) 和G0S2(90% )上的比較生長。
圖17表示四種雙歧桿菌菌株在葡萄糖、GOSl (95% )、G0S2(90% )和乳糖上的比
較生長。
圖18表示3種大腸桿菌(Escherichia coli)菌株在不添加碳水化合物(對照)， 或添加2%葡萄糖、GOSl (95% )或G0S2(90%)的培養(yǎng)基中的生長。發(fā)明詳述I.概述本文描述了可用于在需要的對象中減輕乳糖不耐受癥狀和用于改善總體胃腸道 (GI)健康狀況的方法、組合物、藥盒和商業(yè)方法。乳糖不耐受癥狀包括排氣、胃灼熱、腸胃不適、氣脹、腸胃氣脹、腹瀉、腹痛、腹部絞痛、惡心或嘔吐。與GI有關的較輕微的消化問題包括偶發(fā)性氣脹、腹瀉、便秘、排氣、胃灼熱或腸胃不適。本文所述的方法和組合物可用于， 例如，通過結腸適應減輕或消除這些癥狀中的一種或多種。存在乳糖吸收不良時，也常常出現(xiàn)果糖和山梨糖醇吸收不良。本文所述的方法和組合物也可用于減輕或消除糖或碳水化合物，如乳糖、果糖或山梨糖醇的吸收不良。在本文所述方法的一個方面，在病癥治療結束后，持續(xù)減輕或消除所述癥狀。因此，本文所述方法不需要以連續(xù)方式使用，而是可以在具體時間段使用，然后停止使用。在所述方法的另一方面，減輕或消除癥狀可以是暫時的，并且經(jīng)過一段時間后，可以在癥狀重新出現(xiàn)時給予治療以維持本文所述方法的效果。在所述方法的另一方面，可以有規(guī)律地使用本文所述方法，以減輕乳糖不耐受癥狀和改善整體胃腸道(GI)健康狀況。另一方面，提供了包含益生素組合物的組合物和方法，它們可用于治療乳糖不耐受、減輕乳糖不耐受癥狀和改善整體胃腸道(GI)健康狀況。在一個實施方式中，益生素組合物包含一種或多種人消化系統(tǒng)無法消化的糖(在本文中也可互換地稱為碳水化合物或糖類)。在另一實施方式中，益生素組合物主要由人消化系統(tǒng)無法消化的糖組成。在一個實施方式中，所述一種或多種糖是聚合度(DP)為2至20的寡糖。在一個實施方式中，聚合度可以是2(例如，參見
圖10)、3(例如，參見
圖10)、4(例如，參見
圖10)、5、6、7、8、9、10、11、 12、13、14、15、16、17、18、19或20。在另一實施方式中，所述一種或多種糖是聚合度大于10 的多糖。在另一實施方式中，所述糖包含無法消化的寡糖或多糖的混合物。在另一實施方式中，益生素組合物包含一種或多種可消化的糖和一種或多種無法消化的寡糖或多糖。在一個實施方式中，所述糖是寡糖，如二糖、三糖、四糖、五糖、六糖、七糖、八糖、九糖或十糖。人不可消化的糖包括但不限于反式半乳糖寡糖、半乳糖寡糖、乳果糖(
圖1)、棉子糖(圖2)、 水蘇糖(圖3)、低聚乳果糖、果寡糖、異麥芽寡糖、木寡糖、帕拉金糖寡糖、二果糖酐III、山梨糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、還原型帕拉金糖、纖維素、葡萄糖、半乳糖、果糖、毛蕊花糖、肌醇半乳糖苷以及β-葡聚糖、瓜爾膠、果膠、高藻酸鈉和λ角叉聚糖。在一個實施方式中，益生素組合物包含的糖是菊糖(圖4)、果寡糖(FOS)、乳果糖、 半乳糖寡糖(GOS)、棉子糖或水蘇糖。在另一實施方式中，所述糖是人消化系統(tǒng)無法消化的寡糖，含有至少一個糖苷鍵(如β半乳糖苷鍵或β葡糖苷鍵)，喂給需要的對象時能誘導乳糖消化。在一個實施方式中，所述需要的對象是人。在另一實施方式中，所述糖是人消化系統(tǒng)無法消化的寡糖，且含有至少一個可被細菌消化的糖苷鍵(如半乳糖苷鍵或β-葡糖苷鍵)。在一個實施方式中，所述細菌是益生菌。在一個實施方式中，所述糖是人消化系統(tǒng)無法消化的寡糖，且含有至少一個α-糖苷鍵。在一個實施方式中，所述細菌是乳桿菌或雙歧桿菌。在一個實施方式中，所述糖是G0S。在另一實施方式中，所述糖是人消化系統(tǒng)無法消化的寡糖，含有至少一個α-糖苷鍵(如α-半乳糖苷鍵或α-葡糖苷鍵)，喂給需要的對象時能誘導乳糖消化。在一個實施方式中，所述需要的對象是人。在另一實施方式中，所述糖是人消化系統(tǒng)無法消化的寡糖，且含有至少一個可被細菌代謝的α-糖苷鍵(如α-半乳糖苷鍵或α-葡糖苷鍵)。在一個實施方式中，所述細菌是益生菌。在一個實施方式中，所述細菌是乳桿菌或雙歧桿菌。 在一個實施方式中，所述糖是G0S。在一個實施方式中，益生素組合物包含至少一種無法消化的糖，且任選含有一種或多種可消化的糖或寡糖?？上奶鞘侨讼到y(tǒng)可消化的糖。在一個實施方式中，所述一種或多種可消化的糖是乳糖、半乳糖或葡萄糖。在另一實施方式中，益生素組合物不含乳糖。在一個實施方式中，益生素組合物不含任何益生菌。在另一實施方式中，益生素組合物含有至少一種益生菌菌株。在一個實施方式中，益生素組合物含有能提高大腸內(nèi)半乳糖苷酶活性的寡糖。在一個實施方式中，益生素組合物含有能提高大腸內(nèi)益生菌活性量的寡糖。II.益生素益生素是攝入后能通過選擇性刺激有限數(shù)量的本土細菌的有益生長或活性，為宿主提供有益生理作用的無法消化的物質(Gibson GR, Roberfroid MB.人結腸微生物群的飲食調節(jié)弓I入益生素的概念(Dietary modulation of the human colonic microbiota introducing the concept of prebiotics). J Nutr. 1995 年 6 月，125 (6) 1401-12)。益生素通常是人類無法消化或基本無法消化的糖，它們的作用是刺激腸道內(nèi)益生菌的生長，
7增加益生菌在腸道內(nèi)的粘附，置換病原體或為益生菌(共生)或選擇的共生菌提供可發(fā)酵劑量的糖，以及提高胃腸道內(nèi)微生物(主要是乳桿菌和雙歧桿菌)群體水平。益生素可以是人類宿主無法消化的糖，并可作為食物中無法消化的纖維起作用。這種不可消化性的原因是隨著一些或全部益生素寡糖通過消化道，人類消化道中缺乏降解它們的酶。當益生素到達小腸和結腸時，編碼能夠消化該益生素的一種或幾種酶的細菌可將該益生素降解成細菌可利用的單糖。例如，已有報道稱雙歧桿菌和乳桿菌能消化益生素糖。合適的益生素可包括糖、糖單體、糖低聚物或糖聚合物中的一種或多種。在一個實施方式中，所述益生素是非-無法消化的糖，包括非-無法消化的單糖、無法消化的寡糖或非-無法消化的多糖。在一個實施方式中，寡糖或多糖的糖單位可以連接成一條直鏈，或者可以形成具有一個或多個支鏈的鏈。寡糖或多糖的長度可因來源而異。在一個實施方式中， 鏈中也可含有少量葡萄糖。在另一實施方式中，所述益生素組合物可部分水解，或者含有作為主要寡糖的組成部分的單獨糖部分。在一個實施方式中，本文所述益生素組合物主要由一種或多種無法消化的糖組成。在另一實施方式中，益生素組合物主要由一種或多種無法消化的寡糖組成。在一個實施方式中，所述無法消化的寡糖是G0S。在其它實施方式中，本文所述組合物主要由無法消化的GOS組成且不含益生菌微生物。在一個實施方式中，本發(fā)明益生素組合物允許通過攝入益生素組合物規(guī)律地維持或補充結腸微生物群，包括已知能提高對象耐受可發(fā)酵糖的能力的微生物。在一個實施方式中，腸道和結腸微生物群的適應能提高腸和結腸利用乳糖而不產(chǎn)生氣體的能力?？衫梦改c道微生物群的適應性改變減輕攝入乳制品或其它含乳糖組合物引起的氣脹、腹瀉、胃脹氣、疼痛或腸胃氣脹。在一個實施方式中，通?？赏ㄟ^規(guī)律地攝入益生素組合物改善人對象對乳制品的耐受。益生素可促進減緩發(fā)酵的結腸細菌。例如，F(xiàn)0S、新糖(neosugar)或菊糖促進結腸中成酸菌，如乳桿菌屬(Lactobacillus)或雙歧桿菌屬(Bifidobacterium)細菌的生長。 例如，嗜酸乳桿菌和雙歧雙歧桿菌(Bifidobacterium bifidus)可能在減少結腸中致病性細菌的數(shù)量方面起到一定作用。其它特性，例如益生素對結腸PH和糞便形成的影響可用于將其分類為食物纖維。在實驗室模型中，益生素可提高必需礦物質的生物利用度。作為纖維，認為益生素能減慢消化過程。還了解，其它聚合物，例如各種半乳聚糖和糖基膠(如車前草膠、瓜爾膠、角叉菜膠、結冷膠和魔芋膠)也能改善胃腸道(GI)健康狀況。乳果糖也可改善GI健康狀況。在一個實施方式中，益生素組合物包含G0S、乳果糖、棉子糖、水蘇糖、低聚乳果糖、 F0S(即寡果糖或寡果聚糖)、菊糖、異麥芽寡糖、木寡糖、帕拉金糖寡糖、反式半乳糖基化的寡糖(即反式半乳糖寡糖)、反式半乳糖基化二糖、大豆寡糖(即黃豆寡糖)、龍膽寡糖、葡糖寡糖、果膠寡糖、帕拉金糖縮聚物、二果糖酐III、山梨糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、多元醇、聚右旋糖、還原型帕拉金糖、纖維素、β -葡萄糖、β -半乳糖、β -果糖、毛蕊花糖、肌醇半乳糖苷和β-葡聚糖、瓜爾膠、果膠、高藻酸鈉和λ角叉聚糖中的一種或多種，或其混合物。在一個實施方式中，益生素組合物包含一種或多種無法消化的寡糖、無法消化的多糖、游離單糖、無法消化的糖、淀粉或非淀粉多糖的混合物。在一個實施方式中，益生素組合物的益生素組分是GOS組合物。
在一個實施方式中，益生素組合物能在需要的對象中減輕或消除與乳糖不耐受或乳糖消化問題有關的一種或多種癥狀，包括但不限于腹部絞痛、腸胃氣脹、胃痛、嘔吐、氣脹、腹瀉、惡心、胃脹氣和腸痛。在一個實施方式中，所述對象是病人。在另一實施方式中， 所述對象是人。在另一實施方式中，所述對象是非人動物。術語“約”指所提及數(shù)值加減該值的10%。提及組合物中某組分的重量百分數(shù)時所用的術語“重量百分數(shù)”指該組分的重量占該組合物總干重的百分數(shù)。A.寡糖結構通常認為，無論還原端的糖實際上是否是還原糖，寡糖都具有還原端和非還原端。 按照公認的命名法，本文所示的大部分寡糖的非還原端在左邊，還原端在右邊。本文所述的大部分寡糖是用以下方式描述的非還原糖名稱或縮寫(如Gal或D-Gal)前接或后接糖苷鍵構型(α或β)、環(huán)鍵、參與該鍵的還原糖的環(huán)位置，然后是還原糖的名稱或縮寫(如Glc 或D-Glc)。兩個糖單元之間的連接(如糖苷鍵、半乳糖苷鍵、葡糖苷鍵)可表示為，例如，1， 4、1- > 4或(1-4)。每個糖都是環(huán)形式(即吡喃糖或呋喃糖形式)。例如，乳糖是環(huán)形式的半乳糖和葡萄糖通過β (1-4)鍵連接組成的二糖，其中縮醛氧橋是β取向。乳糖以α-和 β-乳糖的形式存在(結構見下)。β-乳糖可表示為β-D-吡喃半乳糖基-(1-4) β-D-吡喃葡萄糖、β-D-Gal-(1-4)-β-D-Glc 或 Gal β (1-4)-Glc。α -乳糖可表示為 β-D-吡喃半乳糖基-(1-4) α-D-吡喃葡萄糖、β-D-Gal-(1-4)-a-D-Glc 或 Gal β (1-4)-Glc0FOS和GOS都是無法消化的糖。糖，例如但不限于FOS和GOS的β糖苷鍵使得這些益生素基本上在胃和小腸中無法消化和吸收(見下)。另外，α-連接的GOS(ci-GOS)無法被人唾液淀粉酶水解，但可以被雙歧雙歧桿菌和丁酸梭菌(Clostridium butyricum)利用(Yamashita A.等 Q004)J. Appl. Glycosci. 51 :115-122)。FOS 和 GOS 可以基本完整地
通過小腸進入大腸(結腸)，除了在益生菌和共生微生物能夠代謝這些寡糖的地方。
e-(1,4)糖苷鍵
葡萄糖的0形式B. GOS1.介紹GOS(也稱為半乳糖寡糖、半乳寡糖、反式寡糖(T0S)、反式半乳糖寡糖(TGOS)和反式半乳寡糖)是半乳糖分子的低聚物或聚合物，末端主要是葡萄糖或有時也可以是半乳糖分子，具有不同的聚合度(DP通常是2-20)和連接類型。在一個實施方式中，GOS包含半乳糖和葡萄糖分子。在另一實施方式中，GOS僅包含半乳糖分子。在另一實施方式中，GOS是 [β -D-Gal- (1-6) ]η- β -D-Gal- (1-4) -D-Glc形式的含半乳糖的寡糖，其中η是2_20。在另一實施方式中，GOS是Glc α 1-4-[β foil l_6]n形式的含半乳糖的寡糖，其中η = 2_20。在另一實施方式中，GOS 是 a-D-Glc(l-4)-[3-D-Gal-(l-6)-]n 的形式，其中 η = 2-20。Gal 是吡喃半乳糖單元，Glc (或Glu)是吡喃葡萄糖單元。在一個實施方式中，益生素組合物包含GOS相關化合物。GOS相關化合物可具有以下性質a) “乳糖”部分；如具有gal-glu部分和任何聚合值或連接類型的的GOS ；或b)能刺激人GI道內(nèi)的“乳糖發(fā)酵”微生物；例如，棉子糖(gal-fru-glu)是能刺激乳桿菌和雙歧桿菌的“相關性” GOS化合物。在一個實施方式中，益生素組合物包含具有低聚合度的G0S。在一個實施方式中， 與等量的包含高聚合度GOS的益生素組合物相比，包含低聚合度GOS的益生素組合物能更好地增加益生菌和選擇性共生菌的生長。在一個實施方式中，與等量的包含較低百分數(shù)的低聚合度GOS的益生素組合物相比，包含較高百分數(shù)的低聚合度GOS的益生素組合物能更好地增加益生菌和有益共生菌的生長。在一個實施方式中，益生素組合物包含聚合度小于 20，如小于10、小于9、小于8、小于7、小于6、小于5、小于4或小于3的G0S。在另一實施方式中，包含具有較低聚合度的GOS的益生素組合物能增加益生菌和/或有益共生微生物在對象胃腸道內(nèi)的生長。2. GOS 合成GOS是在人和牛的母乳中發(fā)現(xiàn)的。GOS可利用β -半乳糖苷酶的反式半乳糖酶活性由乳糖糖漿產(chǎn)生(Crittenden, (1999)益生菌文獻評論(Probiotics =A Critical Review). Tannock, G.(編)地平線科學出版社(Horizon Scientific Press), ffymondham, 第141-156頁)。已知β -D-半乳糖苷酶不僅能催化乳糖的β -D-半乳糖苷鍵水解產(chǎn)生 D-葡萄糖和D-半乳糖，還能進行反式半乳糖基化反應，在該反應中將β -D-半乳糖苷的 D-半乳糖基轉移到羥基化受體上。例如，存在β-D-半乳糖苷如乳糖或另一種糖時，可能在 D-半乳糖單元和受體之間獲得新的糖苷鍵連接。在反式半乳糖基化反應之后，GOS混合物中也可能存在起始半乳糖苷如乳糖。如本文所用，GOS包含由糖苷和β-半乳糖苷酶的反式半乳糖基化反應產(chǎn)生的一種或多種糖。因此，GOS包含糖，如反式半乳糖基化的寡糖(即反式半乳糖寡糖)或反式半乳糖基化二糖。所形成寡糖的DP可取決于酶來源而變化，通常是 2-20。在一個實施方式中，GOS組合物是DP范圍為2-6的一種或多種糖(即二至六糖)的混合物。在另一實施方式中，GOS組合物是DP范圍為2-8的一種或多種糖(即二至八糖) 的混合物。在另一實施方式中，GOS組合物是DP范圍大于8的一種或多種糖的混合物。在另一實施方式中，GOS組合物是DP范圍為9-15的一種或多種糖的混合物。在另一實施方式中，GOS組合物是DP為1、DP范圍為2-6、DP范圍為6-8和DP范圍大于8的一種或多種糖的混合物。3. GOS 連接GOS中發(fā)現(xiàn)的單獨糖單元之間的連接包括β-(1-6)、β-(1-4)、β-(1-3)和 β-(1-2)連接。與β-(1-6)或β-(1-4)連接相比，β-(1-3)連接較不常見。在一個實施方式中，GOS包含多個通過α-(1-4)糖苷鍵連接于末端吡喃葡糖基殘基的β-(1-6)或 β-(1-4)吡喃半乳糖基單元。在另一實施方式中，GOS包含多個通過β-(1-4)糖苷鍵連接于末端吡喃葡糖基殘基的β-(1-6)或β-(1-4)吡喃半乳糖基單元。在另一實施方式中， 通過反式半乳糖基化形成的GOS包含β-D-吡喃半乳糖基-(1-3)連接。在一個實施方式中，GOS是分支糖。支鏈寡糖可能是反式半乳糖基化反應的人造產(chǎn)物。在另一實施方式中， GOS是直鏈糖。GOS的非限制性例子包括
權利要求
1.一種在經(jīng)歷一種或多種乳糖不耐受癥狀的對象中提高乳糖耐受性的方法，該方法包括在預定天數(shù)中每天將一種包含GOS的組合物給予對象。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述組合物還包含益生菌。
3.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述組合物不含益生菌。
4.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述組合物在給藥第一天包含的GOS劑量低于給藥的最后一天。
5.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述組合物在給藥第一天包含的GOS劑量與給藥的最后一天相同。
6.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括每天給予所述組合物一次。
7.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括每天給予所述組合物兩次。
8.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括每天給予所述組合物三次。
9.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述包含GOS的組合物以粉末劑、片劑或膠囊劑的形式提供。
10.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述包含GOS的組合物不與食物一起給予。
11.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述包含GOS的組合物與食物聯(lián)合給予。
12.如權利要求11所述的方法，其特征在于，所述包含GOS的組合物與早餐和晚餐一起給予。
13.如權利要求11所述的方法，其特征在于，所述包含GOS的組合物與早餐、午餐和晚餐一起給予。
14.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述一種或多種癥狀包括腸胃氣脹、胃灼熱、腸胃不適、惡心、氣脹、鼓脹、腹瀉、腹痛、腹部絞痛或嘔吐。
15.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述組合物總重的至少約96%是G0S。
16.一種提高對象乳糖耐受性的含約0. 1-2克GOS組合物的組合物，其中所述GOS組合物含有約96重量％的605。
17.如權利要求16所述組合物，其特征在于，還包含藥學上可接受的賦形劑。
18.如權利要求16所述的組合物，其特征在于，所述組合物包含在膠囊中。
19.如權利要求18所述的組合物，其特征在于，所述膠囊是明膠膠囊。
20.如權利要求19所述的組合物，其特征在于，所述明膠膠囊包含含GOS的粘稠糖漿或液體。
21.如權利要求20所述的組合物，其特征在于，所述糖漿不含抗氧化劑或防腐劑。
22.如權利要求16所述的組合物，其特征在于，所述組合物包含在片劑中。
23.一種包含約0. 1-2克GOS組合物的GOS 口服劑型，其中所述GOS組合物是包裝在明膠膠囊中的粘稠糖漿或液體。
24.如權利要求23所述的口服劑型，其特征在于，所述GOS組合物包含約80%重量的GOS。
25.如權利要求23所述的口服劑型，其特征在于，所述GOS組合物包含約96%重量的GOS。
26.一種口服GOS劑型，所述劑型包含控釋片劑或控釋膠囊中的GOS組合物。
27.如權利要求26所述的口服劑型，其特征在于，所述控釋在腸道內(nèi)發(fā)生。
28.如權利要求26所述的口服劑型，其特征在于，所述GOS組合物包含腸溶衣。
29.如權利要求26所述的口服劑型，其特征在于，所述控釋在低位腸道內(nèi)發(fā)生。
30.如權利要求16、23或26所述的組合物，其特征在于，還包含益生菌。
31.如權利要求30所述的組合物，其特征在于，所述GOS組合物包含腸溶衣。
全文摘要
本發(fā)明提供治療乳糖不耐受相關癥狀和總體上改善胃腸道健康狀況的方法和組合物。本發(fā)明描述了通過將益生素組合物給予需要的對象，任選與有效量的益生微生物聯(lián)用，改善總體胃腸道健康狀況或減輕乳糖不耐受癥狀的方法和組合物。
文檔編號A01N43/04GK102404990SQ201080018134
公開日2012年4月4日 申請日期2010年2月16日 優(yōu)先權日2009年2月24日
發(fā)明者A·J·瑞特, D·巴恩斯, D·薩瓦諾, T·克萊恩哈默 申請人:里特制藥股份有限公司