專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療過(guò)敏性眼/鼻疾病的姜黃色素及其代謝物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種眼/鼻治療液組合物，其含有天然的姜黃色素或其代謝物，如姜黃素、二去甲氧基姜黃素、去甲氧基姜黃素及合成的雙-0-去甲基姜黃素和/或其它去甲基姜黃色素，它們單獨(dú)存在或選擇性地與合適的表面活性劑和/或作為透皮促進(jìn)劑的共溶劑以及其它眼/鼻賦形劑混合，用于防止或治療過(guò)敏性疾病，如過(guò)敏性結(jié)膜炎、過(guò)敏性鼻炎以及人和動(dòng)物的其它相關(guān)疾病。
背景技術(shù)：
眼睛是身體中一個(gè)復(fù)雜而敏感的器官，它會(huì)產(chǎn)生多種疾病。眼睛會(huì)形成各種屏障來(lái)保護(hù)其組織不受破壞。即眼睛的前部對(duì)疾病很敏感。首要及最重要的屏障是結(jié)膜，它是眼球周?chē)酿ひ罕∧?。這些癥狀的特征通常是眼睛發(fā)紅、發(fā)癢且紅腫，半伴有眼淚。這在很大程度上歸因于肥大細(xì)胞脫顆粒，由于交聯(lián)后的IgE過(guò)敏原致敏，導(dǎo)致組胺結(jié)膜突出。肥大細(xì)胞中的結(jié)膜很多，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)組胺過(guò)量引起的過(guò)敏原致敏會(huì)導(dǎo)致眼睛瘙癢及發(fā)紅。目前的治療方法包括抗組胺滴液(富馬酸依美斯汀和左卡巴斯汀)，外用肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑(奧洛他定，酮替芬)， 減充血?jiǎng)┖屯庥孟姿幬?類(lèi)固醇消炎藥的和皮質(zhì)類(lèi)固醇激素)。過(guò)敏性鼻炎是一種鼻腔炎癥，通常與水樣鼻涕和鼻眼發(fā)癢有關(guān)。癥狀發(fā)生在鼻子和眼睛中，通常是在接觸到灰塵、毛屑或某些季節(jié)性花粉后產(chǎn)生?；颊叩娜粘；顒?dòng)會(huì)受到嚴(yán)格的限制，從而使他們長(zhǎng)時(shí)間的遠(yuǎn)離學(xué)?；蚬ぷ?。每年在治療這種慢性疾病的過(guò)程中需要花費(fèi)百萬(wàn)美元來(lái)支付醫(yī)生的服務(wù)和治療費(fèi)用。大量常年和季節(jié)性過(guò)敏原引起的過(guò)敏性鼻炎會(huì)加重形成常年性變應(yīng)性鼻炎(PAR)，并且后續(xù)會(huì)形成季節(jié)性過(guò)敏性結(jié)膜炎(SAR)。塵螨、蟑螂、霉菌及動(dòng)物皮屑是每年過(guò)敏原的范例。典型癥狀包括反復(fù)打噴嚏、流鼻涕(流涕)、鼻后滴流、鼻塞、眼耳鼻喉搔癢(癢)； 以及普遍的疲勞。癥狀也包括氣喘、眼睛流淚，咽痛及嗅覺(jué)受損。鼻后滴流之后會(huì)引起一種慢性咳嗽，但不應(yīng)誤認(rèn)為是哮喘。竇性頭痛和耳朵堵塞也是常見(jiàn)的。用于過(guò)敏性結(jié)膜炎的抗組胺劑和減充血?jiǎng)┛菇M胺劑可以用于治療過(guò)敏性結(jié)膜炎，市售的有片劑、膠囊和液體，并混有或未混有減充血?jiǎng)?。常?jiàn)的抗組胺劑包括溴苯那敏或撲爾敏及氯馬斯汀。非鎮(zhèn)靜作用(不太可能引起嗜睡)長(zhǎng)效抗組胺劑包括氯雷他定和非索非那定。單獨(dú)口服減充血?jiǎng)┛赡軙?huì)有所幫助，包括偽麻黃堿。鼻腔噴霧劑一種色甘酸鈉(Nasalcrom)的鼻腔噴霧劑或是一種類(lèi)固醇鼻腔噴霧劑，如氟尼縮松(Nasalide)，丙酸倍氯米松(Beconase, Vancenase)，曲安奈德(Nasacort)和氟替卡松(Flonase)可以很好地用于控制流鼻涕，因此不需要額外的抗組胺劑或減充血?jiǎng)?重要的是要記住使用類(lèi)固醇鼻腔噴霧劑治療后一至兩周內(nèi)癥狀無(wú)法獲得改善。短期內(nèi)使用口服皮質(zhì)類(lèi)固醇通常會(huì)發(fā)現(xiàn)在嚴(yán)重鼻部癥狀時(shí)阻礙外用制劑的充分?jǐn)U散。HealthEncyclopedia-Diseases and Conditions.但是由于它們會(huì)產(chǎn)生不盡如人意的副作用，因此已經(jīng)急劇地增加了對(duì)非甾體類(lèi)、 植物為主的消炎和抗過(guò)敏劑的需求，它們會(huì)在各種治療的應(yīng)用中被潛在地使用。姜黃色素是一種已經(jīng)被證實(shí)具有消炎和抗過(guò)敏特性的化合物。姜黃色素是天然的多酚類(lèi)化合物，它們以三種不同的形式存在于姜黃中a)姜黃素、b)雙去甲氧基姜黃素和c)去甲氧基姜黃素。姜黃素是最主要的姜黃色素，是異常強(qiáng)效的抗氧化劑和消炎劑，它可以防止自由基(氧化應(yīng)激)和炎癥引起的細(xì)胞損傷。目前姜黃素及其類(lèi)似物/衍生物的利用水平可從下述文獻(xiàn)中獲知。從隆加姜黃屬植物中提煉生產(chǎn)雙-0-去甲基姜黃素和四氫四羥基-姜黃素的工藝在我們?cè)缙诘腜CT申請(qǐng)W0/2007/043058中公開(kāi)。根據(jù)該申請(qǐng)公開(kāi)的內(nèi)容所述，與其他姜黃色素化合物和天然姜黃素混合物比較，雙-0-去甲基姜黃素呈現(xiàn)出最強(qiáng)效的抗癌，抗氧化和消炎活性。然而，現(xiàn)有技術(shù)中并沒(méi)有公開(kāi)在眼科制劑中單獨(dú)或組合使用天然姜黃色素，如姜黃素，雙去甲基姜黃素，去甲基姜黃素和合成的雙-0-去甲基姜黃素和/或其他去甲基姜黃色素。天然姜黃色素，如姜黃素，雙去甲基姜黃素，去甲基姜黃素和合成的雙-0-去甲基姜黃素和/或其他去甲基姜黃素單劑或組合使用時(shí)是一種親脂性藥物，具有低水溶解性，因而在相同條件下限制了治療效果。所有的姜黃色素，包括天然的和合成的均具有與酮基共軛的雙鍵親脂結(jié)構(gòu)，從而表現(xiàn)出具有一個(gè)介電常數(shù)，從而與充滿負(fù)電性的膜作用時(shí)使得其不能透過(guò)該生物膜。因此， 要使這些姜黃素穿過(guò)細(xì)胞膜，就必須使這些親脂性分子膠囊化。此外，必須使這些分子晶格作為單一實(shí)體，以便這些膠囊化的分子可跨膜輸送?？惯^(guò)敏及消炎藥物分為止痛藥、抗組胺劑、抗微生物劑、皮質(zhì)類(lèi)固醇和非留體消炎藥(NSAID)。這些藥物分類(lèi)可以用來(lái)治療各種眼疾。長(zhǎng)期使用皮質(zhì)類(lèi)固醇、非留體消炎藥和上述其它種類(lèi)藥物會(huì)引起青光眼、視神經(jīng)損傷、視力問(wèn)題、白內(nèi)障或繼發(fā)性眼部感染。因此，本發(fā)明的目的是提供一種新的植物藥劑混合物，它將在眼科領(lǐng)域成為治療眼鼻疾病/障礙的潛在繼任者。令人震驚的是，在初步實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)證實(shí)了使用表面活性劑和共溶劑后溶解的姜黃色素能達(dá)到200mg w/v，從而有效地地增加了液體介質(zhì)中的溶解性。 現(xiàn)有的方法包括在姜黃色素上使用表面活性劑和共溶劑涂層，以增強(qiáng)的姜黃色素的水溶性，使其能滲透并穿過(guò)細(xì)胞膜。因此，本發(fā)明提供了至今尚未利用的眼科混合物，其包括單獨(dú)或組合的天然姜黃色素，如姜黃素，雙去甲基姜黃素，去甲基姜黃素和合成的雙-0-去甲基姜黃素和/或其他去甲基姜黃素，它們與表面活性劑和/或共溶劑混合，形成用于治療眼部疾病或障礙且劑型為凝膠/懸浮液/軟膏型的液體眼科混合物。發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)重要方面是提供了一種滴眼液成分(外用)，其含有天然的姜黃色素和/或及代謝物，如姜黃素、二去甲氧基姜黃素、去甲氧基姜黃素及合成的雙-0-去甲基姜黃素和/或其它去甲基姜黃色素，它們單獨(dú)存在或選擇性地與表面活性劑、共溶劑以及合適的眼賦形劑混合，用于消除眼科炎癥，如過(guò)敏性結(jié)膜炎。另一方面，本發(fā)明提供了一種鼻腔噴霧劑，其含有天然的姜黃色素和/或及代謝物，如姜黃素、二去甲氧基姜黃素、去甲氧基姜黃素及合成的雙-ο-去甲基姜黃素和/或其它去甲基姜黃色素，它們單獨(dú)存在或選擇性地與非離子型表面活性劑、共溶劑以及合適的賦形劑混合，用于消除鼻科炎癥，如過(guò)敏性鼻炎。另一方面，本發(fā)明提供了用于眼睛的合適制劑，如本文作述，是一種滴液液或眼凝膠的制劑，其含有天然的姜黃色素和/或及代謝物，如姜黃素、二去甲氧基姜黃素、去甲氧基姜黃素及合成的雙-ο-去甲基姜黃素和/或其它去甲基姜黃色素，它們單獨(dú)存在或選擇性地與表面活性劑和/或共溶劑的藥用賦形劑以及合適的眼科賦形劑混合。另一方面，本發(fā)明提供了治療鼻子的制劑，如本文所述，它是一種噴霧劑，其含有姜黃素、二去甲氧基姜黃素、去甲氧基姜黃素和/或合成的雙-ο-去甲基姜黃素和/或其它去甲基姜黃色素，它們單獨(dú)存在或與藥用賦形劑或合適的鼻科賦形劑混合。另一方面，本發(fā)明提供了混合物，其含有一種或多種姜黃衍生混合物，它們是天然的或是合成的或是半合成的，并用于制備本發(fā)明所述的混合物。另一方面還提供了天然的姜黃色素和/或及代謝物的給藥方法，所述的天然的姜黃色素和/或及代謝物，如姜黃素、二去甲氧基姜黃素、去甲氧基姜黃素及合成的雙-ο-去甲基姜黃素和/或其它去甲基姜黃色素，它們單獨(dú)存在或選擇性地與藥用賦形劑或載體或稀釋液混合，然后使用一個(gè)治療有效量來(lái)防止，延緩病情的發(fā)展或減少各種炎癥，如眼睛/ 眼結(jié)膜和/或鼻道的過(guò)敏性疾病的癥狀。另一方面本發(fā)明公開(kāi)了使用本發(fā)明所述的混合物來(lái)預(yù)防并治療動(dòng)物及人類(lèi)的眼、 鼻類(lèi)過(guò)敏性疾病。本發(fā)明還有一個(gè)方面是公開(kāi)了治療或預(yù)防動(dòng)物及人類(lèi)的眼、鼻科過(guò)敏性疾病的方法，所述的方法包括使用本發(fā)明所述混合物的有效治療量來(lái)給藥。


圖I 圖I比較了納米乳化的姜黃素與普通姜黃素的胞內(nèi)運(yùn)動(dòng)，圖中顯示了納米乳化的姜黃色素和未納米乳化的姜黃色素分別在5分鐘、10分鐘和25分鐘時(shí)的共焦照片。圖II 圖II比較了納米乳化的姜黃素與普通姜黃素的腸道吸收，圖中顯示了納米乳化的姜黃色素和未納米乳化的姜黃色素分別在兩組不同動(dòng)物內(nèi)間隔1小時(shí)的共焦照片。圖III 圖III顯示了使用馬爾文粒度分析儀進(jìn)行的顆粒大小的研究。圖IV 圖IV顯示了 TEM顯微照片TEM下的納米乳化的顯微照片。圖V 圖V顯示了 SEM顯微照片SEM下的納米乳化的顯微照片。圖VI 圖VI顯示了 FRAP分析-姜黃素的總抗氧活性。圖VII 圖VII所示的線性圖顯示了 PMA-誘導(dǎo)的U937人類(lèi)單核細(xì)胞經(jīng)所示的不同濃度的姜黃素(制劑或非制劑)處理后所產(chǎn)生的氨基己糖苷酶抑制。未經(jīng)處理的對(duì)照細(xì)胞所產(chǎn)生的β-氨基己糖苷酶是100%。結(jié)果顯示了四種培養(yǎng)方式的平均值。圖VIII 圖VIII所示的線性圖顯示了 PMA-誘導(dǎo)的U937人類(lèi)單核細(xì)胞經(jīng)所示的不同濃度的制劑或非制劑化的姜黃素處理后所產(chǎn)生的組胺抑制。發(fā)明詳述下面將結(jié)合特定的優(yōu)選實(shí)施例來(lái)詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，因此可以更加充分地了解和認(rèn)識(shí)本發(fā)明的各個(gè)方面。
本文中，術(shù)語(yǔ)“姜黃色素”或“姜黃色素類(lèi)”指一種或多種姜黃科學(xué)衍生成分，包括天然的姜黃色素，如姜黃素，二去甲氧基姜黃素和去甲氧基姜黃素和/或合成的雙-ο-去甲基姜黃素和/或其它去甲基姜黃素，它們單獨(dú)存在或選擇性地與一種或多種藥用賦形劑混合，并根據(jù)需要用于人類(lèi)和動(dòng)物的各種炎癥及過(guò)敏性疾病。本文中，術(shù)語(yǔ)“表面活性劑”或“表面活性劑類(lèi)”指作用時(shí)能降低水的表面張力，使親脂化合物溶解的表面活性試劑。所述的天然表面活性劑是雙親性的，即它們含有一個(gè)疏水尾和一個(gè)親水頭。因此可以在疏水介質(zhì)和水中均能溶解。所述的表面活性劑有兩種a)離子的(陰離子和陽(yáng)離子)，b)非離子的。本發(fā)明涉及的陰離子、陽(yáng)離子和非離子表面活性劑是在藥物方面的使用。本發(fā)明中使用的這些表面活性劑非限制性地選自吐溫80和20，聚羥亞烴，聚乙二醇酯和其它任意適用于制備本發(fā)明所述混合物的藥用表面活性劑。因此，在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種滴眼液(外用)或眼凝膠制劑，其含有一種或多種姜黃衍生制劑及其代謝物，優(yōu)選天然姜黃色素，如姜黃素，二去甲氧基姜黃素和去甲氧基姜黃素和/或合成的雙-0-去甲基姜黃素和/或其它去甲基姜黃素，它們單獨(dú)存在或選擇性地與藥用活性劑、共溶劑或合適的眼科賦形劑混合。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種鼻腔噴霧劑，其含有一種或多種姜黃衍生制劑及其代謝物，優(yōu)選天然姜黃色素，如姜黃素、二去甲氧基姜黃素、去甲氧基姜黃素及合成的雙-ο-去甲基姜黃素和/或其它去甲基姜黃色素，它們單獨(dú)存在或與合適的賦形劑混
I=I O在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種滴眼液(外用)或眼凝膠制劑，其含有一種有效量的天然/合成姜黃色素以及一種一定量的藥用表面活性劑，一種共溶劑或合適的眼科賦形劑，當(dāng)向眼睛給藥時(shí)它們能有效地增加親脂性姜黃色素的生物利用率，或是使用一種含有天然/合成姜黃色素有效量的軟膏向眼睛進(jìn)行外用給藥時(shí)能有效地治療各種炎癥以及眼睛、鼻子的過(guò)敏性疾病。本發(fā)明還提供了一種滴眼液，其含有一種眼藥(外用)混合物，該混合物含有一種有效量的天然/合成姜黃色素和一種藥用表面活性劑，及一種能有效地提高天然活性劑溶解性的治療有效量的共溶劑，或是用于制備所述混合物的合成成分。本發(fā)明所述的混合物不會(huì)產(chǎn)生任何副作用，并且向眼睛給藥時(shí)能有效地延長(zhǎng)活性試劑的治療有效性。本發(fā)明還提供了一種盛有鼻腔噴霧劑混合物的鼻腔噴霧劑容器，鼻腔噴霧劑混合物由一種或多種有效量的天然/合成姜黃色素和一定量的藥用試劑，如非離子型表面活性劑和一種能有效地提高那些用于制備所述混合物的天然活性或合成成分溶液性的共溶劑或合適的鼻科賦形劑組成。本發(fā)明提供的藥用藥物是由一種或多種天然或合成或半合成的姜黃成分衍生而來(lái)的。姜黃或姜黃根是一種在印度被廣泛使用的香料和著色劑，其來(lái)源豐富，具有潛在的消炎，抗氧化和抗過(guò)敏活性，同時(shí)不會(huì)產(chǎn)生副作用。據(jù)報(bào)道，姜黃素具有抗過(guò)敏特性，能有效抑制肥大細(xì)胞釋放組胺。姜黃素在過(guò)敏及哮喘方面的有效性已經(jīng)使用過(guò)小鼠的過(guò)敏模型進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示在用姜黃素處理過(guò)的動(dòng)物上，其過(guò)敏應(yīng)答的標(biāo)記抑制證實(shí)姜黃素在降低過(guò)敏應(yīng)答中具有重要作用。在將姜黃素用于控制人體過(guò)敏和哮喘前，這些發(fā)現(xiàn)還需要進(jìn)行進(jìn)一步的評(píng)估，推算和證實(shí)。Kurup etal. , “ Immunomodulatory effects of curcumin in allergy"Mol Nutr Food Res. 2008 Sep ；52 (9) :1031-9姜黃素這種良好的預(yù)防或推定的治療特性也被認(rèn)為是與其抗氧化和消炎特性有關(guān)。因?yàn)樽杂苫閷?dǎo)的細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化及DNA、蛋白質(zhì)的氧化損傷被認(rèn)為是與各種慢性病理并發(fā)癥，如癌癥，動(dòng)脈粥樣硬化和神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的。姜黃素被認(rèn)為在控制這些病理癥狀里具有重要作用。姜黃素的這種消炎效果很有可能是通過(guò)其夠抑制環(huán)氧合酶-2(C0X-2)，脂氧合酶(LOX)和可誘導(dǎo)的一氧化氮合酶來(lái)調(diào)節(jié)的。C0X-2、L0X和iNOS在調(diào)節(jié)炎癥過(guò)程中是非常重要的酶。C0X-2和/或iNOS的不當(dāng)上調(diào)與人體癌癥和炎癥紊亂的某些類(lèi)型的病理生理學(xué)學(xué)。由于炎癥與腫瘤促進(jìn)密切相關(guān)，姜黃素潛在的消炎特性被預(yù)計(jì)能對(duì)癌變具有預(yù)防作用。因此，過(guò)去幾十年已經(jīng)進(jìn)行了對(duì)姜黃素抗氧化和消炎特性的多項(xiàng)研究。在結(jié)論中，姜黃素的抗氧化和消炎特性，作用方式及其治療不同病理學(xué)疾病時(shí)的用法都已經(jīng)清楚地說(shuō)明了 ° Menon VP et al. ,Antioxidant and anti-inflammatory properties of curcumin Adv Exp Med Biol. 2007 ；595 :105-25姜黃素(姜黃素)，這種來(lái)自姜黃根莖的天然產(chǎn)物，其平喘特性已經(jīng)在一個(gè)呼吸道高反應(yīng)的豚鼠模型中進(jìn)行測(cè)試了。所述的豚鼠對(duì)卵清蛋白(OVA)敏感，并形成一些哮喘的特征過(guò)敏原誘導(dǎo)的呼吸道收縮，呼吸道對(duì)組胺的高反應(yīng)。豚鼠在敏感態(tài)(檢查其預(yù)防效果)或發(fā)展到具有呼吸道損傷特性之后(檢查其治療效果)使用姜黃素進(jìn)行處理。呼吸道收縮及呼吸道高反應(yīng)狀態(tài)是通過(guò)使用一種非侵入性技術(shù)，恒容的身體體積描記法來(lái)測(cè)量具體的呼吸道電導(dǎo)(SGaw)來(lái)確定的。姜黃素O0mg/kg體重)療法顯著地抑制了 OVA誘導(dǎo)的呼吸道收縮(P < 0. 0399)和呼吸道高反應(yīng)(ρ < 0. 0043)。這些結(jié)果證實(shí)姜黃素能在OVA敏感的豚鼠體內(nèi)有效地改善受損的呼吸道的性能。Arjun Ram et al.，Curcumin Attenuates Allergen-Induced Airway Hyperresponsiveness in Sensitized Guinea Pigs, Biological & Pharmaceutical Bulletin Vol. 26(2003), No.71021因此本發(fā)明引用上述參考文獻(xiàn)以及許多其它文獻(xiàn)是為了下述試驗(yàn)中的研究并檢測(cè)姜黃素在治療或預(yù)防各種眼睛和鼻子炎癥，如過(guò)敏性結(jié)膜炎/過(guò)敏性鼻炎的效果，其中由于組胺的釋放，因此過(guò)敏性結(jié)膜炎的主要癥狀是眼睛瘙癢、發(fā)紅并浮腫。因此，本發(fā)明提供了以合適劑型存在的眼藥混合物/制劑，優(yōu)選為滴眼液或眼凝膠，其中所述的制劑可以包括一種或多種姜黃衍生成分，如天然獲得或合成或半合成的姜黃色素。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，所使用的活性劑非限制性地含有單獨(dú)或組合形式存在的天然姜黃素混合物，如姜黃素，二去甲氧基姜黃素和去甲氧基姜黃素，和/或合成的雙-ο-去甲基姜黃素和/或其它去甲基姜黃素成分，它們單獨(dú)或混合存在，并具有抗氧化或消炎活性。本發(fā)明的混合物中，所有姜黃色素的濃度為0.01%-5.0% (重量/體積)，優(yōu)選 0. 05%-2. 5%,而一個(gè)有效濃度為0. 06%。所述的姜黃素成分均是由一種或多種姜黃屬， 包括姜黃、郁金、莪術(shù)衍生而來(lái)。如本發(fā)明所述的藥物和表面活性劑均能和可接受的載體混合來(lái)形成一種穩(wěn)定的眼藥配制劑，它能提高生物利用度和穩(wěn)定性。這些載體包括藥用賦形劑和添加劑，它們非限制性地選自水溶性聚合物、螯合劑、穩(wěn)定劑、等滲劑、緩沖物質(zhì)、防腐劑、增稠劑、絡(luò)合劑、電解質(zhì)和其他賦形劑。
所述的水溶性聚合物非限制性地選自甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、 羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚卡波非、明膠、藻朊酸纖維、聚(丙烯酸)、聚環(huán)氧乙烷和殼聚糖或它們的一種衍生物。所述的表面活性劑可以是陰離子、陽(yáng)離子或非離子型的，其非限制性地選自聚山梨酯80和20，聚乙二醇酯，聚乙二醇，甘油醚或它們的混合物。所述的共溶劑非限制性地選自一羥醇或多羥醇，如聚乙烯乙二醇，聚丙二醇等。所述的混合物還含有一種螯合劑，如EDTA的鈉鹽。所述的混合物可以含有適宜的溶解了聚合物的水溶液，本發(fā)明使用的聚合物非限制性地包括甲基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥丙基乙基纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚卡波非，明膠，藻朊酸纖維，聚(丙烯酸)，聚環(huán)氧乙烷和殼聚糖或它們的一種衍生物。本發(fā)明混合物中的穩(wěn)定劑非限制性地包括亞硫酸氫鈉，甘油，檸檬酸鈉，對(duì)羥基丁酯，苯扎氯銨，依地酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，維生素E或其衍生物，依地酸二鈉。本發(fā)明混合物中的等滲劑非限制性地包括氯化鈉，氯化鉀，D-甘露醇，葡萄糖，甘油，木糖醇和丙烯中的任意一種。所述的增稠劑非限制性地包括甲基纖維素，乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，硫酸軟骨素鈉，透明質(zhì)酸鈉和殼聚糖。所述的防腐劑非限制性地包括亞硫酸氫鈉，硫酸氫鈉，硫代硫酸鈉，苯扎氯銨，氯代丁醇，硫柳萊，苯基醋酸，苯基硝酸鹽，對(duì)羥基苯甲酸甲酯，聚乙烯醇和苯乙醇。所述的緩沖劑非限制性地包括碳酸鈉，四硼酸鈉，磷酸鈉，醋酸鈉，碳酸氫鈉。如氯化鈉和氯化鉀等電解質(zhì)也可以含在所述的制劑中。本發(fā)明的眼科/鼻腔內(nèi)的水合藥物制劑可以置于適當(dāng)?shù)娜萜髦惺顾幬锔玫蒯尫?。本發(fā)明所述的眼科水合藥物制劑的劑型非限制性地包括一種滴眼液，或者制備為眼凝膠。例如，本發(fā)明所述的眼科水合藥物懸浮制劑可以廣泛地用于治療所有前后相關(guān)的癥狀或眼睛疾病。本發(fā)明所述的鼻內(nèi)水合藥物制劑的劑型非限制性地包括鼻腔噴霧劑，也可以制為
鼻滴液。此外，本發(fā)明所述的眼科/鼻科水合溶液制劑包括一種非留類(lèi)藥物。因此即使持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間的給藥它也不會(huì)產(chǎn)生任何副作用，僅有很低的可能性會(huì)損壞角膜/鼻黏膜上皮細(xì)胞或結(jié)膜細(xì)胞。。有效的姜黃色素，如姜黃素、二去甲氧基姜黃素能夠抑制水腫、纖維蛋白沉積、毛細(xì)血管滲漏和吞噬細(xì)胞遷移等炎癥響應(yīng)的所有關(guān)鍵特征，從而抑制炎癥。這些姜黃色素能防止前列腺素的釋放，其中一些已被確定為會(huì)調(diào)解黃斑囊樣水腫。此外，包括二去甲氧基姜黃素在內(nèi)的姜黃色素已經(jīng)顯示出能夠抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)，其為一種細(xì)胞活素，能夠潛在地促進(jìn)血管通透性。為了進(jìn)一步地證實(shí)對(duì)姜黃色素抗過(guò)敏活性的假設(shè)，進(jìn)行了一些體外和體內(nèi)的研究。豚鼠回腸研究將是一個(gè)理想的體外實(shí)驗(yàn)，用所述的制劑治療過(guò)敏性敏感的豚鼠回腸，然后評(píng)估其效果。使用同樣的方法，先使動(dòng)物對(duì)組胺敏感，然后用所述的制劑治療，最后評(píng)估其效果，從而完成對(duì)所述制劑在動(dòng)物體內(nèi)的測(cè)試。用傳統(tǒng)的給藥方式來(lái)使用姜黃色素會(huì)限制其在治療包括黃斑水腫在內(nèi)的眼部疾病的效果，這主要是由于無(wú)法為后部提供并維持足夠的藥物量而不產(chǎn)生毒性。例如，在使用滴眼液進(jìn)行普通的典型給藥后，僅有會(huì)達(dá)到前部，而僅有一點(diǎn)的量會(huì)達(dá)到后部。雖然可以對(duì)玻璃體注射藥物，但是暴露出藥物的風(fēng)險(xiǎn)是非常短的藥物半衰期，約為3小時(shí)。在我們可行的印度專(zhuān)利申請(qǐng)PCT/IN2009/000651中，公開(kāi)了可以在聲納能的輔助下，利用表面活性劑和共溶劑來(lái)溶解天然或合成的姜黃素及其它姜黃色素。還發(fā)現(xiàn)與普通的姜黃素相比，納米乳化的姜黃素能有效地進(jìn)入細(xì)胞。納米乳化的姜黃素會(huì)增加藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性，因此具有更好的治療效果。這種處理能提高姜黃素的攝入量，因此具有一個(gè)潛在的療效。納米乳化處理會(huì)提高姜黃素的抗過(guò)敏活性，因此與其它公知的治療試劑相比，可以提高所述制劑的有效性。本發(fā)明中，姜黃素的納米顆粒的大小為10-20nm。但是，納米液滴的大小為 5-500nm，優(yōu)選5-lOOnm，更優(yōu)選5-30nm。在納米乳化中使用透射電子顯微鏡(TEM)和掃描電子顯微鏡(SEM)進(jìn)行研究，以證實(shí)納米顆粒的形狀和大小。本發(fā)明中一種典型的滴眼液/鼻腔噴霧劑制劑包括一種或多種姜黃衍生組成，其選自一種天然固體姜黃色素的藥物懸浮液，所述的天然固體姜黃色素如姜黃素、二去甲氧基姜黃素、去甲氧基姜黃素及合成的雙-ο-去甲基姜黃素和/或其它去甲基姜黃色素等具有抗氧化或消炎活性的物質(zhì)選擇性地與藥用賦形劑混合，所述的藥用賦形劑非限制性地選自非離子表面活性劑，優(yōu)選環(huán)糊精包合物、如羥丙基甲基纖維素和其他纖維素衍生物的水溶性聚合物、螯合劑、金屬離子(如鎂離子)和/或如醋酸鈉和檸檬酸鈉的有機(jī)鹽類(lèi)，這些添加劑可以在其中用于穩(wěn)定系統(tǒng)，提高粘膜粘著性能。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，按本發(fā)明所述的使用本發(fā)明所述的混合物來(lái)預(yù)防并治療動(dòng)物及人體內(nèi)的眼科和鼻科過(guò)敏性癥狀使用如本發(fā)明所述的混合物可以用于預(yù)防并治療眼部相關(guān)的癥狀，如過(guò)敏性結(jié)膜炎、過(guò)敏性角結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、巨乳頭狀結(jié)膜炎等癥狀。使用如本發(fā)明所述的混合物可以用于預(yù)防并治療鼻部相關(guān)的癥狀，如過(guò)敏性鼻炎。本發(fā)明還公開(kāi)了使用如本發(fā)明所述的混合物可以用于預(yù)防并治療哮喘。在另一個(gè)實(shí)施例中公開(kāi)了天然姜黃色素及/或其代謝物的給藥方法，所述的天然姜黃色素及/或其代謝物如姜黃素、二去甲氧基姜黃素、去甲氧基姜黃素和/或合成的雙-ο-去甲基姜黃素及其它去甲基姜黃色素，它們單獨(dú)存在或選擇性地與一種藥用賦形劑或載體或稀釋液混合，然后使用一個(gè)治療有效量來(lái)防止，延緩病情的發(fā)展或減少各種炎癥， 如眼睛/眼結(jié)膜和/或鼻道的過(guò)敏性疾病的癥狀。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明公開(kāi)了減少或預(yù)防或延緩如過(guò)敏性結(jié)膜炎，過(guò)敏性角結(jié)膜炎，春季結(jié)膜炎，巨乳頭狀結(jié)膜炎等眼部相關(guān)癥狀的方法，其包括用本發(fā)明所述的混合物的一個(gè)有效量向一個(gè)患有所述癥狀的目標(biāo)給藥。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明公開(kāi)了一種治療并預(yù)防哮喘的方法，其包括用本發(fā)明所述的混合物的一個(gè)有效量向一個(gè)患有哮喘的目標(biāo)給藥。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明公開(kāi)了一種治療并預(yù)防如過(guò)敏性鼻炎等鼻科癥狀的方法，其包括用本發(fā)明所述的混合物的一個(gè)有效量向一個(gè)患有所述癥狀的目標(biāo)給藥。上述方法中所述的目標(biāo)是指動(dòng)物或人體。對(duì)本發(fā)明所涉及的一些優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行描述，其他實(shí)施例參照本文獻(xiàn)的說(shuō)明書(shū)中的技術(shù)改變是顯而易見(jiàn)的。本發(fā)明通過(guò)接下來(lái)的例子在細(xì)節(jié)上的描述更進(jìn)一步明確本發(fā)明的制備和使用方法。應(yīng)理解為本文獻(xiàn)中的這些技術(shù)包括原料和方法有很多的變化，也沒(méi)有超出本發(fā)明的范圍。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 制劑-1的制備表-1
序號(hào)組分濃度1天然/合成的姜黃色素20-2500mg2聚乙二醇0. 7g-lg4吐溫800.7g-lg6羥丙基甲基纖維素0. Ig7苯扎氯銨20mg8乙二胺四乙酸(鈉鹽)IOOmg9四硼酸鈉(0. 1M)3.81g10硼酸(IM)6.8g11NaCl0.795g12滅菌的注射用水100ml實(shí)施例2 制劑-2的制備表-2
序號(hào)組分濃度1天然/合成的姜黃色素20-2500mg
權(quán)利要求
1.一種眼部給藥的藥物混合物，其特征在于含有一種或多種納米乳化且選自天然或合成姜黃色素的姜黃素組分和/或其代謝物；并混合有一種藥用賦形劑，它能有效提高活性混合物的生物利用度。
2.如權(quán)利要求1所述的混合物，其特征在于所述的姜黃素組分和/或其代謝物包括姜黃素、二去甲氧基姜黃素、去甲氧基姜黃素、雙-ο-去甲基姜黃素和/或其它去甲基姜黃色素中的一種或多種。
3.如權(quán)利要求2所述的混合物，其特征在于所述的姜黃素組分和/或其代謝物是天然/合成/半合成的。
4.如權(quán)利要求1所述的混合物，其特征在于納米乳化的姜黃素組分的液滴大小為 5_500nmo
5.如權(quán)利要求1所述的混合物，其特征在于納米乳化的姜黃素組分的液滴大小為 10-20nm。
6.如權(quán)利要求1所述的混合物，其特征在于姜黃色素的量為0.01% -5% w/Vo
7.如權(quán)利要求1所述的混合物，其特征在于姜黃色素的量為0.05% -0. 15% w/Vo
8.如權(quán)利要求1所述的混合物，其特征在于所述混合物是液體狀。
9.如權(quán)利要求1所述的混合物，其特征在于所述的姜黃素組分和/或其代謝物是由姜黃、郁金、莪術(shù)中的一種或多種衍生而來(lái)。
10.如權(quán)利要求1所述的混合物，其特征在于所述的混合物含有一種或多種藥用賦形劑，該賦形劑選自表面活性劑和共溶劑。
11.如權(quán)利要求10所述的混合物，其特征在于所述的表面活性劑(陰離子、陽(yáng)離子和/ 或非離子型)非限制性地選自聚山梨酯80和20，聚乙二醇酯，聚乙二醇，甘油醚或它們的混合物。
12.如權(quán)利要求10所述的混合物，其特征在于所述的共溶劑選自一羥醇或多羥醇，如聚乙烯乙二醇，聚丙二醇。
13.如權(quán)利要求1所述的混合物，其特征在于所述的混合物包括一種或多種藥用眼科賦形劑，其選自水溶性聚合物、螯合劑、穩(wěn)定劑、等滲劑、緩沖物質(zhì)、防腐劑、增稠劑和電解質(zhì)。
14.如權(quán)利要求13所述的混合物，其特征在于所述的水溶性聚合物非限制性地選自甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚卡波非、明膠、藻朊酸纖維、聚(丙烯酸)、聚環(huán)氧乙烷和殼聚糖或它們的一種衍生物。
15.如權(quán)利要求13所述的混合物，其特征在于所述的螯合劑是EDTA的鈉鹽。
16.如權(quán)利要求13所述的混合物，其特征在于所述的穩(wěn)定劑選自亞硫酸氫鈉，甘油，檸檬酸鈉，對(duì)羥基丁酯，苯扎氯銨，依地酸及其藥學(xué)上可接受的鹽，維生素E及其衍生物，和依地酸二鈉。
17.如權(quán)利要求13所述的混合物，其特征在于所述的等滲劑選自氯化鈉，氯化鉀，D-甘露醇，葡萄糖，甘油，木糖醇和丙烯。
18.如權(quán)利要求13所述的混合物，其特征在于所述的增稠劑選自甲基纖維素，乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，硫酸軟骨素鈉，透明質(zhì)酸鈉和殼聚糖。
19.如權(quán)利要求13所述的混合物，其特征在于所述的防腐劑選自亞硫酸氫鈉，硫酸氫鈉，硫代硫酸鈉，苯扎氯銨，氯代丁醇，硫柳汞，苯基酯，苯基硝酸鹽，對(duì)羥基苯甲酸甲酯，聚乙烯醇和苯乙醇。
20.如權(quán)利要求13所述的混合物，其特征在于所述的緩沖劑非限制性地選自碳酸鈉， 四硼酸鈉，磷酸鈉，醋酸鈉，碳酸氫鈉。
21.如權(quán)利要求13所述的混合物，其特征在于所述的電解質(zhì)選自氯化鈉和氯化鉀。
22.使用上述任一權(quán)利要求所述的混合物，其特征在于所述的混合物由具有抗過(guò)敏、抗氧化及消炎活性的姜黃素和/或其代謝物組成。
23.使用上述任一權(quán)利要求所述的混合物，其特征在于所述的水制劑是滴眼液或眼凝膠制劑，其含有一種或多種天然姜黃色素和/或其代謝物。
24.使用權(quán)利要求1所述的混合物，其特征在于所述的制劑用于預(yù)防并治療眼部相關(guān)的疾病，如過(guò)敏性結(jié)膜炎、過(guò)敏性角結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、巨乳頭狀結(jié)膜炎。
25.使用權(quán)利要求M所述的混合物，其特征在于過(guò)敏性結(jié)膜炎包括季節(jié)性過(guò)敏性結(jié)膜炎和常年性過(guò)敏性結(jié)膜炎。
26.一種鼻腔給藥的藥物混合物，其含有一種或多種納米乳化且選自天然或合成姜黃色素的姜黃素組分和/或其代謝物；并混合有一種藥用賦形劑，它能有效提高活性混合物的生物利用度。
27.如權(quán)利要求沈所述的混合物，其特征在于所述的姜黃素組分和/或其代謝物包括姜黃素、二去甲氧基姜黃素、去甲氧基姜黃素、雙-ο-去甲基姜黃素和/或其它去甲基姜黃色素中的一種或多種。
28.如權(quán)利要求27所述的混合物，其特征在于所述的姜黃素組分和/或其代謝物是天然/合成/半合成的。
29.如權(quán)利要求沈所述的混合物，其特征在于納米乳化的姜黃素組分的液滴大小為 5_500nmo
30.如權(quán)利要求沈所述的混合物，其特征在于納米乳化的姜黃素組分的液滴大小為 10-20nm。
31.如權(quán)利要求沈所述的混合物，其特征在于姜黃色素的量為0.01% -5% w/Vo
32.如權(quán)利要求沈所述的混合物，其特征在于姜黃色素的量為0.05% -0. 15% w/Vo
33.如權(quán)利要求沈所述的混合物，其特征在于所述混合物是液體狀。
34.如權(quán)利要求沈所述的混合物，其特征在于所述的姜黃素組分和/或其代謝物是由姜黃、郁金、莪術(shù)中的一種或多種衍生而來(lái)。
35.如權(quán)利要求沈所述的混合物，其特征在于所述的混合物含有一種或多種藥用賦形劑，該賦形劑選自表面活性劑和共溶劑。
36.如權(quán)利要求35所述的混合物，其特征在于所述的表面活性劑(陰離子、陽(yáng)離子和/ 或非離子型)非限制性地選自聚山梨酯80和20，聚乙二醇酯，聚乙二醇，甘油醚或它們的混合物。
37.如權(quán)利要求35所述的混合物，其特征在于所述的共溶劑選自一羥醇或多羥醇，如聚乙烯乙二醇，聚丙二醇。
38.如權(quán)利要求沈所述的混合物，其特征在于所述的混合物含有一種或多種藥用鼻科賦形劑，其選自水溶性聚合物、螯合劑、穩(wěn)定劑、等滲劑、緩沖物質(zhì)、防腐劑、增稠劑和電解質(zhì)。
39.如權(quán)利要求38所述的混合物，其特征在于所述的水溶性聚合物非限制性地選自甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚卡波非、明膠、藻朊酸纖維、聚(丙烯酸)、聚環(huán)氧乙烷和殼聚糖或它們的一種衍生物。
40.如權(quán)利要求38所述的混合物，其特征在于所述的螯合劑是EDTA的鈉鹽。
41.如權(quán)利要求38所述的混合物，其特征在于所述的穩(wěn)定劑選自亞硫酸氫鈉，甘油，檸檬酸鈉，對(duì)羥基丁酯，苯扎氯銨，依地酸及其藥學(xué)上可接受的鹽，維生素E及其衍生物，和依地酸二鈉。
42.如權(quán)利要求38所述的混合物，其特征在于等滲劑選自氯化鈉，氯化鉀，D-甘露醇， 葡萄糖，甘油，木糖醇和丙烯。
43.如權(quán)利要求38所述的混合物，其特征在于增稠劑選自甲基纖維素，乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，硫酸軟骨素鈉，透明質(zhì)酸鈉和殼聚糖。
44.如權(quán)利要求38所述的混合物，其特征在于所述的防腐劑選自亞硫酸氫鈉，硫酸氫鈉，硫代硫酸鈉，苯扎氯銨，氯代丁醇，硫柳汞，苯基酯，苯基硝酸鹽，對(duì)羥基苯甲酸甲酯，聚乙烯醇和苯乙醇。
45.如權(quán)利要求38所述的混合物，其特征在于所述的緩沖劑非限制性地選自碳酸鈉， 四硼酸鈉，磷酸鈉，醋酸鈉，碳酸氫鈉。
46.如權(quán)利要求38所述的混合物，其特征在于所述的電解質(zhì)選自氯化鈉和氯化鉀。
47.使用上述任一權(quán)利要求所述的混合物，其特征在于所述的眼科及鼻科制劑是用于預(yù)防及治療動(dòng)物和人體的眼科及鼻科過(guò)敏性癥狀。
48.使用權(quán)利要求沈所述的混合物，其特征在于所述的液體制劑是鼻腔噴霧劑/滴鼻液，其包括一種或多種天然姜黃色素和/或其代謝物。
49.使用權(quán)利要求沈所述的混合物，其特征在于所述的制劑是用于治療并預(yù)防鼻子相關(guān)的疾病，如過(guò)敏性鼻炎。
50.使用權(quán)利要求沈所述的混合物，其特征在于所述的制劑是用于治療并預(yù)防哮喘。
51.一種減少或預(yù)防或延緩如過(guò)敏性結(jié)膜炎，過(guò)敏性角結(jié)膜炎，春季結(jié)膜炎，巨乳頭狀結(jié)膜炎的眼部相關(guān)癥狀的方法，其包括用權(quán)利要求1所述混合物的一個(gè)有效量向一個(gè)患有所述癥狀的目標(biāo)給藥。
52.一種治療并預(yù)防哮喘的方法，其包括用權(quán)利要求沈所述混合物的一個(gè)有效量向一個(gè)患有哮喘的目標(biāo)給藥。
53.一種治療并預(yù)防如過(guò)敏性鼻炎的鼻科癥狀的方法，其包括用權(quán)利要求沈所述混合物的一個(gè)有效量向一個(gè)患有所述癥狀的目標(biāo)給藥。
54.一種如權(quán)利要求51或52或53所述的方法，其特征在于所述的目標(biāo)是動(dòng)物和人體。
全文摘要
一種眼部/鼻部給藥的藥物混合物，含有一種或多種納米乳化的姜黃素組分和/或其代謝物，其選自天然或合成的姜黃色素；并混合有一種藥用賦形劑，它能有效提高活性混合物的生物利用度。
文檔編號(hào)A01N35/00GK102361552SQ201080012897
公開(kāi)日2012年2月22日 申請(qǐng)日期2010年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月23日
發(fā)明者N·索馬舍卡拉, V·N·S·R·R·曼達(dá)帕堤, 岡加·拉吉·古卡拉吉, 卡維莎·帕塔薩拉蒂, 吉蘭·布帕蒂拉吉, 安妮莎·克里斯南·奈爾, 拉姆什特·娜娜潘·加妮依帕嵐普, 拉瑪·拉吉·古卡拉吉 申請(qǐng)人:萊拉制藥用品私營(yíng)有限責(zé)任公司