專利名稱：新的sEH抑制劑及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的sEH抑制劑及其在治療由sEH介導(dǎo)的疾病中的用途。
背景技術(shù)：
環(huán)氧官能團(tuán)可以存在于藥物、外源生物物質(zhì)和內(nèi)源生物分子中。在植物和動(dòng)物中 均存在的環(huán)氧化物水解酶(印oxide hydrolase)是通過水解將環(huán)氧化物轉(zhuǎn)化成二醇的酶。 在哺乳動(dòng)物中，可溶性環(huán)氧化物水解酶(“sEH”)主要響應(yīng)花生四烯酸衍生物(已知為環(huán)氧 二十碳三烯酸(印oeicosatrienoic acids) ( “EETs”)的代謝作用。sEH將EETs轉(zhuǎn)化成二 羥基二十碳三烯酸(“DHETs”)。一些出版物已經(jīng)記載了 EETs的有益的血管舒張、抗炎和抗 凝血作用。參見 E. g. Spector 等人，Prog. Lipid Res.，43，55-90，2004 ；Imig, Cardiovasc. DrugRev.，24，169-188，2006。DHETs —般是非活性的，因此不顯示出EETs的有益作用。相反地，微粒體環(huán)氧化物水解酶(“mEH”)催化廣泛的環(huán)氧化物底物包括致癌性多 環(huán)芳香烴類和反應(yīng)性環(huán)氧化物的水解，因此，它提供了重要的解毒途徑。mEH中的多態(tài)性會(huì) 導(dǎo)致前致癌物的生物活化方面的差異，一些人流行病學(xué)研究表明，mEH基因型與改變的癌癥 風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。Fretland &0miecinski，Chemico-Biol. Int. , 129，41-59，2000。藥理學(xué)、敲除小鼠表型(knockout mouse phenotype)和遺傳多態(tài)性研究表明EET 水平升高在眾多心血管疾病中是保護(hù)性的，所述疾病包括高血壓[Sinal等人，J.Biol. Chem.，275，40504-40510，2000 ；Imig 等人，Hypertension, 39,690-694, 2002 Jung 等人， Hypertension,45,759-765, 2005 ；Loch 等人，CellBiochem Biophys.，47，87—98，2007]、 心力衰竭[Xu 等人，Proc. Natl Acad. Sci. U. S. Α.，103，18733-18738，2006]、腎功能障 礙 / 終末器官損傷[Zhao 等人，J. Am. Soc. Nephrol.，15 ； 1244-1253，2004 ； Imig 等人， Hypertension, 46 ；975-981,2005]> 中風(fēng)[Dorrance 等 Α J-Cardiovasc. Pharmacol., 46 ；842-848，2005 ；Fornage 等人，Hum. Mol.Genet.，14 ；2829-2837，2005 ；Koerner 等 人，J.Neurosci.，27 ;4642-4649，2007]、動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成[Sato 等人，J. Hum. Genet. ,49 ；29-34，2004 ；Lee 等人，Hum Mol Genet. , 15 ； 1640-1649，2006 ；Wei 等人， Atherosclerosis, 190 ；26-34,2007 ；Krotz 等人’ Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. ,24 ； 595-600，2004]和炎癥[Inceoglu 等人，Life Sci.，79 ；2311-2319，2006]。一種經(jīng)設(shè)計(jì)以利用EETs的有益作用來治療這些病癥的方法已經(jīng)顯示抑制sHE的 作用，并因此預(yù)防EET降解。根據(jù)sEH在降解EETs中的作用，期望的是制備抑制其活性的 化合物。因此，需要鑒定抑制sHE的化合物，其可以用于治療由sEH酶介導(dǎo)的各種疾病。發(fā)明概述本發(fā)明涉及新的sEH抑制劑及其在治療由sEH酶介導(dǎo)的疾病中的用途。具體而言， 本發(fā)明涉及根據(jù)式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 式工
其中Rl、R2、R4、R5、R6、A、B、Y、n矛口m的定義女口下。
本發(fā)明的化合物為SEH抑制劑，可以用于治療由SEH酶介導(dǎo)的疾病，如高血壓。相應(yīng)地，本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及使用本發(fā)明化合物或含有本發(fā)明化合物的藥物組合物抑制SEH的方法以及治療與其相關(guān)聯(lián)的病癥的方法。
發(fā)明詳述
在描述本發(fā)明的過程中，化學(xué)元素根據(jù)元素周期表識(shí)別。本文使用的縮寫和符號(hào)是根據(jù)化學(xué)和生物學(xué)領(lǐng)域中的技術(shù)人員通常使用的縮寫和符號(hào)。例如，本文使用了下列的縮寫
“aq”為水溶液的縮寫
“B。P”為(苯并三唑一卜基氧基)三(二甲基氨基)鱗六氟磷酸鹽的縮寫
“℃”為攝氏度的縮寫
“D工EA”為二異丙基乙胺的縮寫
“I)MAP”為二甲基氨基吡啶的縮寫
“DMF”為二甲基甲酰胺的縮寫
“DMS?！睘槎谆鶃嗧康目s寫
"FJDC工”為N一(3一二甲基氨基丙基)一N’ 一乙基碳二亞胺鹽酸鹽的縮寫
“equiV”為當(dāng)量的縮寫
“HPLC”為高壓液相色譜法的縮寫
“g”為克的縮寫
“L”為升的縮寫
“LC—MS”為液相色譜一質(zhì)譜法的縮寫
“mL”為毫升的縮寫
“min”為分鐘的縮寫
“mm(’l”為毫摩爾的縮寫
“N”為當(dāng)量濃度的縮寫，是指每升溶液中試劑的當(dāng)量數(shù)
“Ph”為苯基的縮寫
“Sat”為飽和的縮寫
“TFA”為三氟乙酸的縮寫
“THF”為四氫呋喃的縮寫
術(shù)語和定義
“烷基”是指具有指定成員原子數(shù)目的單價(jià)飽和烴鏈。例如，C卜C8烷基是指具有卜8個(gè)成員原子的烷基。烷基可以任選被如在此所定義的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。烷基可以是直鏈的或支鏈的。代表性的支鏈烷基具有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)支鏈。烷基包括甲基、乙基、 丙基(正丙基和異丙基)、丁基(正丁基、異丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、異戊基和新戊 基)和己基?！碍h(huán)烴基(cycloalkyl) ”是指具有指定成員原子數(shù)目的單價(jià)飽和或不飽和烴環(huán)。例 如，C3-C6環(huán)烴基是指具有3-6個(gè)成員原子的環(huán)烴基。不飽和環(huán)烴基在環(huán)內(nèi)具有一個(gè)或多個(gè) 碳碳雙鍵。環(huán)烴基是非芳香性的。具有3至7個(gè)或更少的成員原子的環(huán)烴基是單環(huán)體系。 具有至少7個(gè)成員原子的環(huán)烴基可以是單環(huán)體系、橋連的或稠合的雙環(huán)體系。環(huán)烴基可以 任選被如在此所定義的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。環(huán)烴基包括環(huán)丙基、環(huán)丙烯基、環(huán)丁基、環(huán) 丁烯基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基和環(huán)庚烯基。“對(duì)映異構(gòu)體富集的”是指對(duì)映異構(gòu)體過量大于0的產(chǎn)物。例如，對(duì)映異構(gòu)體富集 的是指對(duì)映異構(gòu)體過量大于50% ee，大于75% ee以及大于90% ee的產(chǎn)物?！皩?duì)映異構(gòu)體過量”或“ee”是一種對(duì)映異構(gòu)體相對(duì)于另一種對(duì)映異構(gòu)體的過量，以 百分比表示。因此，由于兩種對(duì)映異構(gòu)體在外消旋混合物中以等量存在，所以外消旋混合物 的對(duì)映異構(gòu)體過量為0(0% ee)。然而，如果將一種對(duì)映異構(gòu)體富集使得它占產(chǎn)物的95%， 那么所述的對(duì)映異構(gòu)體過量將為90% ee (富集對(duì)映異構(gòu)體的數(shù)量，95%，減去另一種對(duì)映 異構(gòu)體的數(shù)量，5%)?！皩?duì)映異構(gòu)體純的”是指對(duì)映異構(gòu)體過量為99% ee或更大的產(chǎn)物?！鞍胨テ凇笔侵冈隗w外或體內(nèi)一半數(shù)量的物質(zhì)轉(zhuǎn)化為另一種化學(xué)上不同的物質(zhì)所 需的時(shí)間?！胞u代，，是指選自氟、氯、溴或碘的鹵代基團(tuán)?！胞u代烷基”是指被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基取代的烷基。鹵代烷基包括三氟甲基。“雜芳基”是指在環(huán)中含有1-4個(gè)雜原子作為成員原子的單價(jià)芳環(huán)。含有多于一 個(gè)雜原子的雜芳基可以含有不同的雜原子。雜芳基可以任選被如在此所定義的一個(gè)或多個(gè) 取代基取代。除非另有說明，雜芳基是單環(huán)體系或稠合、螺環(huán)或橋連雙環(huán)體系。單環(huán)雜芳基 環(huán)具有5或6個(gè)成員原子。雙環(huán)雜芳基環(huán)具有7-11個(gè)成員原子。雙環(huán)雜芳基環(huán)包括那些 環(huán)，其中苯基和單環(huán)雜環(huán)烴基環(huán)連接形成稠合、螺環(huán)或橋連雙環(huán)體系，以及那些環(huán)，其中單 環(huán)雜芳基環(huán)和單環(huán)環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烴基或雜芳基環(huán)連接形成稠合、螺環(huán)或橋連雙環(huán)體 系。雜芳基包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻 二唑基、呋喃基、呋咱基、噻吩基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、 四唑基、吲哚基、異吲哚基、中氮茚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉 基、蝶啶基、噌啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并呋喃基、異 苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻吩基、呋喃并吡啶基和萘啶基。“雜原子”是指氮、硫或氧原子。“雜環(huán)烴基(heterocycloalkyl)，，是指在環(huán)中含有1-4個(gè)雜原子作為成員原子的 飽和或不飽和環(huán)。但是，雜環(huán)烴基環(huán)不是芳香性的。含有多于一個(gè)雜原子的雜環(huán)烴基可以 含有不同的雜原子。雜環(huán)烴基可以任選被如在此所定義的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。除非另 有說明，雜環(huán)烴基是單環(huán)體系、或橋連或稠合的環(huán)體系。單環(huán)雜環(huán)烴基環(huán)具有4-7個(gè)成員原 子。橋連或雙環(huán)雜環(huán)烴基環(huán)具有7-11個(gè)成員原子。在某些實(shí)施方案中，雜環(huán)烴基是飽和 的。在其它實(shí)施方案中，雜環(huán)烴基是不飽和的但不是芳香性的。雜環(huán)烴基包括吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、批喃基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫噻吩基、批唑烷基、噁唑烷 基、噻唑烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、氮雜革基、1，3-二氧戊環(huán)基、 1，3- 二噁烷基、1，4- 二噁烷基、1，3-氧硫雜環(huán)戊烷基(oxathiolanyl) ,1,3-氧硫雜環(huán)己烷 基、1，3-二噻烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛基、氮雜雙環(huán)[3. 3. 1]壬基、氮雜雙 環(huán)[4. 3. 0]壬基、氧雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚基和鄰苯二甲酰亞氨基(pthalimidyl)?！俺蓡T原子”是指構(gòu)成鏈或環(huán)的一個(gè)或多個(gè)原子。如果在鏈和環(huán)中存在多于一個(gè)成 員原子，那么在該鏈或環(huán)中每個(gè)成員原子與相鄰的成員原子共價(jià)結(jié)合。在鏈或環(huán)上構(gòu)成取 代基的原子不是鏈或環(huán)中的成員原子?！叭芜x取代的”表示基團(tuán)，例如烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烴基 或雜芳基，可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)如在文中所定義的取代基取代。與基團(tuán)有關(guān)的 “取代”表示其中連接于成員原子的氫原子被基團(tuán)代替。應(yīng)當(dāng)理解，術(shù)語“取代”包括隱含的 規(guī)定，即這種取代遵照取代原子和取代基的允許化合價(jià)，并且該取代生成一種穩(wěn)定化合物 (即不會(huì)例如通過重排、環(huán)化或消除自發(fā)地進(jìn)行轉(zhuǎn)化的化合物)。在某些實(shí)施方案中，單個(gè) 原子可以被多于一個(gè)取代基取代，只要這種取代符合該原子允許的化合價(jià)。對(duì)于每個(gè)取代 的或任選取代的基團(tuán)，合適的取代基在文中所定義。“藥學(xué)上可接受的”是指那些化合物、物質(zhì)、組合物和劑型，其在合理醫(yī)學(xué)判斷的范 圍內(nèi)，適合與人和動(dòng)物組織接觸使用，而沒有過度的毒性、刺激性或其它問題或并發(fā)癥，具 有相稱的合理受益/風(fēng)險(xiǎn)比。
化合物
本發(fā)明涉及根據(jù)式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 式 I其中A為苯基或單環(huán)雜芳基；Rl 獨(dú)立地選自鹵素、CN、Ra、ORb、C(O) ORc, C(O)NRcRc、NRcRc、NRcC(O) Rb、 NRcS (O2) Ra、SRb、S (O2) Ra 和 S (O2) NRcRc ；η為0至5的整數(shù)；R2 為 H 或 C1-C3 烷基；m 為 1 或 2 ；Z 為 0 或 S ；B 為 C3-C10 環(huán)烴基；R4 為 H 或 C1-C6 烷基；Y 為 R7、R8、R9、R10、R11 或 R12 ；
12
R5 為 H、R51、R52、R53、R54、R55、-C(0)Rb、-C(0)NRcRc、-S(02)Ra或-S(02)NRcRc ；各R51為任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代的C1-C6烷基鹵素、ORd, SRk、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReRe、Rg、Rh、Ri, Rj ；各R52為任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代的C3-C6環(huán)烴基鹵素、ORd、 SRd、C (0) ORc、C (0) NReRe、NReRe、C1-C3 烷基和 C1-C3 鹵代烷基；R53為任選被一個(gè)或多個(gè)C1-C3烷基取代的單環(huán)雜環(huán)烴基；R54為任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代的苯基鹵素、CN、Ra、ORb, C (0) ORc、C (0) NRcRc、NRcRc、NRcC (0) Rb、NRcS (O2) Ra、SRb、S (O2) Ra 和 S (O2) NReRe ；R55為任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代的單環(huán)雜芳基鹵素、-CN、 C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、ORd和NReRe ；R6 為 H、R51 或 R52 ；或者R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成具有5至7個(gè)成員原子的飽和單環(huán)，其中 所述環(huán)任選含有一個(gè)另外的雜原子作為成員原子，并且其中所述環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自 下列的取代基所取代C1-C3烷基、ORd和NRfRf ；R7為任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代的C1-C8烷基鹵素、ORd、SRd、 NReRe、C3-C6 環(huán)烴基、Ri 和 Rj ；R8為任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代的C3-C6環(huán)烴基鹵素、ORd、 SRcU NReRe、C1-C3烷基和C1-C3鹵代烷基；R9為任選被一個(gè)或多個(gè)C1-C3烷基取代的單環(huán)雜環(huán)烴基；RlO為任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代的苯基鹵素、CN、Ra、ORb, C (0) ORc、C (0) NReRe、NReRe、NRcC (0) Rb、NRcS (O2) Ra、SRb、S (O2) Ra 和 S (O2) NRcRc ；Rll為任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代的雜芳基鹵素、CN、Ra、ORb, C (0) ORc、C (0) NReRe、NReRe、NRcC (0) Rb、NRcS (O2) Ra、SRb、S (O2) Ra 和 S (O2) NRcRc ；R12 為-0R8、-0R9、-0R10、-0R11、-SR7、-SR8、-SR9、-SRlO 或 SRll ；各Ra獨(dú)立地為C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；各Rb獨(dú)立地為H、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；各Rc獨(dú)立地為H或C1-C6烷基；
當(dāng)有兩個(gè)Rc基團(tuán)連接至氮時(shí)兩個(gè)Rc基團(tuán)，在各情況下獨(dú)立地，與它們所連接的氮原子一起形成具有5至7個(gè) 成員原子的飽和單環(huán)，其中所述環(huán)任選含有一個(gè)另外的雜原子作為成員原子，并且其中所 述環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代C1_C3烷基、ORd和NRfRf ；各Rd獨(dú)立地為H、C1-C3烷基或C1-C3鹵代烷基；各Re獨(dú)立地為H、C1-C3烷基、CH2-CF3 ；或者兩個(gè)Re基團(tuán)，在各情況下獨(dú)立地，與它們所連接的氮原子一起形成具有5至7個(gè) 成員原子的飽和單環(huán)，其中所述環(huán)任選含有一個(gè)另外的雜原子作為成員原子并且其中所述 環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代C1-C3烷基、ORd和NRfRf ；各Rf獨(dú)立地為H或C1-C3烷基；各Rg為任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代的C3-C6環(huán)烴基鹵素、ORd、 SRd、C (0) ORc、C (0) NReRe、NReRe 和 C1-C3 烷基；
各Rh為任選被一個(gè)或多個(gè)C1-C3烷基所取代的單環(huán)雜環(huán)烴基；各Ri為任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代的苯基商素、-CN、C1-C3烷 基、C1-C3鹵代烷基、ORd和NReRe ；各Rj為任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代的單環(huán)雜芳基鹵素、-CN、 C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、ORd和NReRe ；禾口各Rk獨(dú)立地為H，C1-C3烷基，C1-C3鹵代烷基，或任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的 取代基所取代的苯甲基鹵素、-CN、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、ORd和NReRe。除非另有說明，式I或其任何子式中的任何官能團(tuán)或取代基在任何情況下的含義 與在任何其它情況下它的含義或任何其它官能團(tuán)或取代基的含義是獨(dú)立的。式I的化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心(也稱為手性中心)，因此，其可以 以單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或其它立體異構(gòu)形式或其混合物的形式存在。手性中 心如手性碳原子還可以存在于取代基如烷基中。當(dāng)于式I或在此所示的任何化學(xué)結(jié)構(gòu)中存 在的手性中心的立體化學(xué)沒有指出時(shí)，所述的結(jié)構(gòu)意在包括任何立體異構(gòu)體以及其所有的 混合物。因此，含有一個(gè)或多個(gè)手性中心的式I化合物可以以外消旋混合物、對(duì)映異構(gòu)體富 集的混合物或?qū)τ钞悩?gòu)體純的各個(gè)立體異構(gòu)體的形式使用。含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心的式I化合物的各個(gè)立體異構(gòu)體可以通過本領(lǐng)域熟 練技術(shù)人員已知的方法拆分。例如，這種拆分可以如下方式進(jìn)行(1)通過形成非對(duì)映異構(gòu) 體鹽、復(fù)合物或其它衍生物；(2)通過與立體異構(gòu)體專一性試劑選擇性反應(yīng)，例如通過酶氧 化或還原反應(yīng)；或(3)通過在手性環(huán)境下的氣-液色譜或液相色譜，例如，在手性載體如二 氧化硅上與結(jié)合的手性配體或在手性溶劑存在下。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將會(huì)理解，當(dāng)所需 的立體異構(gòu)體通過如上所述的分離方法之一轉(zhuǎn)化為另一種化學(xué)個(gè)體時(shí)，需要另外的步驟以 釋放所需的形式?；蛘?，特定的立體異構(gòu)體可以通過使用旋光的試劑、底物、催化劑或溶劑 通過不對(duì)稱合成來合成，或通過不對(duì)稱轉(zhuǎn)化將一種對(duì)映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為另一種對(duì)映異構(gòu)體。式I化合物還可以含有雙鍵或其它幾何不對(duì)稱中心。當(dāng)式I或在此所示的任何化 學(xué)結(jié)構(gòu)中存在的幾何不對(duì)稱的立體化學(xué)中心沒有指出時(shí)，所述的結(jié)構(gòu)應(yīng)該包括反式(E)幾 何異構(gòu)體，順式(Z)幾何異構(gòu)體以及其所有的混合物。同樣，所有互變異構(gòu)體也將包括在式 I內(nèi)，不管這些互變異構(gòu)體以平衡形式存在還是以主要一種形式存在。在某些實(shí)施方案中，式I化合物可以含有酸性官能團(tuán)，并因此能夠通過用合適的 堿處理形成藥學(xué)上可接受的堿加成鹽。在某些實(shí)施方案中，式I化合物可以含有堿性官能 團(tuán)，并因此能夠通過用合適的酸處理形成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。因此，本領(lǐng)域熟練技術(shù) 人員將會(huì)理解，式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽是可以制備的。實(shí)際上，在本發(fā)明的某些實(shí) 施方案中，式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽可以優(yōu)選于各自的游離堿或游離酸，因?yàn)檫@些 鹽給予分子更大的穩(wěn)定性或溶解度，由此有助于配制成劑型。因此，本發(fā)明還涉及式I化合 物的藥學(xué)上可接受的鹽。在此所使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指保留主題化合物所需生物學(xué)活性并 且顯示出極低不希望毒理學(xué)作用的鹽。這些藥學(xué)上可接受的鹽可以在化合物的最后分離和 提純期間在原位制備，或通過使提純后的以其游離酸或游離堿形式存在的化合物單獨(dú)地與 合適的堿或酸分別反應(yīng)進(jìn)行制備。由于式(I)化合物的鹽在藥學(xué)中的潛在用途，它們優(yōu)選為在藥學(xué)上可接受的。合適的藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽或堿加成鹽。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可以通過式(I)化合物與合適的無機(jī)酸或有機(jī)酸(如 氫溴酸、鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、馬來酸、甲酸、乙酸、丙酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、 乳酸、苯甲酸、水楊酸、谷氨酸、天冬氨酸、對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸如 2-萘磺酸或己酸)任選在合適的溶劑如有機(jī)溶劑中反應(yīng)形成，得到鹽，該鹽通常通過例如 結(jié)晶和過濾而分離。式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可以包括或?yàn)槔鐨滗逅?鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、富馬酸 鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽、對(duì)甲苯磺酸 鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、萘磺酸鹽(如2-萘磺酸鹽)或己酸鹽。藥學(xué)上可接受的堿加成鹽可以通過式(I)化合物與合適的無機(jī)堿或有機(jī)堿(如三 乙胺、乙醇胺、三乙醇胺、膽堿、精氨酸、賴氨酸或組氨酸)任選在合適的溶劑如有機(jī)溶劑中 反應(yīng)形成，得到堿加成鹽，該鹽通常通過例如結(jié)晶和過濾而分離。其他合適的藥學(xué)上可接受的鹽包括藥學(xué)上可接受的金屬鹽，例如藥學(xué)上可接受的 堿金屬鹽或堿土金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或鎂鹽；特別地，式(I)化合物中可以存在的一 個(gè)或多個(gè)羧酸部分的藥學(xué)上可接受的金屬鹽。其他非藥學(xué)上可接受的鹽，如草酸鹽，可以用于例如分離本發(fā)明化合物，也包括在 本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括所有可能的化學(xué)計(jì)量形式和非化學(xué)計(jì)量形式的式(I)化 合物的鹽。如在此所使用的，術(shù)語“本發(fā)明化合物”表示式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。 術(shù)語“一種本發(fā)明的化合物”也在此使用，并指式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。在固態(tài)中，本發(fā)明化合物可以以晶體、半晶體和無定形的形式以及它們的混合物 的形式存在。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解的是，本發(fā)明化合物可以形成藥學(xué)上可接受的溶劑 合物，其中結(jié)晶時(shí)溶劑分子結(jié)合入固態(tài)結(jié)構(gòu)中。溶劑合物包括水合物或非水溶劑合物或者 它們的混合物。此外，這些溶劑合物的溶劑含量可以根據(jù)環(huán)境和儲(chǔ)藏條件而變化。例如，取 決于濕度和溫度，水可以隨時(shí)間取代其他溶劑。水作為溶劑結(jié)合入固態(tài)結(jié)構(gòu)的溶劑合物通常稱為“水合物”。超過一種溶劑結(jié)合入 固態(tài)結(jié)構(gòu)的溶劑合物通常稱為“混合溶劑合物”。溶劑合物包括“化學(xué)計(jì)量溶劑合物”以及 含有可變量溶劑的組合物(稱為“非化學(xué)計(jì)量溶劑合物”)。水作為溶劑結(jié)合入固態(tài)結(jié)構(gòu)的 化學(xué)計(jì)量溶劑合物通常稱為“化學(xué)計(jì)量水合物”，水作為溶劑結(jié)合入固態(tài)結(jié)構(gòu)的非化學(xué)計(jì)量 溶劑合物通常稱為“非化學(xué)計(jì)量水合物”。本發(fā)明包括化學(xué)計(jì)量溶劑合物和非化學(xué)計(jì)量溶劑 合物。此外，本發(fā)明化合物的結(jié)晶形式，包括其溶劑合物，可以含有不結(jié)合入固態(tài)結(jié)構(gòu)的 溶劑分子。例如，溶劑分子可以在分離時(shí)被晶體捕獲。此外，溶劑分子可以保留在晶體的表 面。本發(fā)明包括這些形式。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將會(huì)進(jìn)一步理解到，本發(fā)明的化合物，包括其溶劑合物，可以 顯示出多晶型現(xiàn)象(即出現(xiàn)不同晶體堆積排列的性能)。這些不同的晶體形式典型地被稱 為“多晶型物”。本發(fā)明包括所有這些多晶型物。多晶型物具有相同的化學(xué)組成，但是在晶 體固態(tài)的堆積、幾何排列以及其它所述性能方面有所不同。因此，多晶型物可以具有不同的
15物理性質(zhì)如形狀、密度、硬度、可變形性、穩(wěn)定性和溶解性能。多晶型物典型地顯示出不同的 熔點(diǎn)、IR光譜和X-射線粉末衍射圖，這可以用于鑒定。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，不同的多 晶型物例如可以通過改變或調(diào)節(jié)在制備所述化合物中所使用的反應(yīng)條件或試劑進(jìn)行制備。 例如，改變溫度、壓力或溶劑可以產(chǎn)生不同的多晶型物。此外，在某些條件下，一種多晶型物 可以自發(fā)地轉(zhuǎn)變成另一種多晶型物。代表性實(shí)施方案在一個(gè)實(shí)施方案中A為苯基、噻吩基或吡啶基；Rl 為 CF3、鹵素、0CF3、CN、OC1-C6 烷基、嗎啉代、CO2H 或 N(CH3)2 ；η為 1、2或3;B為環(huán)己基；R4 為氫;Z 為 0;Y為C1-C3烷基、苯基、噻吩基或吡啶基；其中所述苯基、噻吩基或吡啶基可以 被-C02H、SO2Me、CF3、鹵素或CN所取代；R5為氫或C1-C6烷基；和R6為氫或C1-C6烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中A為苯基；Rl 為 CF3、鹵素、0CF3、CN、OC1-C6 烷基或嗎啉代；η為 1 或2;B為環(huán)己基；R4 為氫；Z 為 0;Y為甲基;R5為氫；和R6為甲基。本發(fā)明化合物的具體實(shí)例包括下列化合物順_4-{[4-(甲基氨基)-6-(3-吡啶基)_1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-Ν-{[2_(三 氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；順_4-{[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基} _Ν_ {[2_ (三氟甲 基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；順_4-{[4-(甲基氨基)-6-(3-噻吩基)_1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三 氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；順-4-{[4-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]_6_(甲基氨基)_1，3，5_三嗪_2_基] 氨基}-Ν-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；順-4-{[4-(2-氟苯基)-6-(甲基氨基)_1，3，5_三嗪_2_基]氨基}-N-{[2_ (三 氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；順-4- {[4- (4-氰基苯基)-6-(甲基氨基)_1，3，5_三嗪_2_基]氨基} —N— {[2_ (三氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；順_4-({4-(甲基氨基)-6-[4_(甲基磺酰基)苯基]_1，3，5_三嗪_2_基}氨 基)-N-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)環(huán)己烷；順_4-{[4-(甲基氨基)-6-(3-吡啶基)_1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({2_[(三 氟甲基)氧基]苯基}甲基)環(huán)己烷甲酰胺；順_4-({4-(甲基氨基)-6-[4_(三氟甲基)苯基]-1，3，5_三嗪_2_基}氨 基)-N-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)環(huán)己烷甲酰胺；3-{4-(甲基氨基)-6_[(順-4-{[({2_[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)氨基] 羰基}環(huán)己基)氨基]-1，3，5-三嗪_2_基}苯甲酸； 3- [4-(甲基氨基)-6- ({順-4- [ ({[4-(甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}氨 基)羰基]環(huán)己基}氨基)-1，3，5_三嗪-2-基]苯甲酸；順_4-({4-(甲基氨基)-6-[4_(三氟甲基)苯基]-1，3，5_三嗪_2_基}氨 基)-N- {[4-(甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；順_4-{[4-(甲基氨基)-6-(3_吡啶基)-1，3，5_三嗪-2-基]氨基}_N-{[4_(甲 氧基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；順_4-({4-(甲基氨基)-6-[4_(甲基磺?；?苯基]_1，3，5_三嗪_2_基}氨 基)-N- {[4-(甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；3-[4-(甲基氨基)-6_({順_4-[({[4-(三氟甲基)-3_吡啶基]甲基}氨基)羰 基]環(huán)己基}氨基)-1，3，5_三嗪-2-基]苯甲酸；順_4-({4-(甲基氨基)-6-[4_(三氟甲基)苯基]-1，3，5_三嗪_2_基}氨 基)-N-{[4-(三氟甲基)-3_吡啶基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；順_4-{[4-(甲基氨基)-6-(3_吡啶基)-1，3，5_三嗪-2-基]氨基}-N-{[4_(三 氟甲基)-3_吡啶基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；順_4-({4-(甲基氨基)-6-[4_(甲基磺?；?苯基]_1，3，5_三嗪_2_基}氨 基)-N-{[4-(三氟甲基)-3_吡啶基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；3- [4- {[順-4- ({[ (2-氯_4_氰基苯基)甲基]氨基}羰基)環(huán)己基]氨基} _6_ (甲 基氨基)_1，3，5-三嗪-2-基]苯甲酸；順-N-[(2-氯-4-氰基苯基)甲基]_4-{[4-(甲基氨基)-6-(3_吡啶基)_1，3， 5-三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺；順-4-({4_[(2-羥基乙基)氨基]-6_甲基-1，3，5-三嗪_2_基}氨 基)-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；順-4-{[4-甲基-6- (4-甲基 哌嗪基)_1，3，5_三嗪 _2_基]氨基} -N- {[2_ (三 氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；順-4-({4_甲基-6-[(苯基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪_2_基}氨基)_N-{[2_(三 氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；順-4_[(4-甲基-6-{[2_(甲氧基)乙基]氨基} _1，3，5_三嗪_2_基)氨 基]-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；順-4-{[4-( 二甲基氨基)-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基} _N_ {[2_ (三氟甲 基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；
順-4_{[4-甲基-6-(l-哌啶基)-l，3，5-三嗪-2-基]氨基}_N_{[2_(三氟甲 基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；順-4-[(4_氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]_N_{[2_(三氟甲基)苯 基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；N-[(2，4_ 二氯苯基)甲基]-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)_1，3，5-三嗪-2-基] 氨基}環(huán)己烷甲酰胺；順-3_{[4-甲基-6_(甲基氨基)-l，3，5-三嗪-2-基]氨基}_N_{[2_(三氟甲 基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；順-3-{[4-甲基_6-(甲基氨基)_1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({2_[(三氟甲 基)氧基]苯基}甲基)環(huán)己烷甲酰胺；順-N-{[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[4_甲基_6-(甲基氨基)_1，3， 5-三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺；(順)-N_({2-氯_4-[(甲基磺?；?氨基]苯基}甲基)-3-{[4-甲基-6-(甲基 氨基)-1，3，5_三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺；(順)-N-{[2-氯-4- (二甲基氨基)苯基]甲基} -3- {[4_甲基_6_ (甲基氨基)_1， 3，5-三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺；(順)-N_[(2-氯-4-氰基苯基)甲基]-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)_1，3，5-三 嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺；(順)-N_{[2-氯-4_(1H-四唑-5-基)苯基]甲基}-3-{[4_甲基_6_(甲基氨 基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺；(順)-3-{[4_甲基_6-(甲基氨基)_1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[3-(三氟甲 基)-4_吡啶基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；(順)-3-{[4- (2-氟苯基)-6-(甲基氨基)_1，3，5_ 三嗪 _2_ 基]氨基} -N- {[2_ (三 氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；(順)-3-{[4- (4-氟苯基)-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪 _2_ 基]氨基} -N- {[2_ (三 氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；(順)-3-{[4-(4_氰基苯基)-6_(甲基氨基)_1，3，5_三嗪_2_基]氨 基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；(順)-4-{[4_甲基_6-(甲基氨基)_1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲 基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；順-4-{[4-甲基_6-(甲基氨基)_1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({2_[(三氟甲 基)氧基]苯基}甲基)環(huán)己烷甲酰胺；順-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-4-{[4_甲基_6-(甲基氨基)-1，3，5_三嗪-2-基] 氨基}環(huán)己烷甲酰胺；順-N-{[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-{[4_甲基_6-(甲基氨基)_1，3， 5-三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺；順-4-{[4-甲基_6-(甲基氨基)_1，3，5-三嗪-2-基]氨基} _N_ ({2_[(三氟甲 基)硫基]苯基}甲基)環(huán)己烷甲酰胺；反-4_{[4-甲基-6_(甲基氨基)-l，3，5-三嗪-2-基]氨基}_N_{[2_(三氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；反-4-{[4-甲基_6-(甲基氨基)_1，3，5-三嗪-2-基]氨基} _N_ ({2_[(三氟甲 基)氧基]苯基}甲基)環(huán)己烷甲酰胺；順-4_{甲基[4-甲基_6-(甲基氨基)-1，3，5_三嗪-2-基]氨基}_N-{[2_(三 氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；順-4_{甲基[4-甲基_6-(甲基氨基)_1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({2_[(三 氟甲基)氧基]苯基}甲基)環(huán)己烷甲酰胺；順-N_[(2，4-二氯苯基)甲基]_4-{甲基[4-甲基_6-(甲基氨基)-1，3，5_三 嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺；順-N- {[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基} -4- {甲基[4-甲基_6_ (甲基氨基)_1， 3，5-三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺；反_4-{[4-(甲基氨基)-6_苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}_N_{[2_(三氟甲 基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；反_4-{[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基} _N_ ({2_[(三氟甲 基)氧基]苯基}甲基)環(huán)己烷甲酰胺反-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-4-{[4_(甲基氨基)-6_苯基-1，3，5-三嗪-2-基] 氨基}環(huán)己烷甲酰胺；反-N-{[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-{[4_(甲基氨基)_6_苯基_1，3， 5-三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺；順_4-{甲基[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}_N-{[2_(三 氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；順-4_{甲基[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({2_[(三 氟甲基)氧基]苯基}甲基)環(huán)己烷甲酰胺；順-N_[(2，4-二氯苯基)甲基]-4-{甲基[4_(甲基氨基)-6_苯基-1，3，5-三 嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺；順-N_{[4-氯_2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4_{甲基[4_(甲基氨基)_6_苯 基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺；3-{[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基} _N_ {[N_2_ (三氟甲基) 苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；3-{[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基} _N_ ({2_[(三氟甲基) 氧基]苯基}甲基)環(huán)己烷甲酰胺；N-[(2，4_ 二氯苯基)甲基]-3-{[4_(甲基氨基)-6_苯基-1，3，5-三嗪-2-基] 氨基}環(huán)己烷甲酰胺；N-{[4_氯_2-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[4_甲基_6-(甲基氨基)-1，3，5_三 嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺；順-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-4-{[4_(甲基氨基)-6_苯基-1，3，5-三嗪-2-基] 氨基}環(huán)己烷甲酰胺；4- {[ ({順-4- [ (4-(甲硫基)-6- {[ (2R) _2_ 苯基丙基]氨基} _1，3，5_ 三嗪 _2_ 基) 氨基]環(huán)己基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸；
順-N_({4-溴-2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)-3-{[4_甲基_6-(甲基氨 基)-1，3，5_三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺；順-3_{[4-甲基-6_(甲基氨基)-l，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({4_(4_嗎啉 基)-2_[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)環(huán)己烷甲酰胺；順-3_{[4-甲基-6_(甲基氨基)-l，3，5-三嗪-2-基]氨基}_N_({4_(1-哌啶 基)-2_[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)環(huán)己烷甲酰胺；順-3-{[4-甲基_6-(甲基氨基)_1，3，5-三嗪-2-基]氨基} _N_ ({4_ (1_吡咯烷 基)-2_[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)環(huán)己烷甲酰胺；順-N-{[2-氯-4-(1-哌啶基)苯基]甲基}-3-{[4_甲基_6-(甲基氨基)_1，3， 5-三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺；(順)-3-{[4_甲基_6-(甲基氨基)-1，3，5_三嗪-2-基]氨基}_N-{[4_(甲氧 基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；(順)-N- {[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基} -3- {[4-甲基_6_ (甲基氨基)_1， 3，5-三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺；和(順)-N-{[4-氰基-2-(三氟甲基)苯基]甲基} -3- {[4_甲基_6_ (甲基氨基)_1， 3，5-三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺?；衔锏闹苽涫褂贸Ｒ?guī)的有機(jī)合成方法制備式I化合物。合適的合成路徑描述于下文的一般反 應(yīng)方案中。除非另有定義，所有的官能團(tuán)如式I中所定義。在下文的一般反應(yīng)方案中描述 的起始物料和試劑可以市購得到，或者可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法從市購的起始 物料制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，如果此處所描述的取代基與此處所描述的方法不相 容，那么該取代基可以用合適的對(duì)該反應(yīng)條件穩(wěn)定的保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。該保護(hù)基團(tuán)可以 在反應(yīng)序列中的合適點(diǎn)除去，從而提供所需的中間體或目標(biāo)化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員已經(jīng) 熟知合適的保護(hù)基團(tuán)以及使用這種合適保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)和脫保護(hù)不同取代基的方法； 其實(shí)例可以參見 T. Greene 禾口 P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.)，Johnffiley&Sons, NY(1999)。在一些情況下，可以特別選取在所用反應(yīng)條件下呈反應(yīng) 性的取代基。在這些情況下，反應(yīng)條件將所選取代基轉(zhuǎn)化成另一種取代基，其可以用作中間 體化合物，或者為所需的目標(biāo)化合物中的取代基。方案1 方案1表示制備中間體1. 7的一般反應(yīng)方案。Boc-保護(hù)的氨基酸1. 1可以通過在 溶劑(如1，4- 二噁烷和水)中在O 50°C的溫度用Boc2O和堿(如NaOH)處理相應(yīng)的氨 基酸(可市購得到的或者使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法從市購起始原料制備的)得到。 當(dāng)R4成為R41或R42時(shí)，在溶劑(如DMF)中在O 50°C的溫度使用R4-鹵化物(可市購 得到的或者使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法從市購起始原料制備的)和堿(如NaH)烷基 化boc-保護(hù)的氨基酸1. 1得到了 boc-保護(hù)的氨基酸1. 2。酰胺中間體1. 4可以通過在溶 劑(如DMF)中在室溫用胺1.3 (可市購得到的或者使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法從市購 起始原料制備的)和酰胺偶聯(lián)劑(如EDCI或Β0Ρ)處理中間體1. 1或1. 2而制備。中間體 1. 4的boc-保護(hù)基團(tuán)的水解可以使用TFA實(shí)現(xiàn)，得到中間體1. 5。二-氯三嗪中間體1. 6可 以通過在溶劑(如MeCN和水)中于0°C用1當(dāng)量的中間體1.5和堿(如NaOH或HUnig堿) 處理氰尿酰氯(可市購得到的)而合成。接著在25 50°C的溫度加入在溶劑(如MeCN和 水)中的1當(dāng)量的HNR5R6(可市購得到的或使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法從市購起始原 料制備的)和堿(如NaOH或HUnig堿)得到一-氯三嗪1. 7。方案2 方案2表示制備式I某些化合物的一般反應(yīng)方案。一-氯三嗪2.1(如上所 述的中間體1.7)可以在溶劑(如THF)中在80 170°C的溫度(加熱或微波加熱)用 YB(OH)2(可市購得到的或使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法從市購起始原料制備的)、鈀源 (如PdCl2(dPPf)2)和堿(如K2CO3)處理，從而得到Y(jié)為R7、R8、R9、R10或Rll的式I化合 物。方案3 方案3表示制備式I某些化合物的一般反應(yīng)方案。Boc-保護(hù)的氨基酸3. 1可以通 過在溶劑(如1，4- 二噁烷和水)中在O 50°C的溫度用Boc2O和堿(如NaOH)處理相應(yīng) 的氨基酸(可市購得到的或者使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法從市購起始原料制備的)得 到。當(dāng)R4成為R41或R42時(shí)，在溶劑(如DMF)中在O 50°C的溫度使用R4-鹵化物(可 市購得到的或者使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法從市購起始原料制備的)和堿(如NaH) 烷基化boc-保護(hù)的氨基酸3. 1得到了 boc-保護(hù)的氨基酸3. 2。中間體3. 2的boc-保護(hù) 基團(tuán)的后續(xù)水解可以使用TFA實(shí)現(xiàn)，得到氨基酸3. 3。2,4- 二氯三嗪3. 4可以通過在溶劑 (如THF)在0°C向氰尿酰氯(可市購得到的)加入1當(dāng)量的合適的格氏試劑(市購得到的 或者使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法從市購起始原料制備的)而合成。中間體3. 4可以在 25-50°C的溫度在溶劑(如MeCN和水)中用1當(dāng)量的HNR5R6 (可市購得到的或者使用本領(lǐng) 域技術(shù)人員已知的方法從市購起始原料制備的)和堿(如NaOH或HUnig堿)來處理。所 得中間體3. 5可以在升高的溫度(60 90°C )下在溶劑(如MeCN和水)中與過量氨基酸 3. 3反應(yīng)，得到羧酸3. 6。中間體3. 6可以在溶劑(如DMF)中在室溫用胺3. 7 (可市購得 到的或者使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法從市購起始原料制備的)和偶聯(lián)劑(如EDCI或 BOP)處理，得至IJ Y為R7、R8、R9、RlO或Rll的式I化合物。方案4
22 方案4表示制備式I某些化合物的一般反應(yīng)方案。2，4_ 二氯三嗪4. 1可以通過于 0°C在溶劑(如THF)中通過向氰尿酰氯(可市購得到的)中加入1當(dāng)量的合適的格氏試劑 (可市購得到的或者使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法從市購起始原料制備的)而合成。中 間體4. 1可以在溶劑(如MeCN和水)中在25 50°C的溫度用1當(dāng)量的酰胺4. 3 (如上述 的中間體1.5)和堿(如NaOH或HUnig堿)處理，得到一-氯三嗪4. 4。中間體4.4可以在 溶劑(如MeCN和水)中在升高的溫度(60 80°C )下用過量的HNR5R6 (可市購得到的或 者使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法從市購起始原料制備的)和堿(如NaOH或HUnig堿) 處理，從而得到Y(jié)為R7、R8、R9、RlO或Rll的式I化合物。另一方面，中間體4. 1可以在溶劑(如MeCN和水)中在25 50°C的溫度用1當(dāng) 量的HNR5R6 (可市購得到的或者使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法從市購起始原料制備的) 和堿(如NaOH或HUnig堿)處理，得到一-氯三嗪4. 2。中間體4. 2可以在溶劑(如MeCN 和水)中在升高的溫度(60至80°C )下用過量的酰胺4. 3和堿(如NaOH或Htoig堿)處 理，得到Y(jié)為R7、R8、R9、RlO或Rll的式I化合物。方案5 方案5表示制備式I某些化合物的一般反應(yīng)方案。二氯三嗪5. 1可以通過在溶劑 (如MeCN和水)中在0°C用1當(dāng)量的HNR5R6(可市購得到的或者使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法從市購起始原料制備的)和堿(如NaOH或HUnig堿)處理氰尿酰氯(可市購得 到的)而合成。接著在25 50°C的溫度加入在溶劑(如MeCN和水)中的1當(dāng)量的酰胺 5. 2 (如上述的中間體1.5)和堿(如NaOH或HUnig堿)，得到一-氯三嗪5. 3。然后，中間 體5. 3可以用過量的NaY(可市購得到的或者使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法從市購起始 原料制備的)處理，得到Y(jié)為R12的式I化合物。
實(shí)施例下列實(shí)施例說明本發(fā)明。這些實(shí)施例并不用來限制本發(fā)明的范圍，而是向本領(lǐng)域 技術(shù)人員提供指導(dǎo)來制備并使用本發(fā)明的化合物、組合物和方法。雖然描述了本發(fā)明的具 體實(shí)施方案，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)知道在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的條件下可以進(jìn) 行各種變化和改進(jìn)。中間體1順-4-氨基-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺 步驟1 順-4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)環(huán)己烷羧酸 向裝有順-4-氨基環(huán)己烷羧酸(4. 3g，30mmOl，1.0equiV)的燒瓶中加入1，4_ 二噁 烷(36mL)。將懸浮液冷卻至0°C，并經(jīng)5min加入1. ON氫氧化鈉(72mL，72mmol，2. 4equiv)。 在0°C攪拌溶液20min。經(jīng)5min加入焦碳酸雙(1，1_ 二甲基乙基)酯(7. 87g，36. Ommol， 1. lequiv)在1，4_ 二噁烷(36ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物加熱至室溫，并繼續(xù)攪拌過夜。 將反應(yīng)混合物冷卻至0°C，并用1.5M硫酸氫鉀酸化(至 pH 4)。所需產(chǎn)物用乙酸乙酯 (3X)萃取，以硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，得到6. 55g(90%)的標(biāo)題化合物。MS(ES+) m/e 265. 9[M+Na]+。步驟2: {順-4-[({[2_(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)羰基]環(huán)己基}氨基甲 酸1，1-二甲基乙酯 室溫下向順-4-({[(l，l-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)環(huán)己烷羧酸(3.0g， 12mmol, 1. Oequiv)和 1_[2_(三氟甲基)苯基]甲胺(1. 9mL，14mmol，1. Oequiv)在 CH2Cl2 (82mL)中的溶液中加入 DMAP (30Img, 2. 47mmol,0. 2equiv)。加入 EDC(2. 95g, 15. 4mmol, 1. 25equiv)和二異丙基乙胺(DIEA，2. 7ml，15mmol，1. 25equiv)。在室溫繼續(xù)攪拌過夜。溶液以CH2Cl2(IOOml)稀釋，以飽和碳酸氫鈉(200mL)、水(200mL)和鹽水(200mL) 洗滌。CH2Cl2萃取液經(jīng)MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS(ES+) :m/e 400. 8[M+Na]+。步驟3:順-4-氨基-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺 于0°C向{順_4-[({[2-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)羰基]環(huán)己基}氨基甲 酸1，1_ 二甲基乙酯在CH2Cl2 (40ml)中的溶液中加入CH2Cl2 (IOml)和TFA(IOml)的預(yù)混合 溶液。在0°C攪拌反應(yīng)混合物lOmin。將反應(yīng)混合物加熱至室溫，并繼續(xù)攪拌2小時(shí)。接著 減壓除去溶劑，得到2.83g(2步為69%)的標(biāo)題化合物。MS(ES+) :m/e 301. 1[M+H] +?；蛘?，中間體1可以使用如下的方法合成步驟1 順-4-({[(l，l-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)環(huán)己烷羧酸 充滿氬氣的250mL圓底燒瓶配有磁攪拌子。于室溫將順_4_氨基環(huán)己烷羧酸 (9. 27g，64. 7mmol)、異丙醇(83mL)和 IN NaOH(70. 6mL,70. 6mmol)加入燒瓶中。在全部固 體溶解后，加入焦碳酸雙(叔丁基)酯(15. 54g，71.2mm0l)，混合物在室溫保持21小時(shí)。 粗產(chǎn)物用己烷(3X IOOmL)洗滌。然后，向水層中加入IOOmL的IN HC1，混合物用乙酸乙酯 (300mL)萃取。有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到12. 85g的順-4-({[ (1，1-二甲基 乙基)氧基]羰基}氨基)環(huán)己烷羧酸(82%)，為灰白色固體。步驟2 {順_4-[({[2(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)羰基]環(huán)己基}氨基甲酸 1，1-二甲基乙酯 向充滿氬氣的250mL圓底燒瓶中加入順-4-({[(l，l-二甲基乙基)氧基]羰基} 氨基)環(huán)己烷羧酸(15. 54g，63. 9mmol)、2_(三氟甲基)苯甲胺(8. 95mL，63. 9mmol)和IOOmL 的DMF。加入三乙胺(26. 7mL, 192mmol)，攪拌溶液數(shù)分鐘。接著，于室溫將溶解在60mL DMF 中的IH-1,2,3-苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)-鱗六氟磷酸鹽(BOP試劑，28. 3g， 63. 9mmol)單獨(dú)(separate)的溶液加入混合物中。反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，然后倒入劇烈 攪拌的飽和碳酸氫鈉和水的混合物(1 1,1. 6L)中。這引起了所需產(chǎn)物的沉淀，為灰白色 固體。真空過濾收集固體，并真空干燥24小時(shí)，得到24. 88g的{順_4-[({[2(三氟甲基) 苯基]甲基}氨基)羰基]環(huán)己基}氨基甲酸1，1_ 二甲基乙酯(62. lmmol,97%)0 MS(ES) m/e 401[M+H]+。
步驟3:順-4-氨基-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺 向配有磁攪拌子的500mL圓底燒瓶中裝入{順_4_[ ({[2 (三氟甲基)苯基]甲基} 氨基)羰基]環(huán)己基}氨基甲酸1，1_二甲基乙酯(24. 88g，62. lmmol)和二氯甲烷(IOOmL)。 緩慢加入三氟乙酸(IOOmL)，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去易揮發(fā)組分，將 粗油溶解于乙酸乙酯中，并用飽和碳酸氫鈉溶液(3X200mL)洗滌。有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥， 過濾并濃縮，得到18. 3g的標(biāo)題化合物(98% )，為灰白色固體。MS(ES)m/e 301[M+H]+。中間體2順-4-氨基-N_({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)環(huán)己烷甲酰胺 中間體2使用上述在合成中間體1中描述的一般方法制備，用2-[(三氟甲基)氧 基]苯甲胺代替2-(三氟甲基)苯甲胺。MS(ES+) :[M+H] +。中間體3N-[4-(氨基甲基)-3-氯苯基]甲磺酰胺 步驟1 :N- (3-氯-4-氰基苯基)甲磺酰胺 在0°C于N2氛圍下，向4-氨基-2-氯芐腈(5g，32. 8mmol)和吡啶(3. 18mL， 39. 3mmol)在二氯甲烷(DCM) (75mL)中的溶液中緩慢地加入甲磺酰氯(4. 50g，39. 3mmol)。 添加后，將混合物加熱至室溫，并攪拌過夜。反應(yīng)混合物用50mL的2N NaOH處理。分離各 層。水層以濃HCl酸化至pH= 2，這引起產(chǎn)物沉淀。過濾出固體，用水洗滌，并干燥，得到所 需產(chǎn)物，為白色固體(7. 0g，93% )。MS (ES+) :m/e 230.8[M+H] +。步驟2 :N-[4-(氨基甲基)-3-氯苯基]甲磺酰胺 在N2保護(hù)下，向含有LiAlH4(2M THF溶液)(26. OmL, 52. Ommol)的0°C溶液的三 頸圓底燒瓶中滴加于THF (20mL)中的碘(6. 60g，26. Ommol)。添加后，在0°C攪拌混合物
30min。然后滴加于THF(20mL)中的N-(3-氯-4-氰基苯基)甲磺酰胺(4g，17. 34mmol)。添 加后，將反應(yīng)混合物加熱至室溫，并攪拌1小時(shí)，在此期間沉淀物從溶液中沉降出來(crash out)。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾，濾餅以冷THF洗滌。小心地將濾餅轉(zhuǎn)移至含有60mL THF的燒杯 中。恒定攪拌下，于0°C用6N HCl將混合物酸化至pH = 2。分離各層，水層以DCM(30mL) 洗滌。水層經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。所得固體經(jīng)冷MeOH洗滌，得到黃色固體。母液進(jìn)行相同的操 作(2X)。收集合并的產(chǎn)物，并干燥得到標(biāo)題化合物，為HCl鹽(4.2g，89%)。MS(ES+) :m/ e 234. 7[M+H]+。中間體4[4-(氨基甲基)-3-氯苯基]二甲胺 步驟1 :2-氯-4_( 二甲基氨基)芐腈在密封試管中，將4-氨基-2-氯芐腈(lg，6. 55mmol)、碘甲烷(7. 44g,52. 4mmol) 和碳酸銫(4. 27g，13. llmmol)在乙腈(IOmL)中的混合物加熱至100°C。攪拌過夜后，將水 (15mL)加入混合物，接著加入EtOAc (25mL)。分離有機(jī)層，水層用EtOAc (25mL)反萃取。有 機(jī)物質(zhì)經(jīng)Na2SO4干燥，并真空蒸發(fā)(evacuate)。柱色譜分離(EtOAc/己烷=0-40% )得到 所需產(chǎn)物，為白色固體(0. 76g，64% )。MS (ES+) :m/e 180.8[M+H] +。步驟2: [4-(氨基甲基)-3-氯苯基]二甲胺 向2-氯-4-( 二甲基氨基)芐腈(0. 76g,4. 21mmol)在THF(5mL)的溶液中加入在 THF中的IM LiAlH4A2(8. 41ml,8. 41mmol，根據(jù)在中間體3的步驟2中方法制備)。攪拌混 合物lOmin，在此時(shí)LCMS表明所需產(chǎn)物的形成。將水(15mL)加入混合物中，用6N HCl將混 合物酸化至PH= 2。分離水層，并用Et20(2x25mL)洗滌。然后水層用6N NaOH堿化，并用 Et20(3x30mL)萃取。有機(jī)物經(jīng)Na2SO4干燥。醚層真空蒸發(fā)(evacuate)至1/3體積，此時(shí)加 入SmL的在乙醚溶液中的IM HCl。攪拌10分鐘后，從溶液中析出固體。過濾出固體，用乙 醚洗滌，并干燥，得到標(biāo)題化合物(l.Og，92%)，為淡黃色固體。MS (ES+) :m/e 185.0[M+H]+。中間體5{[4-(甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}胺 向4-(甲氧基)-2-(三氟甲基)苯甲醛(14g，65mmol，l· Oequiv)、NH3 水溶
27液(25-28 %, 370mL, 5. 20mol, 80equiv)和 Me0H(300mL)的混合物中加入阮內(nèi)鎳(3. 8g, 65mmol,1.0equiv)o燒瓶裝配氫氣球，并在室溫?cái)嚢杌旌衔?天。通過塞力特餅(celite cake)過濾反應(yīng)混合物，并濃縮濾液。剩余物經(jīng)HPLC純化得到9g (64%)的標(biāo)題化合物，為 三氟乙酸鹽。MS(ES+) :m/e 206[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMS0-D6) δ 7. 6 (d, 1Η), 7. 3 (d, 1Η), 7· 2 (s，1Η) ,4. l(s, 2Η) ,3. 8(s, 3Η)。中間體64-(氨基甲基)-3-氯芐腈 將3-氯-4-甲基芐腈(7. 5g，50mmol, 1. Oequiv)、N-溴琥珀酰亞胺(9. 14g， 52mmol,l. lequiv)和偶氮二異丁腈(ΑΙΒΝ,Ο. 82g，5mmol，0. lequiv)在四氯化碳中的混合 物加熱至回流溫度持續(xù)25小時(shí)。加入水(50mL)，產(chǎn)物用CH2Cl2萃取。有機(jī)層用水洗滌，經(jīng) MgSO4干燥，蒸發(fā)得到11. 3g的標(biāo)題化合物。該物質(zhì)不經(jīng)純化用于后續(xù)步驟。步驟2 :4_(氨基甲基)-3_氯芐腈 在18°C攪拌4_(溴甲基)-3_氯芐腈(llg，49匪ol，1.0equiv)和6M NH3在甲醇 (200mL)中的混合物17小時(shí)。加入HCl水溶液(1M，200mL)，水層用乙酸乙酯洗滌。用IM NaOH將水相調(diào)節(jié)至pH 9-10，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮。 剩余物在硅膠上純化，得到2. 71g的標(biāo)題化合物。MS(ES+) :m/e 167.0[M+H] +。中間體7{[4-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}胺 向 4_(三氟甲基)-3_ 吡啶甲腈(9. 5g,55mmol, 1. Oequiv)和 5M NH3 在甲醇 (600mL，3. 0mol，54equiv)中的混合物中加入阮內(nèi)鎳(3. Og，52mmol，0. 95equiv)。燒瓶裝配 氫氣球，并將混合物攪拌16小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液。剩余物經(jīng)HPLC純化，得到 10. 5g(47% )的標(biāo)題化合物，為雙-三氟乙酸鹽。MS(ES+) :m/e 177. 1[M+H] +。中間體8順-4-氨基-N-({2-氯-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}甲基)環(huán)己烷甲酰胺 步驟1 :4_(溴甲基)-3_氯芐腈 中間體8使用上述在合成中間體1中描述的一般方法制備，用N-[4_(氨基甲 基)-3_氯苯基]甲磺酰胺代替2-(三氟甲基)苯甲胺。MS(ES+) :m/e 359.9[M+H] +。中間體9順-4-氨基-N-{[4-(甲氧基)-2_(三氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺 中間體9使用上述在合成中間體1中描述的一般方法制備，用1-[4_(甲氧 基)-2-(三氟甲基)苯基]甲胺代替2-(三氟甲基)苯甲胺。MS(ES+) :m/e 331·0[Μ+Η]+。中間體10順-4-氨基-N-{[4-氰基-2-(三氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺 中間體10使用上述在合成中間體1中描述的一般方法制備，用4_(氨基甲 基)-3-氯芐腈代替2-(三氟甲基)苯甲胺。MS (ES+) :m/e 292.0[M+H] +。中間體11順-4-氨基-N-{[4-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺 中間體11使用上述在合成中間體1中描述的一般方法制備，用1-[4_(三氟甲 基)-3_吡啶基]甲胺代替2-(三氟甲基)苯甲胺。MS(ES+) :302.0[M+H] +。中間體12順-4-{[4-氯-6-(甲基氨基)_1，3，5-三嗪-2-基]氨基} _N_ {[2_ (三氟甲基)
苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺 步驟1 順-4-[(4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]_N_ {[2_ (三氟甲基)苯 基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺
于50 V，向 2，4，6_ 三氯 _1，3，5_ 三嗪(307mg，1. 66mmol，1. OOequiv)在 CH2Cl2 (6mL)中的溶液中加入二異丙基乙胺(DIEA, 1. 45ml, 8. 30mmol, 5. OOequiv)和中間 體1 (500mg，1. 66mmol, 1. OOequiv)在CH2Cl2 (3mL)中的預(yù)混溶液。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?室溫，并攪拌3小時(shí)。得到標(biāo)題化合物，并且不經(jīng)處理或純化而繼續(xù)使用。MS(ES+) :m/e 449. 7[M+H]+。步驟2:順-4-{[4-({2-[(苯基甲基)硫基]乙基}氨基)_1，3，5_三嗪_2_基] 氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺
將二異丙基乙胺(DIEA，0.872mL，4. 98mmol, 3equiv)和甲胺(0. 830mL, 1. 66mmol, lequiv)在CH2Cl2(3mL)中的預(yù)混溶液滴加至步驟1中得到的粗反應(yīng)混合物中?；旌衔飻?拌3小時(shí)。減壓除去易揮發(fā)組分，得到695mg(94%)的標(biāo)題化合物。一部分這種物質(zhì)經(jīng)反 相HPLC純化方法純化，剩余物不經(jīng)純化而使用。MS (ES+) :m/e 443. 9 [M+H] +。中間體132，4-二氯-6-甲基-1，3，5-三嗪 于10°C，向 2，4，6-三氯-1，3，5_三嗪(20g, 108mmol, 1. Oequiv)在 THF(8mL)中的 溶液中滴加甲基溴化鎂(45ml，135mmol, 1. 25equiv)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀嚢? 小時(shí)。將混合物倒入冰水中，并再攪拌1小時(shí)。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，并經(jīng)硫 酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮，得到14g的標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用于后續(xù)步驟中。MS(ES+) m/e 186. 1[M+Na]+。中間體14{[2-氯-4-(1H-四唑-5-基)苯基]甲基}胺 向中間體6(0. Ig, 0. 600mmol)和三甲基甲硅烷基疊氮化合物(trimethylsilyl azide) (0. 159ml, 1. 200mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入氧化 二丁錫(0. 015g, 0.060mmol)。于100°C攪拌混合物過夜，在此時(shí)LCMS顯示反應(yīng)完全。真空過濾反應(yīng)混合物。濾餅以冷MeOH洗滌，并干燥，得到標(biāo)題化合物，為淺棕色固體(0.08g，63.6% )。MS(ES+) m/e 210·0[Μ+Η]+。中間體153-氨基-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺 中間體15使用上述在合成實(shí)施例28(步驟2)中描述的一般方法制備，用2_(三 氟甲基)苯甲胺代替2，4_ 二氯苯甲胺。MS(ES+) :m/e 301. 1[M+H] +。中間體16順-4_(甲基氨基)環(huán)己烷羧酸 步驟1 順-4-[{[(l，l-二甲基乙基)氧基]羰基}(甲基)氨基]環(huán)己烷羧酸于10 °C，向 NaH(1. 0g，41mmol，2. 5equiv)在 DMF(30mL)中的懸浮液中加入 順_4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)環(huán)己烷羧酸(4. 0g, 16mmol, 1. Oequiv)。將 反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后攪?小時(shí)。再次將混合物冷卻至-10°C，并且滴加Mel(25g， 260mmol, 16equiv)。除去冷卻浴，并在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物3小時(shí)。將混合物倒入冰上，然 后加入NaOH(l. 5g)以水解所有不期望的已形成的甲酯。再攪拌溶液4小時(shí)。水層以乙酸 乙酯洗滌，減壓濃縮以除去DMF。所得剩余物用水稀釋，將pH調(diào)節(jié)至 3-4。沉淀的所需產(chǎn) 物為白色固體，其通過過濾收集(2. 5g)。步驟3 順-4-(甲基氨基)環(huán)己烷羧酸將順-4-[{[(l，l-二甲基乙基)氧基]羰基}(甲基)氨基]環(huán)己烷羧酸(2.5g， 16mmol,l. Oequiv)和IM HCl的二噁烷(15mL)溶液加熱至回流溫度持續(xù)4小時(shí)。減壓除去 溶劑，得到1. 3g的標(biāo)題化合物。該物質(zhì)不經(jīng)純化而使用。中間體17順-4-氨基-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]環(huán)己烷甲酰胺 中間體17使用上述在合成中間體1中描述的一般方法制備，用[(2，4- 二氯苯基) 甲基]胺代替2-(三氟甲基)苯甲胺。MS(ES+) :m/e 303·0[Μ+Η] +。中間體183-氨基-Ν_({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)環(huán)己烷甲酰胺 中間體18使用上述在合成中間體15中描述的一般方法制備，用2-[(三氟甲基) 氧基]苯甲胺代替2-(三氟甲基)苯甲胺。MS(ES+) :m/e 317. 1[M+H] +。中間體193- {[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪_2_基]氨基}環(huán)己烷羧酸的制備 向 2，4- 二氯-6-甲基-1,3,5-三嗪(2. 291g, 13. 97mmol)和甲胺(6. 98ml, 13. 97mmol)的混合物中滴加IN NaOH，以保持pH為10。攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。接著， 一次加入3-氨基環(huán)己烷-羧酸(2. Og, 13. 97mmol)，并滴加INNaOH以保持pH為10。將反 應(yīng)混合物加熱至70°C過夜。冷卻反應(yīng)混合物，并通過制備性HPLC直接純化。MS (ES+) :m/e 266. 2[M+H]+。1H NMR (400MHz，DMS0-D6) δ 9. 0-8. 5 (bm，2Η)，3. 9 (bs，1H)，2· 9 (m，2H)，2· 3 (s， 3H) ,2. 2(s, 3H)，1. 9-1. 7 (bm, 4H)，1. 4-1. 1 (bm, 4H)。中間體20:1-{4-溴-2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲胺 將5-溴-2-碘苯基三氟甲醚(500mg，1. 37mmol)溶解于IOmL的無水THF中，并冷 卻至_70°C。然后，經(jīng)30分鐘的過程滴加正丁基鋰(0. 55mL的2. 5M溶液，1. 37mmol)。加步驟1 :4_溴-2-[(三氟甲基)氧基]苯甲醛入DMF (0. 19mL, 2. 74mmol)，并于70°C攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，然后加熱至0°C，并攪拌3小 時(shí)。反應(yīng)以5mL飽和氯化銨溶液猝滅，并以乙酸乙酯萃取。有機(jī)層以水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥， 過濾并濃縮，得到4-溴-2-[(三氟甲基)氧基]苯甲醛(100mg，0. 37mmol，27% )，為黃色 固體。1H NMR(400MHz，DMS0-D6) δ 10. 1 (s，1Η)，7. 9 (s，3Η)步驟2:1-{4-溴-2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲胺 將4-溴-2-[(三氟甲基)氧基]苯甲醛(3g，11.2mm0l)溶解于IOOmL的5M氨 的甲醇溶液中，并攪拌過夜，之后用硼氫化鈉(858mg，22. 5mmol)處理反應(yīng)混合物，并室溫 攪拌四天。反應(yīng)通過加入20mL的水猝滅，并攪拌30分鐘。除去易揮發(fā)物，剩余物以二氯 甲烷(3X20mL)萃取。蒸發(fā)二氯甲烷，得到黃色油狀物，其通過制備性HPLC純化，得到 1-{4-溴-2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲胺的TFA鹽(900mg，3. 3mmol，29% )，為白色固 體。MS(ES)m/e 270，272[M+H]+。屮 NMR(400MHz，DMS0-D6) δ 8. 5 (bs, 2Η), 7. 8 (d, 1H) ,7. 7(s, 1H)，7· 6(d，1H)，4· l(bs，2H)。中間體21 :4-(氨基甲基)-3_(三氟甲基)芐腈 將4-甲基_3-(三氟甲基)芐腈(10g，54mmOl)溶解于200mL的四氯化碳中，并用 N-溴琥珀酰亞胺(10. 5g,59mmol)和過氧化苯甲酰(benzoyl peroxide) (1. 3g，0. 54mmol) 處理。將反應(yīng)混合物加熱至回流溫度，并攪拌一周。然后加入SOmL的水，并分離各層。水 層以二氯甲烷(2X50mL)萃取。合并的有機(jī)層以水(2X50mL)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮 得到4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)芐腈(14g，53mm0l)，為黃色油狀物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化用 于后續(xù)步驟。步驟2:4-(氨基甲基)-3-(三氟甲基)芐腈 將4_(溴甲基)-3_(三氟甲基)芐腈(14g)溶解于500mL的5M氨的甲醇溶液中， 并于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。真空除去溶劑，得到黃色固體，將其溶解于IM HCl中，并用乙醚 (3X30mL)萃取。然后，用IM NaOH將水層調(diào)節(jié)至pH為9 10，并用二氯甲烷(3X80mL) 萃取。由此得到4-(氨基甲基)-3-(三氟甲基)芐腈(4.7g，23mmol，43%)，為黃色固體。 MS (ES)m/e 201[M+H]+。1H NMR(400MHz, DMS0-D6) δ 8. 2(s, 1Η) ,8. 15 (d, 1Η) ,8. 0(d, 1H),
3. 9(s，2H)。實(shí)施例1順_4-{[4-(甲基氨基)-6-(3-吡啶基)_1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2_(三
氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺 向微波小瓶中加入PdCl2(dPPf)2 (27. 7mg，0. 0339mmol,0. 2equiv)和 3_ 吡啶基 硼酸(52. Omg,0. 423mmol,2. 5equiv)。加入 THF(2. ImL)和中間體 13(75mg，0. 17mmol, 1. Oequiv)的預(yù)混溶液，接著加入0. 6M碳酸鉀水溶液(2. 8mL, 1. 7mmol, IOequiv)。反應(yīng)混 合物經(jīng)由微波反應(yīng)器在150°C加熱20min。反應(yīng)混合物用水(5mL)稀釋，用乙酸乙酯(5mL) 萃取3次。合并乙酸乙酯萃取液，并經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，并減壓濃縮。剩余物經(jīng)反相HPLC 純化，得到 7. 2mg(8. 8% )的標(biāo)題化合物。MS(ES+) :m/e 486. 1[M+H]+。實(shí)施例2順-4-{[4_(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基} _N_ {[2_ (三氟甲 基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺向微波小瓶中加入乙酸鈀(II) (0.38mg，0.0017mmol，0. Olequiv)、三環(huán)己基膦 (0. 95mg,0. 0034mmol,0. 02equiv)和苯基硼酸(30. 9mg,0. 253mmol, 1. 5equiv) 加入 1, 4-二噁烷(0.86mL)和中間體1 (75mg，0. 17mmol, lequiv)的溶液，接著加入水(0. 13mL)和 磷酸鉀(71.7mg，0. 338mm0l，2equiV)的溶液。反應(yīng)混合物經(jīng)由微波反應(yīng)器在150°C加熱 20min。反應(yīng)混合物以水(5mL)稀釋，并用乙酸乙酯(5mL)萃取三次。合并乙酸乙酯萃取液， 經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，并減壓濃縮。剩余物經(jīng)反相HPLC純化方法純化，得到4. 3mg(5. 3% ) 的標(biāo)題化合物。MS(ES+) :m/e 485. 1[M+H] +?；蛘?，實(shí)施例2可以根據(jù)如下方法制備實(shí)施例2順-4-{[4_(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基} _N_ {[2_ (三氟甲 基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺 步驟 1 :2，4-二氯-6-苯基-1，3，5-三嗪 于0°C，將苯基溴化鎂(97. 6ml 的 1. OM THF 溶液，97. 6mmol, 1. Oequiv)滴加至氰 尿酰氯(18. Og, 97. 6mmol, 1. Oequiv)的THF (8mL)溶液中。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物1小時(shí)，并 倒入冰上，攪拌30min。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)層用(飽和)氯化鈉洗滌，干燥 (Na2SO4),過濾并減壓濃縮，得到16g標(biāo)題化合物。不經(jīng)純化使用粗產(chǎn)物。步驟2 4-氯-N-甲基-6-苯基-1，3，5_三嗪_2_胺 向冷卻(0°C)的 2，4-二氯-6-苯基-1，3，5-三嗪(16. Og, 70. 8mmol, 1. OOequiv) 溶解在 1 ICH3CN !120(801^)中的溶液中加入朋2]^(8.0(^，27.5%!120溶液，70.811111101， 1. OOequiv)。溶液用IN NaOH處理以保持pH為9_10，并攪拌15min。所得懸浮液用水稀釋， 并過濾得到12g的粗產(chǎn)物。一部分該物質(zhì)(8g)通過反相HPLC純化，得到3. 6g的標(biāo)題化合 物。MS(ES+) :m/e221. 1[M+H] +。步驟3 順-4-{[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三 氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺向中間體 1 (2. 04g, 6. 80mmol)和 二異丙基乙胺(3. 55mL, 20. 4mmol)在乙腈 (IOOmL)中的混合物中加入4-氯-N-甲基-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-胺(1. 5g，6. 8mmol)。 在回流溫度下加熱混合物18小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，并將剩余物溶解于DMF中，用TFA酸化，并通 過反相 HPLC(Phenomenex，90mL/min，20% -85% MeCN/含 0. 1% TFA 的水，20min，在 214nm UV探測)純化，得到標(biāo)題化合物(2.05g，99. 7%純度，50. 2%產(chǎn)率)，為TFA鹽。MS(ES+) :m/ e 485. 1 [M+H]+。合并不純的HPLC級(jí)分，并經(jīng)由HPLC純化，得到另外的產(chǎn)物(0. 6g，> 99% 純度，14.8% 產(chǎn)率)。MS (ES+) :m/e 485·1[Μ+Η]+。實(shí)施例3順-4-{[4_(甲基氨基)-6-(3-噻吩基)_1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三 氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例3使用在上文實(shí)施例2中描述的一般方法制備，用噻吩-3-基硼酸代替苯 基硼酸。MS(ES+) :m/e 491·0[Μ+Η] +。實(shí)施例4順-4-{[4-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]_6_(甲基氨基)_1，3，5_三嗪_2_基]
氨基}-Ν-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例4使用在上文實(shí)施例2中描述的一般方法制備，用[4-(1，1_ 二甲基乙基) 苯基]硼酸代替苯基硼酸。MS(ES+) :m/e 541. 1[M+H] +。實(shí)施例5順-4-{[4-(2-氟苯基)-6-(甲基氨基)_1，3，5_三嗪_2_基]氨基}-N-{[2_ (三
氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例5使用在上文實(shí)施例2中描述的一般方法制備，用2-氟苯基硼酸代替苯基 硼酸。MS(ES+) :m/e 503·0[Μ+Η] +。實(shí)施例6順-4- {[4- (4-氰基苯基)-6-(甲基氨基)_1，3，5_三嗪_2_基]氨基} -N- {[2_ (三
氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例6使用在上文實(shí)施例2中描述的一般方法制備，用4-氰基苯基硼酸代替苯 基硼酸。MS(ES+) :m/e 510·0[Μ+Η] +。實(shí)施例7順-4-({4_(甲基氨基)-6-[4_(甲基磺酰基)苯基]_1，3，5_三嗪_2_基}氨 基)-Ν-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例7使用在上文實(shí)施例2中描述的一般方法制備，用中間體2代替中間體1， 用[4-(甲基磺?；?苯基]硼酸代替苯基硼酸。MS(ES+) :m/e 579.0[M+H] +。實(shí)施例8順-4-{[4_(甲基氨基)-6-(3-吡啶基)_1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({2_[(三
氟甲基)氧基]苯基}甲基)環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例8使用在上文實(shí)施例1中描述的一般方法制備，用中間體2代替中間體1。 MS (ES+):m/e 502·0[Μ+Η] +。實(shí)施例9順-4-({4_(甲基氨基)-6-[4_(三氟甲基)苯基]-1，3，5_三嗪_2_基}氨
基)-Ν-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例9使用在上文實(shí)施例2中描述的一般方法制備，用中間體2代替中間體1 和用[4_(三氟甲基)苯基]硼酸代替苯基硼酸。MS(ES+) :m/e 569·0[Μ+Η]+·實(shí)施例103-{4-(甲基氨基)-6_[(順-4-{[({2_[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)氨基] 羰基}環(huán)己基)氨基]-1，3，5-三嗪_2_基}苯甲酸 實(shí)施例10使用在上文實(shí)施例2中描述的一般方法制備，用中間體2代替中間體1， 用3-( 二羥基甲硼烷基)苯甲酸代替苯基硼酸。MS(ES+) :m/e545.0[M+H] +。實(shí)施例113- [4-(甲基氨基)-6- ({順-4- [ ({[4-(甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}氨 基)羰基]環(huán)己基}氨基)-1，3，5_三嗪-2-基]苯甲酸 實(shí)施例11使用在上文實(shí)施例2中描述的一般方法制備，用中間體9代替中間體1， 用3-( 二羥基甲硼烷基)苯甲酸代替苯基硼酸。MS(ES+) :m/e559.0[M+H] +。實(shí)施例12順-4-({4_(甲基氨基)-6-[4_(三氟甲基)苯基]-1，3，5_三嗪_2_基}氨 基)-N-{[4-(甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例12使用在上文實(shí)施例2中描述的一般方法制備，用中間體9代替中間體1， 用[4_(三氟甲基)苯基]硼酸代替苯基硼酸。MS(ES+) :m/e 583·0[Μ+Η] +。實(shí)施例13順-4-{[4_(甲基氨基)-6-(3-吡啶基)_1，3，5-三嗪-2-基]氨基}_Ν-{[4_(甲
氧基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例13使用在上文實(shí)施例1中描述的一般方法制備，用中間體9代替中間體1。 MS (ES+) :m/e 516·0[Μ+Η] +。實(shí)施例14順-4-({4_(甲基氨基)-6-[4_(甲基磺?；?苯基]_1，3，5_三嗪_2_基}氨 基)-Ν-{[4-(甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例12使用在上文實(shí)施例2中描述的一般方法制備，用中間體9代替中間體1， 用[4-(甲基磺酰基)苯基]硼酸代替苯基硼酸。MS(ES+) :m/e 593.0[M+H] +。實(shí)施例153-[4_(甲基氨基)-6_({順-4-[({[4_(三氟甲基)-3_吡啶基]甲基}氨基)羰基]環(huán)己基}氨基)-1，3，5_三嗪-2-基]苯甲酸
實(shí)施例15使用在上文實(shí)施例2中描述的一般方法制備，用中間體11代替中間體 1，用3-( 二羥基甲硼烷基)苯甲酸代替苯基硼酸。MS(ES+) :m/e530. 1[M+H] +。實(shí)施例16順-4-({4_(甲基氨基)-6-[4_(三氟甲基)苯基]-1，3，5_三嗪_2_基}氨 基)-N-{[4-(三氟甲基)-3_吡啶基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例16使用在上文實(shí)施例2中描述的一般方法制備，用中間體11代替中間體 1，用[4_(三氟甲基)苯基]硼酸代替苯基硼酸。MS(ES+) :m/e 534·0[Μ+Η] +。實(shí)施例17順-4-{[4_(甲基氨基)-6-(3-吡啶基)_1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-Ν-{[4_(三
氟甲基)-3_吡啶基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例13使用在上文實(shí)施例1中描述的一般方法制備，用中間體11代替中間體 1。MS (ES+) :m/e 487·0[Μ+Η] +。實(shí)施例18順-4-({4_(甲基氨基)-6-[4_(甲基磺?；?苯基]_1，3，5_三嗪_2_基}氨 基)-Ν-{[4-(三氟甲基)-3_吡啶基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例18使用在上文實(shí)施例2中描述的一般方法制備，用中間體11代替中間體 1，用[4_(甲基磺?；?苯基]硼酸代替苯基硼酸。MS(ES+) :m/e564.0[M+H] +。實(shí)施例19
3- [4- {[順-4- ({[ (2-氯_4_氰基苯基)甲基]氨基}羰基)環(huán)己基]氨基} _6_ (甲 基氨基)_1，3，5-三嗪-2-基]苯甲酸 實(shí)施例19使用在上文實(shí)施例2中描述的一般方法制備，用中間體10代替中間體 1，用3-( 二羥基甲硼烷基)苯甲酸代替苯基硼酸。MS(ES+) :m/e520.2[M+H] +。實(shí)施例20順-N-[(2-氯-4-氰基苯基)甲基]_4-{[4-(甲基氨基)-6-(3_吡啶基)_1，3， 5-三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例20使用在上文實(shí)施例1中描述的一般方法制備，用中間體10代替中間體 1。MS (ES+) :m/e 477·0[Μ+Η] +。實(shí)施例21順-4-({4_[(2-羥基乙基)氨基]-6_甲基_1，3，5_三嗪_2_基}氨 基)-Ν-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺 步驟1 順-4-[(4-氯-6-甲基_1，3，5_三嗪_2_基)氨基]_Ν_ {[2_ (三氟甲基) 苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺 于室溫，向順-4-氨基-Ν-{[2_(三氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺(90mg， 0. 30mmol, 1. Oequiv)在乙腈(12ml)中的溶液中加入中間體 13 (49mg，0. 30mmol, 1. Oequiv) 和二異丙基乙胺(DIEA，35mgs，0. 30mmol, 1. Oequiv)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物3小時(shí)。減壓 除去溶劑，在硅膠上使用25%乙酸乙酯/石油醚純化剩余物，得到IOOmg的黃色固體(78% 產(chǎn)率)。MS (ES+) :m/e 428·1[Μ+Η]+。步驟2:順-4-({4_[(2-羥基乙基)氨基]_6_甲基_1，3，5_三嗪_2_基}氨 基)-Ν-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例22使用在上文實(shí)施例21中描述的一般方法制備，在步驟2中用N-甲基哌 嗪代替 2-氨基乙醇。MS(ES+) :m/e 492. 4[M+H] +。實(shí)施例23順-4-({4-甲基-6-[(苯基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)_N-{[2_(三
氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例23使用在上文實(shí)施例21中描述的一般方法制備，在步驟2中用苯甲胺代 替 2-氨基乙醇。MS(ES+) :m/e 499. 3[M+H] +。實(shí)施例24順-4_[(4-甲基-6-{[2_(甲氧基)乙基]氨基} _1，3，5_三嗪_2_基)氨 基]-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例24使用在上文實(shí)施例21中描述的一般方法制備，在步驟2中用2_(甲氧 基)乙胺代替2-氨基乙醇。MS(ES+) :m/e 467. 3[M+H] +。 將順-4_[(4-氯-6-甲基-1，3，5_三嗪-2-基)氨基]-N-{[2_(三氟甲基)苯 基]甲基}環(huán)己燒甲酰胺(70mgs，0. 16mmol，1. Oequiv)、2_ 氨基乙醇(15mgs，0. 25mmol， 1. 5equiv)和碳酸鉀(34mgs,0. 25mmol, 1. Oequiv)在乙腈(3ml)中的混合物加熱至回流持 續(xù)16小時(shí)。減壓除去溶劑，用CH2Cl2萃取剩余物，用水洗滌。有機(jī)層以硫酸鈉干燥并濃縮。 剩余物經(jīng)反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。MS (ES+) :m/e 453. 3[M+H] +。實(shí)施例22順-4- {[4-甲基-6- (4-甲基 哌嗪基)_1，3，5_三嗪 _2_基]氨基} -N- {[2_ (三
氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺
實(shí)施例25順-4-{[4-( 二甲基氨基)-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2_ (三氟甲
基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例25使用在上文實(shí)施例21中描述的一般方法制備，在步驟2中用二甲胺代 替 2-氨基乙醇。MS(ES+) :m/e 437. 3[M+H] +。實(shí)施例26順-4_{[4-甲基-6-(l-哌啶基)-l，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2_(三氟甲
基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例26使用在上文實(shí)施例21中描述的一般方法制備，在步驟2中用哌啶代替 2-氨基乙醇。MS(ES+) :m/e 477·3[Μ+Η]+。實(shí)施例27順-4_[(4-氨基-6-甲基-1，3，5_三嗪-2-基)氨基]_Ν_{[2_(三氟甲基)苯
基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例27使用在上文實(shí)施例21中描述的一般方法制備，在步驟2中用氨代替 2-氨基乙醇。MS(ES+) :m/e 409·3[Μ+Η]+。實(shí)施例28Ν-[(2，4_ 二氯苯基)甲基]-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)_1，3，5-三嗪-2-基]
氨基}環(huán)己烷甲酰胺 步驟1 :4_ 氯-N，6-二甲基-1，3，5-三嗪-2-胺
向中間體 13(500mg，3. 07mmol)在 CH3CN/H20 (15mL)中的溶液中加入 25-30% 甲胺 (300uL, 3. 07mmol)水溶液。將混合物冷卻至0°C，用IMNaOH將pH調(diào)節(jié)至9_10。pH保持在 9-10持續(xù)0. 5小時(shí)。通過LCMS監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程，混合物不經(jīng)處理用于后續(xù)步驟。步驟2 :3-{[4_甲基_6-(甲基氨基)_1，3，5_三嗪_2_基]氨基}環(huán)己烷羧酸 于0°C，向4-氯-N，6-二甲基-1，3，5-三嗪-2-胺(485mg，3. 07讓ol)的混合物中 加入3-氨基環(huán)己烷羧酸(527mg，3. 68mmol)。混合物溫?zé)嶂潦覝?。pH保持在9至10之間 持續(xù)3小時(shí)。濃縮混合物，產(chǎn)物通過HPLC純化，得到0. 6g(2. 26mmol，74%產(chǎn)率)的所需產(chǎn) 物，為白色固體。MS(ES+) :m/e 266·2[Μ+Η] +。步驟3 順-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]_3_ {[4_甲基_6_ (甲基氨基)_1，3，5_三
嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺 向3-{[4_甲基_6-(甲基氨基)_1，3，5-三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷羧酸(lOOmg， 0. 377mmol)的溶液中加入[(2，4-二氯苯基)甲基]胺(82mg，0. 47mmol)、DMAP (10mg， 0. 08mmol)和EDCl (108mg，0. 56mmol)。室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。過濾混合物，并濃縮濾液。 粗產(chǎn)物通過HPLC純化，得到55mg(0. 13mmol，35%產(chǎn)率)的所需物質(zhì)，為單一(single)主要 的外消旋的非對(duì)映異構(gòu)體。MS(ES+) :m/e 423.0[M+H]+.或者，實(shí)施例28可以通過如下方法制備步驟1 :3-({[(1，1_ 二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)環(huán)己烷羧酸 向3-氨基環(huán)己烷羧酸(10g，69.8mmol)在1，4_ 二噁烷(100. OmL)中的懸浮液中 加入IN NaOH(41. 9ml, 105mmol)。攪拌10分鐘后，混合物變成澄清溶液，并向反應(yīng)混合物中 加入焦碳酸二(1，1-二甲基乙基)酯(21.08ml，91mmOl)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過夜。真 空過濾所得固體，然后溶解于水(150mL)中。用3N HCl使物質(zhì)的水溶液呈酸性(pH 4)，然 后用DCM(2xl00mL)萃取。有機(jī)物經(jīng)Na2SO4干燥，并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末 (17. Og, 100% )。步驟2 :3_氨基-N_[(2，4-二氯苯基)甲基]環(huán)己烷甲酰胺
向3-({[(1，1_ 二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)環(huán)己烷羧酸(10.0g，41. lmmol) 在DMF (200mL)中的溶液中加入DIEA (10. 77mL，61. 7mmol)，接著加入2，4- 二氯苯甲胺 (5. 53mL，41. lmmol)和BOP(18. 18g，41. lmmol)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過夜。向反應(yīng)混合物 中加入飽和的NaHC03(300mL)，10分鐘后這引起形成白色沉淀物。真空過濾沉淀物，用水洗 滌，并干燥。將固體懸浮于DCM(50mL)中，并以TFA(IOmL)處理。攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混 合物冷卻至0°C，用6N NaOH堿化至pH 10，然后用DCM(3 X IOOmL)萃取。有機(jī)物質(zhì)經(jīng)干燥 (Na2SO4)和真空蒸發(fā)，得到中間體14(6. 2g，50% )，為白色固體。MS(ES+) :m/e 301. 0[M]+。步驟3 順-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]_3_ {[4_甲基_6_ (甲基氨基)_1，3，5_三
嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺 向3-氨基-N-[ (2，4-二氯苯基)甲基]環(huán)己烷甲酰胺(5. 00g，16. 60mmol)在 四氫呋喃(THF) (207mL)中的混合物中加入中間體13 (2. 72g，16. 60mmol)。然后滴加 DIEA (3. 62ml, 20. 75mmol)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物30分鐘，此時(shí)LCMS顯示所需的中間體。 然后，向反應(yīng)混合物中加入甲胺(41.51111，8311111101)，加熱至451，并攪拌過夜。LCMS顯示轉(zhuǎn) 化為所需產(chǎn)物。反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)，然后在乙腈(IOOmL)中?；?。過濾出固體，并干燥， 得到游離堿，為白色固體。將固體溶解于DMSO和TFA中，并通過反相HPLC純化，得到標(biāo)題 化合物(2.0g，22%)，為白色固體。通過2D NMR確定主要異構(gòu)體的相對(duì)立體化學(xué)結(jié)構(gòu)為順 式。MS(ES+) :m/e 423·0[Μ+Η] +。實(shí)施例29順-3-{[4-甲基_6-(甲基氨基)_1，3，5-三嗪-2-基]氨基} _Ν_ {[2_ (三氟甲
基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例29使用在上文實(shí)施例28中描述的一般方法制備，在步驟3中用1_[2_(三 氟甲基)苯基]甲胺代替[(2，4_ 二氯苯基)甲基]胺。MS(ES+) :m/e423· 1[M+H] +。實(shí)施例30順-3-{[4-甲基-6_(甲基氨基)_1，3，5-三嗪-2-基]氨基} _N_ ({2_[(三氟甲
基)氧基]苯基}甲基)環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例30使用在上文實(shí)施例28中描述的一般方法制備，在步驟3中用1-{2-[(三 氟甲基)氧基]苯基}甲胺代替[(2，4_ 二氯苯基)甲基]胺。MS (ES+) :m/e 439. 1[M+H]+。實(shí)施例31順-N-{[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[4_甲基_6-(甲基氨基)_1，3， 5-三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例31使用在上文實(shí)施例28中描述的一般方法制備，在步驟3中用 1-[4_氯-2-(三氟甲基)苯基]甲胺代替[(2，4_ 二氯苯基)甲基]胺。MS(ES+) :m/e 457. 3[M+H]+。實(shí)施例32(順)-N_({2-氯-4_[(甲基磺?；?氨基]苯基}甲基)-3-{[4-甲基-6-(甲基 氨基)-1，3，5_三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例32使用在上文實(shí)施例28中描述的一般方法制備，在步驟3中用中間體3 代替[(2，4-二氯苯基)甲基]胺。MS(ES+) :m/e 482·0[Μ+Η] +。實(shí)施例33(順)-N-{[2-氯-4- (二甲基氨基)苯基]甲基} -3- {[4_甲基_6_ (甲基氨基)_1， 3，5-三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例33使用在上文實(shí)施例28中描述的一般方法制備，在步驟3中用中間體4 代替[(2，4-二氯苯基)甲基]胺。MS(ES+) :m/e 432·0[Μ+Η] +。實(shí)施例34(順)-Ν_[(2-氯-4-氰基苯基)甲基]-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)_1，3，5-三
嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例34使用在上文實(shí)施例28中描述的一般方法制備，在步驟3中用中間體6 代替[(2，4-二氯苯基)甲基]胺。MS(ES+) :m/e 366·0[Μ+Η] +。實(shí)施例35(順)-Ν_{[2-氯-4-(1Η-四唑-5-基)苯基]甲基}_3-{[4_甲基_6_(甲基氨 基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例35使用在上文實(shí)施例28中描述的一般方法制備，在步驟3中用中間體14 代替[(2，4-二氯苯基)甲基]胺。MS(ES+) :m/e 457. 1[M+H] +。實(shí)施例36(順)-3-{[4_甲基-6_(甲基氨基)_1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[3-(三氟甲
基)-4_吡啶基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例36使用在上文實(shí)施例28中描述的一般方法制備，在步驟3中用中間體7 代替[(2，4-二氯苯基)甲基]胺。MS(ES+) :m/e 424·0[Μ+Η] +。實(shí)施例37(順)-3-{[4- (2-氟苯基)-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪 _2_ 基]氨基} _Ν_ {[2_ (三
氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例37使用在上文實(shí)施例2中描述的一般方法制備，用中間體15代替中間體 1，用2-氟苯基硼酸代替苯基硼酸。MS(ES+) :m/e 503.0[M+H] +。實(shí)施例38(順)-3-{[4- (4-氟苯基)-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪 _2_ 基]氨基} _N_ {[2_ (三
氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例38使用在上文實(shí)施例2中描述的一般方法制備，用中間體15代替中間體 1，用4-氟苯基硼酸代替苯基硼酸。MS(ES+) :m/e 503.0[M+H] +。實(shí)施例39(順)-3-{[4-(4_氰基苯基)-6_(甲基氨基)_1，3，5_三嗪_2_基]氨 基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例39使用在上文實(shí)施例2中描述的一般方法制備，用中間體15代替中間體 1，用4-氰基苯基硼酸代替苯基硼酸。MS(ES+) :m/e 510. 0[M+H] +。實(shí)施例40(順)-4-{[4_甲基-6_(甲基氨基)_1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲 基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例40使用在上文實(shí)施例28中描述的一般方法制備，在步驟2中用順_4_氨 基環(huán)己烷羧酸代替3-氨基環(huán)己烷羧酸，在步驟3中用1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺代替 [(2，4_ 二氯苯基)甲基]胺。MS(ES+) :m/e 423·1[Μ+Η]+。實(shí)施例41順-4-{[4-甲基_6-(甲基氨基)_1，3，5-三嗪-2-基]氨基} _Ν_ ({2_[(三氟甲
基)氧基]苯基}甲基)環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例41使用在上文實(shí)施例28中描述的一般方法制備，在步驟2中用順_4_氨 基環(huán)己烷羧酸代替3-氨基環(huán)己烷羧酸，在步驟3中用1-{2_[(三氟甲基)氧基]苯基}甲 胺代替[(2，4-二氯苯基)甲基]胺。MS(ES+) :m/e 439. 1 [M+H] +。實(shí)施例42順-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-4-{[4_甲基_6-(甲基氨基)-1，3，5_三嗪-2-基] 氨基}環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例42使用在上文實(shí)施例28中描述的一般方法制備，在步驟2中用順_4_氨 基環(huán)己烷羧酸代替3-氨基環(huán)己烷羧酸。MS(ES+) :m/e 423.0[M+H] +。實(shí)施例43順-N-{[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-{[4_甲基_6-(甲基氨基)_1，3， 5-三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例43使用在上文實(shí)施例28中描述的一般方法制備，在步驟2中用順_4_氨 基環(huán)己烷羧酸代替3-氨基環(huán)己烷羧酸，在步驟3中用1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲 胺代替[(2，4-二氯苯基)甲基]胺。MS(ES+) :m/e 457·3[Μ+Η] +。實(shí)施例44順-4-{[4-甲基_6-(甲基氨基)_1，3，5-三嗪-2-基]氨基} _Ν_ ({2_[(三氟甲
基)硫基]苯基}甲基)環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例44使用在上文實(shí)施例28中描述的一般方法制備，在步驟2中用順_4_氨 基環(huán)己烷羧酸代替3-氨基環(huán)己烷羧酸，在步驟3中用1-{2_[(三氟甲基)硫基]苯基}甲 胺代替[(2，4-二氯苯基)甲基]胺。MS(ES+) :m/e 455·0[Μ+Η] +。實(shí)施例45反-4_{[4-甲基-6_(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2_(三氟甲
基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例44使用在上文實(shí)施例28中描述的一般方法制備，在步驟2中用反_4_氨 基環(huán)己烷羧酸代替3-氨基環(huán)己烷羧酸，在步驟3中用1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺代替 [(2，4_ 二氯苯基)甲基]胺。MS(ES+) :m/e 423·1[Μ+Η]+。實(shí)施例46反-4-{[4-甲基_6-(甲基氨基)_1，3，5-三嗪-2-基]氨基} _Ν_ ({2_[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)環(huán)己烷甲酰胺
實(shí)施例46使用在上文實(shí)施例28中描述的一般方法制備，在步驟2中用反_4_氨 基環(huán)己烷羧酸代替3-氨基環(huán)己烷羧酸，在步驟3中用1-{2_[(三氟甲基)氧基]苯基}甲 胺代替[(2，4-二氯苯基)甲基]胺。MS(ES+) :m/e 439. 1[M+H] +。實(shí)施例47反-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-4-{[4_甲基_6-(甲基氨基)-1，3，5_三嗪-2-基]
氨基}環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例47使用在上文實(shí)施例28中描述的一般方法制備，在步驟2中用反_4_氨 基環(huán)己烷羧酸代替3-氨基環(huán)己烷羧酸。MS(ES+) :m/e 423.0[M+H] +。實(shí)施例48反-N-{[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-{[4_甲基_6-(甲基氨基)_1，3， 5-三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例48使用在上文實(shí)施例12中描述的一般方法制備，在步驟2中用反_4_氨 基環(huán)己烷羧酸代替3-氨基環(huán)己烷羧酸，在步驟3中用1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲 胺代替[(2，4-二氯苯基)甲基]胺。MS(ES+) :m/e 457·3[Μ+Η] +。實(shí)施例49順-4_{甲基[4-甲基_6-(甲基氨基)-1，3，5_三嗪-2-基]氨基}_Ν-{[2_(三
氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例49使用在上文實(shí)施例28中描述的一般方法制備，在步驟2中用中間體16 代替3-氨基環(huán)己烷羧酸，在步驟3中用1- [2-(三氟甲基)苯基]甲胺代替[(2，4- 二氯苯 基)甲基]胺。MS(ES+) :m/e 437. 1[M+H] +。實(shí)施例50
順-4_{甲基[4-甲基_6-(甲基氨基)_1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({2_[(三
氟甲基)氧基]苯基}甲基)環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例50使用在上文實(shí)施例28中描述的一般方法制備，在步驟2中用中間體16 代替3-氨基環(huán)己烷羧酸，在步驟3中用1-{2_[(三氟甲基)氧基]苯基}甲胺代替[(2， 4-二氯苯基)甲基]胺。MS(ES+) :m/e 453·1[Μ+Η]+。實(shí)施例51順-Ν_[(2，4-二氯苯基)甲基]_4-{甲基[4-甲基_6-(甲基氨基)-1，3，5_三
嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例51使用在上文實(shí)施例28中描述的一般方法制備，在步驟2中用中間體16 代替3-氨基環(huán)己烷羧酸。MS (ES+) :m/e 437. 0[Μ+Η] +。實(shí)施例52順-N- {[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基} -4- {甲基[4_甲基_6_ (甲基氨基)_1， 3，5-三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例52使用在上文實(shí)施例28中描述的一般方法制備，在步驟2中用中間體16 代替3-氨基環(huán)己烷羧酸，在步驟3中用1-[4_氯-2-(三氟甲基)苯基]甲胺代替[(2， 4-二氯苯基)甲基]胺。MS(ES+) :m/e 471·0[Μ+Η]+。實(shí)施例53反-4-{[4_(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基} _Ν_ {[2_ (三氟甲
基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺 步驟1 反_4-{[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷羧 酸
向 4-氯-N-甲基-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-胺(1. 0g，4. 5mmol)在 CH3CN H20(1 l，5mL)中的混合物中加入反-4-氨基環(huán)己烷羧酸(973mgs，6. 80mmol)。溶 液用IN NaOH處理以保持pH為9-10，并在80°C攪拌36小時(shí)。所得混合物以水稀釋，并過 濾，得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物通過HPLC純化，得到300mg(20%產(chǎn)率)的所需產(chǎn)物。MS(ES+) :m/e 328. 2[M+H]+。步驟2 反-4-{[4_(甲基氨基)-6_苯基-1，3，5_三嗪-2-基]氨基}-N-{[2_(三 氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺向反-4- {[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5_三嗪_2_基]氨基}環(huán)己烷羧酸(40mg， 0. 12mmol)的溶液中加入 1_[2_(三氟甲基)苯基]甲胺(22mg，0. 12mmol)、EDCl (24mg， 0. 12mmol)、HOBt (17mgs, 0. 12mmol)和 N-甲基嗎啉(13mg，0. 12mmol)。室溫?cái)嚢杌旌衔?20小時(shí)。真空除去溶劑，所得剩余物通過HPLC純化，得到20mg(34%產(chǎn)率)的所需物質(zhì)。 MS (ES+) :m/e 485·3[Μ+Η] +。實(shí)施例54反-4-{[4_(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基} _Ν_ ({2_[(三氟甲 基)氧基]苯基}甲基)環(huán)己烷甲酰胺實(shí)施例54使用在上文實(shí)施例53中描述的一般方法制備，在步驟2中用1-{2_[(三 氟甲基)氧基]苯基}甲胺代替1-[2_(三氟甲基)苯基]甲胺。MS(ES+) :m/e 501. 1[M+H]+。實(shí)施例55反-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-4-{[4_(甲基氨基)-6_苯基-1，3，5-三嗪-2-基] 氨基}環(huán)己烷甲酰胺
實(shí)施例55使用在上文實(shí)施例53中描述的一般方法制備，在步驟2中用[(2，4_ 二 氯苯基)甲基]胺代替1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺。MS(ES+) :m/e485.2[M+H] +實(shí)施例56反-N-{[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-{[4_(甲基氨基)-6-苯基_1，3， 5-三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例56使用在上文實(shí)施例53中描述的一般方法制備，在步驟2中用 1-[4_氯-2-(三氟甲基)苯基]甲胺代替1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺。MS(ES+) :m/e 519. 3[M+H]+。實(shí)施例57順-4_{甲基[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}_N-{[2_(三
氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例57使用在上文實(shí)施例53中描述的一般方法制備，在步驟1中用中間體16 代替反-4-氨基環(huán)己烷羧酸。MS(ES+) :m/e 499. 3[M+H] +。實(shí)施例58順-4_{甲基[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({2-[(三
氟甲基)氧基]苯基}甲基)環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例58使用在上文實(shí)施例53中描述的一般方法制備，在步驟1中用中間體16 代替反-4-氨基環(huán)己烷羧酸，在步驟2中用1-{2_[(三氟甲基)氧基]苯基}甲胺代替 1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺。MS(ES+) :m/e 515·3[Μ+Η]+。實(shí)施例59順-Ν_[(2，4-二氯苯基)甲基]-4-{甲基[4_(甲基氨基)-6_苯基-1，3，5-三
嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例59使用在上文實(shí)施例53中描述的一般方法制備，在步驟1中用中間體16 代替反-4-氨基環(huán)己烷羧酸，在步驟2中用[(2，4_ 二氯苯基)甲基]胺代替1-[2-(三氟 甲基)苯基]甲胺。MS(ES+) :m/e 499·0[Μ+Η] +。實(shí)施例60順-Ν_{[4-氯-2_(三氟甲基)苯基]甲基}-4_{甲基[4_(甲基氨基)_6_苯 基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例60使用在上文實(shí)施例53中描述的一般方法制備，在步驟1中用中間體 16代替反-4-氨基環(huán)己烷羧酸，在步驟2中用1-[4_氯-2-(三氟甲基)苯基]甲胺代替 1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺。MS(ES+) :m/e 533·1[Μ+Η]+。實(shí)施例613-{[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基} _Ν_ {[2_ (三氟甲基)苯
基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例61使用在上文實(shí)施例53中描述的一般方法制備，在步驟1中用3_氨基環(huán) 己烷羧酸代替反-4-氨基環(huán)己烷羧酸。MS(ES+) :m/e 485. 3[M+H] +。實(shí)施例623-{[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基} _N_ ({2_[(三氟甲基)
氧基]苯基}甲基)環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例62使用在上文實(shí)施例53中描述的一般方法制備，在步驟1中用3_氨基環(huán) 己烷羧酸代替反-4-氨基環(huán)己烷羧酸，在步驟2中用1-{2_[(三氟甲基)氧基]苯基}甲 胺代替1-[2_(三氟甲基)苯基]甲胺。MS(ES+) :m/e 501·1[Μ+Η] +。實(shí)施例63
N-[(2，4_ 二氯苯基)甲基]-3-{[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]
氨基}環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例63使用在上文實(shí)施例53中描述的一般方法制備，在步驟1中用3_氨基 環(huán)己烷羧酸代替反-4-氨基環(huán)己烷羧酸，在步驟2中用[(2，4_ 二氯苯基)甲基]胺代替 1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺。MS (ES+) :m/e 485·2[Μ+Η]+。實(shí)施例64N-{[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[4_甲基_6-(甲基氨基)-1，3，5_三
嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例64使用在上文實(shí)施例53中描述的一般方法制備，在步驟1中用3_氨基環(huán) 己烷羧酸代替反-4-氨基環(huán)己烷羧酸，在步驟2中用1-[4_氯-2-(三氟甲基)苯基]甲胺 代替 1-[2_(三氟甲基)苯基]甲胺。MS(ES+) :m/e 519·3[Μ+Η] +。實(shí)施例65順-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-4-{[4_(甲基氨基)-6_苯基-1，3，5-三嗪-2-基]
氨基}環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例65使用在上文實(shí)施例53中描述的一般方法制備，在步驟1中用順_4_氨 基環(huán)己烷羧酸代替反-4-氨基環(huán)己烷羧酸，在步驟2中用[(2，4-二氯苯基)甲基]胺代替 1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺。MS (ES+) :m/e 485·0[Μ+Η]+。實(shí)施例664- {[ ({順-4- [ (4-(甲硫基)-6- {[ (2R) _2_ 苯基丙基]氨基} _1，3，5_ 三嗪 _2_ 基)
氨基]環(huán)己基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸 a) 4,6- 二氯 _N_[ (2R) _2_ 苯基丙基]_1，3，5_ 三嗪 _2_ 胺的制備向 0°C 的氰尿酰氯(677mg，3· 67Himol，1. OOequiv)在 1 ICH3CN H2O(6. ImL)中 的懸浮液中加入(2R) -2-苯基-1-丙胺(0. 52mL，3. 7mmol, 1. Oequiv)在 THF(1. 8mL)中的 溶液。反應(yīng)混合物以IN NaOH處理以保持pH為9-10，在0°C攪拌IOmin。不經(jīng)處理或純化， 所得懸浮液用于后續(xù)步驟。MS(ES+) :m/e 282.9[M+H] +。b)4_({[(順-4-氨基環(huán)己基)羰基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯的制備使用在上文實(shí)施例1的步驟b中描述的一般方法，用合適的起始物料，制備標(biāo)題化 合物。MS(ES+) :m/e 291·0[Μ+Η] +。c)4_{[({順-4_[(4-氯-6-{[(2R)_2-苯基丙基]氨基}_1，3，5_三嗪 _2_基)氨 基]環(huán)己基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯的制備將4- ({[(順-4-氨基環(huán)己基)羰基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯(1. 48g，3. 67mmol, 1. OOequiv)加入步驟a中制備的懸浮液中。將所得混合物加熱至40°C，并用IN NaOH處 理以保持PH為9-10。攪拌反應(yīng)混合物30min，然后不經(jīng)處理或純化立即用于后續(xù)步驟。 MS (ES+) :m/e 537. 1[M+H]+。d)4_{[({順-4-[(4_(甲硫基)-6-{[(2R)_2-苯基丙基]氨基}_1，3，5_ 三 嗪-2-基)氨基]環(huán)己基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸的制備向步驟c中制備的1/5粗反應(yīng)產(chǎn)物(以體積計(jì))中加入NaSMe (51. 4mgs，7. 34mmo 1， 10. Oequiv)。將得到的反應(yīng)混合物加熱至50°C持續(xù)1小時(shí)。通過反相HPLC(Sunfire， 25-40% CH3CN, H2OjO. 1% TFA, 12min)純化最終溶液，得到 27. 9mg 的標(biāo)題化合物。MS (ES+) m/e 535. 2[M+H]+。實(shí)施例67順-N_({4-溴-2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)-3-{[4_甲基_6-(甲基氨 基)-1，3，5_三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺 在室溫下攪拌({4-溴-2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)胺(0. 4g，1. (Mlmmol)、 3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-l，3，5-三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷羧酸(0. 276g，1. (Mlmmol)、 1H-1，2，3-苯并三唑-1-氧基-三(二甲基氨基)_鱗六氟磷酸鹽(BOP試劑，0. 507g, 1. 146mmol)和二異丙基乙胺(0. 364ml，2. 083mmol)在 N，N-二甲基甲酰胺(DMF) (5ml)中 的混合物過夜。反應(yīng)混合物用水處理，導(dǎo)致形成沉淀物。過濾沉淀物，用水洗滌，并干燥， 得到N- ({4-溴-2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)-3- {[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3， 5-三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺(0. 35g，0. 543mmol，53% )，為灰白色固體。MS(ES)m/ e 517，519[M+H]+。實(shí)施例68順-3_{[4-甲基-6_(甲基氨基)-l，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({4_(4_嗎啉 基)-2_[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)環(huán)己烷甲酰胺
由微波反應(yīng)器在170°C輻射N-({4_溴-2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲 基)-3_{[4-甲基_6-(甲基氨基)-1，3，5_三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺(60mg， 0. 116mmol)、嗎啉(20. 21mg，0. 232mmol)、Pd2 (dba) 3 (5. 31mg，5. 80ymol)、BINAP (5. 42mg, 8. 70ymol)和碳酸銫(76mg，0. 232mmol)在1，4_ 二噁烷(2ml)中的混合物持續(xù)20min。粗 反應(yīng)混合物通過2gram SCX離子交換柱。用MeOH沖洗柱子，然后用2N NH3的MeOH溶液 沖洗柱子。收集NH3溶液，并真空蒸發(fā)(evacuate)溶劑，得到剩余物，剩余物通過制備性 HPLC純化，得到3-{[4-甲基_6-(甲基氨基)_1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({4-(4-嗎啉 基)-2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)環(huán)己烷甲酰胺(15mg，0.022mmOl，19%)。MS(ES) m/e 524[M+H]+。實(shí)施例69順-3_{[4-甲基-6_(甲基氨基)-l，3，5-三嗪-2-基]氨基}_N_({4_(1-哌啶 基)-2_[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)環(huán)己烷甲酰胺實(shí)施例69使用在上文實(shí)施例68中描述的一般方法制備，用哌啶代替嗎啉。 MS (ES+) :m/e 522[M+H] +。實(shí)施例70順-3-{[4-甲基_6-(甲基氨基)_1，3，5-三嗪-2-基]氨基} _N_ ({4_ (1_吡咯烷
基)-2_[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)環(huán)己烷甲酰胺 實(shí)施例70使用在上文實(shí)施例68中描述的一般方法制備，用吡咯烷代替嗎啉。 MS (ES+) :m/e 508[M+H] +。實(shí)施例71順-N-{[2-氯-4-(1-哌啶基)苯基]甲基} _3_ {[4_甲基_6_ (甲基氨基)_1，3， 5-三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺
a) 1-(4-溴-2-氯苯基)甲胺 向4-溴-2-氯芐腈(2g，9. 24mmol)在四氫呋喃(THF) (IOml)中的溶液中加入THF 中的氫化鋁(37. Oml, 18. 48mmol)。反應(yīng)混合物以IN HCl酸化至pH = 4?；旌衔镆砸颐?(2 X 50ml)洗滌。分離水層，用IN NaOH將其調(diào)節(jié)至pH = 10?；旌衔镆砸颐演腿　７蛛x 有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到1-(4_溴-2-氯苯基)甲胺(1. 8g，8. 2mmol， 88%)。MS (ES+) :m/e 220，222 [M+H]+。b)N-[(4_溴-2-氯苯基)甲基]-3_{[4-甲基_6_(甲基氨基)_1，3，5_三
嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺 向3-{[4_甲基_6-(甲基氨基)-1，3，5_三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷羧酸(0. 324g， 0. 855mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF) (25ml)中的溶液中加入二異丙基乙胺(0.329ml， 1.881mmol)，接著加入 l-(4-溴-2-氯苯基)甲胺(0. 286g,0. 855mmol)和 1Η_1，2，3_ 苯并 三唑-1-氧基-三(二甲基氨基)_鱗六氟磷酸鹽(Β0Ρ試劑，0.416g，0.940mmol)。室溫?cái)?拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。將飽和的NaHCO3加入反應(yīng)混合物中，此時(shí)從溶液中析出白色固體。 過濾固體，并用乙腈洗滌，干燥得到N-[(4-溴-2-氯苯基)甲基]-3-{[4-甲基-6-(甲基 氨基)-1，3，5_ 三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺(160mg，.34mmol，40%)。MS (ES+) :m/e 467，469[M+H]+。c)順-N-{[2-氯-4-(1-哌啶基)苯基]甲基}_3-{[4_甲基_6_(甲基氨基)_1， 3，5-三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺 在微波反應(yīng)小瓶中，在氮?dú)夥諊录尤胩妓徜C(0.049g，0. 150mmol)。接著，將 Pd2(dba)3 (4. 89mg，5. 34ymol)、BINAP (4. 99mg，8. 02ymol)、N-[(4-溴 _2_ 氯苯基)甲 基]-3_{[4-甲基-6-(甲基氨基)-l，3，5-三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺(0.050g， 0. 107mmol)和哌啶(10. 58μ 1,0. 107mmol)加入反應(yīng)小瓶中。加入甲苯(4. 00ml)，將反應(yīng)混 合物加熱至100°c持續(xù)16小時(shí)。LCMS顯示所需產(chǎn)物的形成和起始物料的消耗。冷卻反應(yīng)混 合物，真空除去溶劑，剩余物通過制備性HPLC純化，得到順-N-{[2-氯-4-(l-哌啶基)苯
57基]甲基} -3- {[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺(19mg， 0. 032mmol,30% ) MS(ES+) :m/e 472，474[M+H]+。實(shí)施例72(順)-3_{[4-甲基-6_(甲基氨基)-l，3，5_三嗪-2-基]氨基}_N-{[4_(甲氧
基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺 向3-{[4_甲基_6-(甲基氨基)-1，3，5_三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷羧酸(0. IOOg,
0.377mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF) (5ml)中的溶液中加入({[4_(甲氧基)_2_(三 氟甲基)苯基]甲基}胺(0. 132g，0.415mmol)，接著加入二異丙基乙胺(0. 197ml，
1.131mmol)和1H-1，2，3-苯并三唑-1-氧基-三(二甲基氨基)_鱗六氟磷酸鹽(Β0Ρ試 劑，0. 183g，0. 415mmol)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物4小時(shí)，然后通過制備性HPLC純化，得到 (順)-3-{[4_甲基_6-(甲基氨基)-1，3，5_三嗪-2-基]氨基}-N-{[4-(甲氧基)_2_(三 氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺(31mg,0. 06mmol,16% ) MS(ES+) :m/e 453[M+H] +。實(shí)施例73(順)-N-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基} -3- {[4_甲基_6_ (甲基氨基)_1， 3，5-三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺向3-{[4_甲基_6-(甲基氨基)-1，3，5_三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷羧酸(0. IOOg, 0. 264mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF) (4ml)中的溶液中加入({[4-氟-2-(三氟甲基)苯 基]甲基}胺(0. 051g，0. 264mmol)，接著加入二異丙基乙胺(0. IOlml,0. 580mmol)和 IH-I, 2，3-苯并三唑-1-氧基-三(二甲基氨基)_鱗六氟磷酸鹽(Β0Ρ試劑，0. 128g，0. 290mmol)。 室溫下攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)，然后通過制備性HPLC純化，得到(順)-N- {[4-氟-2-(三氟 甲基)苯基]甲基}-3-{[4_甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5_三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲 酰胺(82mg，0. 148mmol，56%)。MS(ES)m/e 441 [M+H] +. 1H NMR(400MHz，DMS0-D6) δ 7. 6(bs, 1H)，6. 8 (m, 1H)，6. 7 (m, 1H)，6. 5 (m, 1H)，3. 8 (m, 2H)，3. 3 (m, 1H)，2. 2 (s,3H)，2. 2-2. 1 (m, 1H)，1. 7-1. 6 (bm, 1H), 1. 5(s, 3H)，1. 3-1. 1 (bm, 4H)，0. 8-0. 5 (bm, 4H)。實(shí)施例74(順)-N-{[4-氰基-2-(三氟甲基)苯基]甲基} -3- {[4_甲基_6_ (甲基氨基)_1， 3，5-三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺 向3-{[4_甲基_6-(甲基氨基)-1，3，5_三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷羧酸(0. IOOg,
0.264mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF) (4ml)中的溶液中加入4-(氨基甲基)-3-(三氟甲 基)節(jié)腈(0. 053g,0. 264mmol)，接著加入二異丙基乙胺(0. IOlml, 0. 580mmol)和 1H_1，2， 3-苯并三唑-1-氧基-三(二甲基氨基)_鱗六氟磷酸鹽(Β0Ρ試劑，0. 128g，0. 290mmol)。 室溫下攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)，然后通過制備性HPLC純化，得到(順)-N- {[4-氰基-2-(三 氟甲基)苯基]甲基}-3-{[4_甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5_三嗪-2-基]氨基}環(huán)己 烷甲酰胺(83mg,0. 148mmol,56 % ) MS(ES)m/e 448[M+H]+。1H NMR(400MHz, DMS0-D6) δ 7. 8(bs, 1H) ,7. 3(bs, 1H)，7. 2 (m，1H) ,6. 9(m, 1H)，3. 8 (bs，2H)，3. 3 (bm，1H)，2. 2 (bm，4H)，
1.8-1. 5 (bm, 4H)，1. 3-1. 1 (bm, 4H)，0. 8-0. 5 (bm, 4H)。如上文所使用的，短語“使用上文描述的一般方法”表示所用方法采用與所引用方 法相類似的，但沒有必要相同的反應(yīng)條件。生物活性式I化合物為sEH抑制劑。因此，式I化合物用于治療高血壓和其他涉及sEH活性 的疾病。如上所述，mEH在哺乳動(dòng)物中提供了重要的解毒途徑。因此，顯示出對(duì)sEH相比對(duì) mEH的藥理學(xué)選擇性的化合物，在下文所述的治療方法中是期望的。相應(yīng)地，在一個(gè)實(shí)施方 案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中所述化合物對(duì)sEH相比對(duì)mEH的選擇性比率等于或大于 10 1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中所述化合物對(duì)SEH相比對(duì)mEH 的選擇性比率等于或大于100 1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中所 述化合物對(duì)SEH相比對(duì)mEH的選擇性比率等于或大于1000 1。式I化合物的生物活性可以使用用于確定候選化合物作為sEH和/或mEH抑制劑 的活性的任何合適的測定方法以及合適的組織和/或在體內(nèi)模型中測定。體外熒光測定可溶性環(huán)氧化物水解酶(sEH)活性的抑制用熒光測定法測定，該熒光測定法基于 Wolf 等人(Analytical Biochemistry Vol. 355 (2006)第 71-80 頁)描述的形式。在 sEH 的存在下，PHOME ((3-苯基-氧雜環(huán)丙基)-乙酸氰基-(6-甲氧基-萘-2-基)-甲基酯) 水解成二醇，該二醇發(fā)生分子間環(huán)化，釋放并分解羥腈(產(chǎn)物=氰化物和6-甲氧基-2-萘 甲醛)。在360nm的激發(fā)波長和465nm的發(fā)射波長下監(jiān)控6-甲氧基_2_萘甲醛的生成。使用該測定法的淬滅測定形式(quenched assay format)，通過依次將酶(5uL ； 200pM sHE 在 25mM H印es 中，pH 7. 0，0. 01 % CHAPS (w/v)，0. 005%酪蛋白(w/v)；添加后 10分鐘環(huán)境預(yù)溫育)、然后PHOME底物(5ul ； lOuMPHOME底物在25mM Hepes中，pH 7. 0， 0. 01% CHAPS (w/v)，0· 005% 酪蛋白(w/v))加入到 384 孔測定板(Greiner 784076)中，其 中預(yù)置(pre-stamped)有25-lOOnL的所需濃度的化合物。反應(yīng)混合物在室溫溫育30分 鐘，然后通過添加終止溶液(stop solution) (5uL ；IOmM ZnSO4 在 25mM Hepes 中，pH 7.0， 0. 01% CHAPS (w/v), 0. 005%酪蛋白(w/v))猝滅。在每次添加后以500rpm離心微量滴定板 30秒。在EnVision板讀取平臺(tái)(Perkin Elmer)上用360nm激發(fā)濾光片，465nm發(fā)射濾光片和400nm 二色濾光片上測量熒光。首先用純凈的DMSO制備濃度為IOmM的化合物溶液，然后根據(jù)需要稀釋至所需 的測定濃度。為了得到抑制曲線，使用三倍系列稀釋法稀釋化合物，并在11個(gè)濃度(如 50 μ Μ-0. 8ηΜ 或 25 μ Μ_0· 42ηΜ 或 2. 5 μ Μ_42ρΜ)下進(jìn)行測試。使用 ActivityBase 和 XLfit 分析曲線，結(jié)果表示為Pic5tl值。基于細(xì)胞的sEH抑制劑測定基于細(xì)胞的sEH抑制使用14，15-DHET免疫測定ELISA試劑盒(從Detroit R&D(目 錄號(hào)DHl)獲得)根據(jù)下列方法進(jìn)行測量·ΗΕΚ293細(xì)胞(BioCat ID 80556)通過sEH BacMam病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)以增加sEH表達(dá)(其 他細(xì)胞系也是合適的)，方式如下在實(shí)驗(yàn)前一天，將1. 5百萬的HEK293細(xì)胞(BioCat ID 80556)置于 3ml 的 DMEM/F12 (含 L-谷氨酰胺，含 15mM HEPES, ρΗ7· 30，來自 Media Prep Lab)中，含10%胎牛血清(來自SAFC Biosciences,目錄號(hào)12176-1000M)，無抗生素，在 25cm2燒瓶(來自 Corning Incorporated,目錄號(hào) 430639)中，并加入 30 μ L sEH BacMam病 毒。溫和地混合細(xì)胞，然后在37°C、5% CO2的條件溫育24小時(shí)?！ぜ?xì)胞受胰蛋白酶作用而從生長燒瓶中釋放出來，用PBS清洗一次，然后重懸于 5mL不含酚磺酞的DMEM/F12(來自Media Prep lab)中。細(xì)胞密度應(yīng)為約3*105細(xì)胞/mL (= 300 細(xì)胞 / μ L)，使用 Cedex AS20 (來自 Innovatis)計(jì)數(shù)。·然后將細(xì)胞稀釋用DMEM/F12至5. 1細(xì)胞/ μ L，并將98 μ L/孔(=500細(xì)胞/ 孔)的這種細(xì)胞懸浮液轉(zhuǎn)移至測定板(96孔，透明聚苯乙烯，平底，來自Whatman，目錄號(hào) 7701-1350)。 然后將2 μ L的稀釋的測試化合物加入測定板中的細(xì)胞中。溫和地振動(dòng)反應(yīng)板并 在室溫溫育30分鐘，然后加入10 μ L的底物溶液(底物溶液通過用8. 24 μ L DMEM/F 12稀 釋1. 24μ L的14，15-EET(Cayman Chemical,目錄號(hào)50651)而制備)。然后在室溫溫育測 定板1小時(shí)。 反應(yīng)1小時(shí)后，反應(yīng)混合物用提供的樣品稀釋緩沖液稀釋3倍(例如，將220 μ L 加入到110 μ L的反應(yīng)混合物中)，充分混合，并在500rpm下旋轉(zhuǎn)5分鐘?！と缓髮?00 μ L的稀釋反應(yīng)混合物從反應(yīng)板轉(zhuǎn)移至ELISA板，根據(jù)試劑盒中提供 的說明進(jìn)行ELISA。 然后計(jì)算IC50和pIC50。IC50可以直接使用14，15-DHET濃度計(jì)算，或使用％抑 制計(jì)算抑制=100* (1-(樣品 DHET-O 細(xì)胞 DHET)/(500 細(xì)胞 DHET-O 細(xì)胞 DHET)]?！な紫扔眉儍舻腄MSO制備濃度為0. 5mM的化合物溶液，然后根據(jù)需要稀釋以得到 所需的測定濃度。為了得到抑制曲線，使用三倍系列稀釋法稀釋化合物，并在9個(gè)濃度(例 如10 μ M-1. 5ηΜ)下進(jìn)行測試。使用ActivityBase和XLfit分析曲線，結(jié)果表示為pIC50 值。生物活性結(jié)果測試上述所有示例化合物作為sEH抑制劑的活性。對(duì)特定化合物的測試進(jìn)行兩次 或更多次，下面關(guān)于它們的活性的結(jié)論是基于單獨(dú)實(shí)驗(yàn)的平均值。發(fā)現(xiàn)所有的示例化合物 的IC50值在0. 1至IOOOOnM的范圍。使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明化合物抑制sEH酶，能夠用于治療其潛在病理(至少部分地)歸因于牽涉 到sEH的疾病，或者用于治療其中sEH抑制提供某些臨床益處的疾病，即使其潛在的病理并 不是(甚至部分地)因?yàn)闋可娴絪EH。這些疾病的實(shí)例包括高血壓、器官衰竭/損傷(包括 心力衰竭、腎衰竭和肝衰竭)、心和腎纖維化(cardiac and renal fibrosis)、外周血管疾 病(包括缺血性肢體病、間歇性跛行、內(nèi)皮機(jī)能障礙、勃起機(jī)能障礙、雷諾病，和糖尿病的血 管病變(diabetic vasculopathies)如視網(wǎng)膜病變)、動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成疾病(包括 冠狀動(dòng)脈疾病、冠狀動(dòng)脈痙攣、心絞痛、中風(fēng)、心肌缺血、心肌梗死和高脂血癥)、代謝性疾病 (包括糖尿病)和炎癥(包括關(guān)節(jié)炎、炎性疼痛、膀胱活動(dòng)過度(overactive bladder)、哮 喘和C0PD)。相應(yīng)地，在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及治療這些疾病的方法。原發(fā)性高血壓通常與顯著的終末器官損傷(如腎功能不全、內(nèi)皮機(jī)能障礙、心肌 機(jī)能障礙和勃起機(jī)能障礙)相關(guān)。這些疾病會(huì)隨升高的全身性動(dòng)脈血壓而“繼發(fā)”。繼發(fā) 疾病(secondary condition)可以通過治療潛在的(原發(fā)性)疾病成因而得以預(yù)防。相應(yīng) 地，在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及預(yù)防這些繼發(fā)疾病的方法。心力衰竭是復(fù)雜的異源疾病(complex heterogenous disorder)，以心輸出量減 少為特征，導(dǎo)致心臟不能滿足身體的環(huán)流需求。心臟促炎細(xì)胞因子的補(bǔ)充和適應(yīng)不良的心 肥大、纖維化和細(xì)胞凋亡/壞死為與心力衰竭發(fā)展相關(guān)的因素。本發(fā)明的化合物涉及治療 這些疾病的方法。此外，sEH直接涉及通過其對(duì)EETs的作用調(diào)節(jié)血小板功能。抑制血小板聚集的藥 物被認(rèn)為減少了在確定患有心血管動(dòng)脈粥樣硬化疾病的患者中動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事 件(如心肌梗死和中風(fēng))的風(fēng)險(xiǎn)。相應(yīng)地，在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及在最近具有心肌梗 死、中風(fēng)、短暫腦缺血發(fā)作、不穩(wěn)定心絞痛或動(dòng)脈粥樣硬化病史的患者中預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化 血栓形成事件如心肌梗死和中風(fēng)的方法。上述治療方法和預(yù)防方法包括向有此需要的患者給藥安全且有效量的本發(fā)明化 合物。在此所使用的“治療”與疾病有關(guān)，是指(1)改善或預(yù)防所要治療的疾病的一個(gè) 或多個(gè)生物學(xué)表現(xiàn)，(2)干涉(a)生物學(xué)級(jí)聯(lián)(biological cascade)的一個(gè)或多個(gè)點(diǎn)，其 引起所要治療的疾病或是造成所要治療疾病的原因或(b)所要治療疾病的一個(gè)或多個(gè)生 物學(xué)表現(xiàn)，(3)減輕與所要治療疾病有關(guān)的一個(gè)或多個(gè)癥狀或影響。如上所述的疾病的“治療”包括該疾病的預(yù)防。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，“預(yù)防” 不是絕對(duì)的術(shù)語。在醫(yī)學(xué)中，“預(yù)防”被理解為是指預(yù)防性給予藥物以顯著削弱疾病或其生 物學(xué)表現(xiàn)的可能性或嚴(yán)重程度，或延遲這種疾病或其生物學(xué)表現(xiàn)的發(fā)病。在此所使用的關(guān)于本發(fā)明化合物或其它藥學(xué)活性劑的“安全且有效量”是指在合 理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，足以在所要治療的疾病中顯著誘導(dǎo)陽性變化但同時(shí)足夠低以避免嚴(yán) 重副作用(合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比)的化合物數(shù)量。本發(fā)明化合物的安全且有效量將隨所選 擇的具體化合物(例如考慮該化合物的效價(jià)、效力和半衰期)；所選擇的給藥途徑；所治療 的疾?。凰委熂膊〉膰?yán)重程度；所治療患者的年齡、身高、體重和身體狀況；所治療患者 的病史；治療的持續(xù)時(shí)間；聯(lián)合治療的性質(zhì)；所需的治療效果等因素而變化，但仍然可由本 領(lǐng)域熟練技術(shù)人員確定。在此所使用的“患者”是指人或其它動(dòng)物。
本發(fā)明的化合物可以通過任何合適的給藥途徑給藥，包括全身給藥和局部給藥。 全身給藥包括口服給藥、腸胃外給藥、經(jīng)皮給藥、直腸給藥和吸入給藥。腸胃外給藥是指除 腸道給藥、經(jīng)皮給藥或吸入給藥以外的給藥途徑，并且典型地通過注射或輸液給藥。腸胃外 給藥包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和皮下注射或輸液。吸入給藥是指通過患者的肺給藥，不管是通過口 腔吸入或通過鼻通道吸入。局部給藥包括施用于皮膚和眼內(nèi)、耳內(nèi)、陰道內(nèi)和鼻內(nèi)給藥。本發(fā)明的化合物可以給藥一次，或根據(jù)給藥方案，在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)以可變的時(shí)間 間隔多次給藥。例如，每日劑量可以給藥一次、二次、三次或四次?？梢越o予劑量，直到實(shí)現(xiàn) 所需的療效為止，或者無期限地給藥以維持所需的療效。本發(fā)明化合物的合適的給藥方案 取決于該化合物的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，例如吸收、分布和半衰期，其可以由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人 員確定。此外，對(duì)于本發(fā)明的化合物，合適的給藥方案，包括給藥方案的給藥量和持續(xù)時(shí)間， 將取決于所治療的疾病、所治療疾病的嚴(yán)重程度、所治療患者的年齡和身體狀態(tài)、所治療患 者的病史、聯(lián)合治療的性質(zhì)、所選擇的具體給藥途徑、所需的療效等因素，這些都在本領(lǐng)域 熟練技術(shù)人員知識(shí)和技術(shù)的范圍內(nèi)。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以進(jìn)一步理解，考慮個(gè)體患者 對(duì)給藥方案的反應(yīng)后，合適的給藥方案可能需要調(diào)整，或者對(duì)個(gè)體患者隨時(shí)間需要改變。典 型的日劑量為lmg-1000mg。此外，可以前藥的形式給予本發(fā)明的化合物。在此所使用的本發(fā)明化合物的"前 藥"是該化合物的功能衍生物，當(dāng)給予患者時(shí)，其在體內(nèi)最終釋放出本發(fā)明的化合物。以前 藥的形式給予本發(fā)明的化合物可以使本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員去做下列一個(gè)或多個(gè)(a)改變 化合物在體內(nèi)的起效；(b)改變化合物在體內(nèi)的作用持續(xù)時(shí)間；(c)改變化合物在體內(nèi)的運(yùn) 輸或分布；(d)改變化合物在體內(nèi)的溶解性；以及(e)克服化合物的副作用或其它難點(diǎn)。用 于制備前藥的典型的功能衍生物包括修飾在體內(nèi)化學(xué)或酶裂解的化合物。這些修飾包括磷 酸酯、酰胺、酯、硫代酯、碳酸酯和氨基甲酸酯的制備，是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的。組合物在給藥于患者之前，通常將本發(fā)明的化合物，但不是必須的，配制成藥物組合物。 因此，在另一方面中，本發(fā)明涉及包含本發(fā)明化合物及藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合 物。本發(fā)明的藥物組合物可以以大量制備和包裝，其中可以提取安全且有效量的本發(fā) 明化合物，然后以粉劑、糖漿和注射用溶液的形式給予患者?；蛘撸景l(fā)明的藥物組合物可 以以單位劑型的形式制備和包裝，其中每個(gè)物理上分開的單元含有安全且有效量的本發(fā)明 化合物。當(dāng)以單位劑型制備時(shí)，本發(fā)明的藥物組合物典型地含有l(wèi)mg-1000mg。本發(fā)明的藥物組合物典型地含有一種本發(fā)明化合物。然而，在某些實(shí)施方案中，本 發(fā)明的藥物組合物含有多于一種本發(fā)明化合物。例如，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組 合物含有兩種本發(fā)明的化合物。此外，本發(fā)明的藥物組合物可以任選進(jìn)一步包含一個(gè)或多 個(gè)其它的藥學(xué)活性化合物。相反地，本發(fā)明的藥物組合物通常含有多于一種藥學(xué)上可接受 的賦形劑。但是在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物含有一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。在此所使用的“藥學(xué)上可接受的賦形劑”是指藥學(xué)上可接受的物質(zhì)、組合物或載 體，它們用于產(chǎn)生藥物組合物的形狀或一致性。當(dāng)混入時(shí)，每種賦形劑必須與藥物組合物中 的其它組分相容，這樣當(dāng)給予患者時(shí)將避免顯著降低本發(fā)明化合物的效力的相互作用以及 避免導(dǎo)致藥物組合物不是藥學(xué)上可接受的相互作用。此外，每種賦形劑必須具有足夠高的純度，以使得它是藥學(xué)上可接受的。典型地，將本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的一種或多種賦形劑配制成適合通過所 需的給藥途徑給藥于所述的患者的劑型。例如，劑型包括那些，適合于(1) 口服給藥劑型 例如片劑、膠囊、囊片、丸劑、錠劑、粉劑、糖漿、酏劑、懸浮液、溶液、乳劑、囊劑和扁囊劑；(2) 腸胃外給藥劑型例如無菌溶液、懸浮液和重新配制(reconstitution)的粉劑；(3)經(jīng)皮給 藥劑型例如經(jīng)皮貼片；(4)直腸給藥劑型例如栓劑；(5)吸入給藥劑型例如氣霧劑和溶液； 以及(6)局部給藥劑型例如乳劑、膏劑、洗液、溶液、糊劑、噴霧劑、泡沫和凝膠劑。合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑將隨所選擇的具體劑型而改變。此外，可以選擇合 適的藥學(xué)上可接受的賦形劑，以便它們?cè)诮M合物中起特定的作用。例如，可以選擇某些藥學(xué) 上可接受的賦形劑，這些賦型劑能夠促進(jìn)生成均勻的劑型。可以選擇某些藥學(xué)上可接受的 賦形劑，這些賦型劑能夠促進(jìn)生成穩(wěn)定的劑型?？梢赃x擇某些藥學(xué)上可接受的賦形劑，一旦 給予患者，它們能夠促進(jìn)本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)化合物從一種器官或身體的一部分?jǐn)y帶或輸 送到另一器官或身體的另一部分?？梢赃x擇某些藥學(xué)上可接受的賦形劑，它們能夠增強(qiáng)患 者的順應(yīng)性。合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑包括下列類型的賦形劑稀釋劑、填料、粘合劑、崩 解劑、潤滑劑、助流劑、制粒劑、包衣劑、潤濕劑、溶劑、共溶劑、助懸劑、乳化劑、甜味劑、調(diào)味 劑、味道掩蔽劑、著色劑、抗結(jié)塊劑、濕潤劑(hemectant)、螯合劑、增塑劑、增粘劑、抗氧化 劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑和緩沖劑。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將會(huì)理解，某些藥學(xué)上可 接受的賦形劑可以起多于一種作用，并且根據(jù)制劑中賦形劑多少以及制劑中存在的其它組 分，可以起其它的作用。熟練技術(shù)人員具有本領(lǐng)域的知識(shí)和技術(shù)，以使他們能夠選擇合適的藥學(xué)上可 接受的賦形劑以合適的量用于本發(fā)明中。此外，有許多本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以獲得 的描述藥學(xué)上可接受的賦形劑的文獻(xiàn)資源并可用于選擇合適的藥學(xué)上可接受的賦形 齊LU 實(shí)例包括 Remington’ s PharmaceuticalSciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of PharmaceuticalAdditives (Gower Publishing Limited)禾口 The Handbook of PharmaceuticalExcipients (the American Pharmaceutical Association and the PharmaceuticalPress) 0本發(fā)明的藥物組合物使用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的技術(shù)和方法進(jìn)行制備。 在本領(lǐng)域中使用的一些通用方法描述在Remington’ s PharmaceuticalSciences (Mack Publishing Company)中?！矫?，本發(fā)明涉及固體口服劑型如片劑或膠囊，其包含安全且有效量的本發(fā)明 化合物和稀釋劑或填料。合適的稀釋劑和填料包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖 醇、淀粉(例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉和預(yù)膠凝淀粉)、纖維素及其衍生物(例如微晶纖維 素)、硫酸鈣和磷酸氫鈣。所述的口服固體劑型可以進(jìn)一步包含粘合劑。合適的粘合劑包括 淀粉(例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉和預(yù)膠凝淀粉)、明膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉、海藻酸、西黃 蓍膠、瓜爾膠、聚維酮和纖維素及其衍生物(例如微晶纖維素)。所述的口服固體劑型可以 進(jìn)一步包含崩解劑。合適的崩解劑包括交聚維酮、淀粉羥基乙酸鈉、交聯(lián)羧甲纖維素、海藻 酸和羧甲基纖維素鈉。所述的口服固體劑型可以進(jìn)一步包含潤滑劑。合適的潤滑劑包括硬 脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和滑石粉。
權(quán)利要求
根據(jù)式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽式I其中A為苯基或單環(huán)雜芳基；R1獨(dú)立地選自鹵素、CN、Ra、ORb、C(O)ORc、C(O)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rb、NRcS(O2)Ra、SRb、S(O2)Ra和S(O2)NRcRc；n為0至5的整數(shù)；R2為H；m為1或2；Z為O或S；B為C3 C10環(huán)烴基；R4為H或C1 C6烷基；Y為R7、R8、R9、R10、R11或R12；R5為H、R51、R52、R53、R54、R55、 C(O)Rb、 C(O)NRcRc、 S(O2)Ra或 S(O2)NRcRc；各R51為任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代的C1 C6烷基鹵素、ORd、SRk、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReRe、Rg、Rh、Ri、Rj；各R52為任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代的C3 C6環(huán)烴基鹵素、ORd、SRd、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReRe、C1 C3烷基和C1 C3鹵代烷基；R53為任選被一個(gè)或多個(gè)C1 C3烷基取代的單環(huán)雜環(huán)烴基；R54為任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代的苯基鹵素、CN、Ra、ORb、C(O)ORc、C(O)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rb、NRcS(O2)Ra、SRb、S(O2)Ra和S(O2)NReRe；R55為任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代的單環(huán)雜芳基鹵素、 CN、C1 C3烷基、C1 C3鹵代烷基、ORd和NReRe；R6為H、R51或R52；或者R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成具有5至7個(gè)成員原子的飽和單環(huán)，其中所述環(huán)任選含有一個(gè)另外的雜原子作為成員原子，并且其中所述環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代C1 C3烷基、ORd和NRfRf；R7為任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代的C1 C8烷基鹵素、ORd、SRd、NReRe、C3 C6環(huán)烴基、Ri和Rj；R8為任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代的C3 C6環(huán)烴基鹵素、ORd、SRd、NReRe、C1 C3烷基和C1 C3鹵代烷基；R9為任選被一個(gè)或多個(gè)C1 C3烷基取代的單環(huán)雜環(huán)烴基；R10為任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代的苯基鹵素、CN、Ra、ORb、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReRe、NRcC(O)Rb、NRcS(O2)Ra、SRb、S(O2)Ra和S(O2)NRcRc；R11為任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代的雜芳基鹵素、CN、Ra、ORb、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReRe、NRcC(O)Rb、NRcS(O2)Ra、SRb、S(O2)Ra和S(O2)NRcRc；R12為 OR8、 OR9、 OR10、 OR11、 SR7、 SR8、 SR9、 SR10或SR11；各Ra獨(dú)立地為C1 C6烷基或C1 C6鹵代烷基；各Rb獨(dú)立地為H、C1 C6烷基或C1 C6鹵代烷基；各Rc獨(dú)立地為H或C1 C6烷基；當(dāng)有兩個(gè)Rc基團(tuán)連接至氮時(shí)兩個(gè)Rc基團(tuán)，在各情況下獨(dú)立地，與它們所連接的氮原子一起形成具有5至7個(gè)成員原子的飽和單環(huán)，其中所述環(huán)任選含有一個(gè)另外的雜原子作為成員原子，并且其中所述環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代C 1 C3烷基、ORd和NRfRf；各Rd獨(dú)立地為H、C1 C3烷基或C1 C3鹵代烷基；各Re獨(dú)立地為H、C1 C3烷基、CH2 CF3；或者兩個(gè)Re基團(tuán)，在各情況下獨(dú)立地，與它們所連接的氮原子一起形成具有5至7個(gè)成員原子的飽和單環(huán)，其中所述環(huán)任選含有一個(gè)另外的雜原子作為成員原子并且其中所述環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代C1 C3烷基、ORd和NRfRf；各Rf獨(dú)立地為H或C1 C3烷基；各Rg為任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代的C3 C6環(huán)烴基鹵素、ORd、SRd、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReRe和C1 C3烷基；各Rh為任選被一個(gè)或多個(gè)C1 C3烷基所取代的單環(huán)雜環(huán)烴基；各Ri為任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代的苯基鹵素、 CN、C1 C3烷基、C1 C3鹵代烷基、ORd和NReRe；各Rj為任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代的單環(huán)雜芳基鹵素、 CN、C1 C3烷基、C1 C3鹵代烷基、ORd和NReRe；和各Rk獨(dú)立地為H，C1 C3烷基，C1 C3鹵代烷基，或苯甲基，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代鹵素、 CN、C1 C3烷基、C1 C3鹵代烷基、ORd和NReRe。FPA00001157426800011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中 A為苯基、噻吩基或吡啶基；Rl 為 CF3、鹵素、OCF3、CN、OC1-C6 烷基、嗎啉代、CO2H 或 N(CH3)2 ； η為1、2或3 ； B為環(huán)己基； R4為氫； Z為0;Y為C1-C3烷基、苯基、噻吩基或吡啶基；其中所述苯基、噻吩基或吡啶基可以被_C02H、 SO2Me、CF3>鹵素或CN所取代； R5為氫或C1-C6烷基；和 R6為氫或C1-C6烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中 A為苯基；Rl為CF3、鹵素、0CF3、CN、OC1-C6烷基或嗎啉代； η為1或2 ； B為環(huán)己基； R4為氫； Z為0; Y為甲基； R5為氫；和 R6為甲基。
4.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自 順-4- {[4-(甲基氨基)-6-(3-吡啶基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基} -N- {[2-(三氟甲 基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；順-4-{[4-(甲基氨基)-6_苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-Ν-{[2-(三氟甲基)苯 基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；順-4- {[4-(甲基氨基)-6- (3-噻吩基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基} -N- {[2-(三氟甲 基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；順-4-{[4-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]_6-(甲基氨基)_1，3，5-三嗪-2-基]氨 基}-Ν-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；順-4-{[4-(2-氟苯基)-6-(甲基氨基)-1，3，5_三嗪-2-基]氨基}-Ν-{[2-(三氟甲 基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；順-4- {[4- (4-氰基苯基)-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基} -N- {[2-(三氟 甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；順-4-({4-(甲基氨基)-6-[4-(甲基磺?；?苯基]-1，3，5-三嗪_2_基}氨 基)-Ν-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)環(huán)己烷；順-4- {[4-(甲基氨基)-6- (3-吡啶基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基} -N- ({2-[(三氟 甲基)氧基]苯基}甲基)環(huán)己烷甲酰胺；順-4-({4-(甲基氨基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3，5_三嗪-2-基}氨 基)-Ν-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)環(huán)己烷甲酰胺；3-{4-(甲基氨基)-6_[(順-4-{[({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)氨基]羰基} 環(huán)己基)氨基]-1，3，5-三嗪_2_基}苯甲酸；3- [4-(甲基氨基)-6- ({順-4- [ ({[4-(甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基) 羰基]環(huán)己基}氨基)-1，3，5_三嗪-2-基]苯甲酸；順-4-({4-(甲基氨基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3，5_三嗪-2-基}氨 基)-Ν-{[4-(甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；順-4-{[4-(甲基氨基)-6-(3_吡啶基)-1，3，5_三嗪-2-基]氨基}_Ν-{[4_(甲氧 基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；順-4-({4-(甲基氨基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3，5-三嗪_2_基}氨 基)-Ν-{[4-(甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；3-[4-(甲基氨基)-6-({順-4-[({[4-(三氟甲基)-3_吡啶基]甲基}氨基)羰基] 環(huán)己基}氨基)-1，3，5_三嗪-2-基]苯甲酸；順-4-({4-(甲基氨基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3，5_三嗪-2-基}氨 基)-N-{[4-(三氟甲基)-3_吡啶基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；順-4- {[4-(甲基氨基)-6-(3-吡啶基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基} -N- {[4-(三氟甲 基)-3_吡啶基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；順-4-({4-(甲基氨基)-6-[4-(甲基磺?；?苯基]-1，3，5-三嗪_2_基}氨 基)-N-{[4-(三氟甲基)-3_吡啶基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；3-[4-{[順-4-({[(2_氯-4-氰基苯基)甲基]氨基}羰基)環(huán)己基]氨基}-6-(甲 基氨基)_1，3，5-三嗪-2-基]苯甲酸；順-N-[ (2-氯-4-氰基苯基)甲基]-4- {[4-(甲基氨基)-6- (3-吡啶基)-1，3，5-三 嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺；順-4-({4-[(2-羥基乙基)氨基]-6-甲基-1，3，5-三嗪_2_基}氨基)_N-{[2_(三 氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；順-4-{[4-甲基-6-(4-甲基-1-哌嗪基)_1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟 甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；順-4-({4-甲基-6-[(苯基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪_2_基}氨基)-N-{[2-(三氟 甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；順-4-[(4-甲基_6-{[2-(甲氧基)乙基]氨基}-1，3，5_三嗪-2-基)氨 基]-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；順-4- {[4- ( 二甲基氨基)-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基} -N- {[2-(三氟甲基) 苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；順-4-{[4-甲基-6-(1-哌啶基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯 基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；順-4_[(4-氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲 基}環(huán)己烷甲酰胺；N-[(2,4- 二氯苯基)甲基]-3- {[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基} 環(huán)己烷甲酰胺；順-3- {[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基} -N- {[2-(三氟甲基)苯 基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；順-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5_三嗪-2-基]氨基}-N-({2-[(三氟甲基) 氧基]苯基}甲基)環(huán)己烷甲酰胺；順-N_{[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[4_甲基_6-(甲基氨基)-1，3，5_三 嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺；(順)-N-({2-氯-4-[(甲基磺?；?氨基]苯基}甲基)-3-{[4_甲基-6-(甲基氨 基)-1，3，5_三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺；(順)-N- {[2-氯-4- ( 二甲基氨基)苯基]甲基} -3- {[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3， 5-三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺；(順)-N-[(2-氯-4-氰基苯基)甲基]-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-l，3，5-三 嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺；(順)-N- {[2-氯-4- (1H-四唑-5-基)苯基]甲基} -3- {[4-甲基-6-(甲基氨基)_1，`3，5-三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺；(順)-3-{[4_甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5_三嗪-2-基]氨基}-N-{[3-(三氟甲 基)-4_吡啶基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；(順)-3- {[4- (2-氟苯基)-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基} -N- {[2-(三氟 甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；(順)-3- {[4- (4-氟苯基)-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基} -N- {[2-(三氟 甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；(順)-3- {[4- (4-氰基苯基)-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基} -N- {[2-(三 氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；(順)-4-{[4_甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5_三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基) 苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；順-4-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5_三嗪-2-基]氨基}-N-({2-[(三氟甲基) 氧基]苯基}甲基)環(huán)己烷甲酰胺；順-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-4-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-l，3，5-三嗪-2-基] 氨基}環(huán)己烷甲酰胺；順-N_{[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-{[4_甲基_6-(甲基氨基)-1，3，5_三 嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺；順-4-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5_三嗪-2-基]氨基}-N-({2-[(三氟甲基) 硫基]苯基}甲基)環(huán)己烷甲酰胺；反-4- {[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基} -N- {[2-(三氟甲基)苯 基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；反-4-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-l，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({2-[(三氟甲基) 氧基]苯基}甲基)環(huán)己烷甲酰胺；順-4-{甲基[4-甲基_6-(甲基氨基)_1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲 基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；順-4-{甲基[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5_三嗪-2-基]氨基}-N-({2-[(三氟甲 基)氧基]苯基}甲基)環(huán)己烷甲酰胺；順-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]_4-{甲基[4-甲基_6-(甲基氨基)-1，3，5_三 嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺；順-N-{[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-{甲基[4-甲基_6-(甲基氨基)_1，3， 5-三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺；反-4-{[4-(甲基氨基)-6_苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯 基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；反-4-{[4-(甲基氨基)-6_苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({2-[(三氟甲基) 氧基]苯基}甲基)環(huán)己烷甲酰胺反-N-[(2,4- 二氯苯基)甲基]-4- {[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基] 氨基}環(huán)己烷甲酰胺；反-N_{[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-{[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三 嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺；順-4-{甲基[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲 基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；順_4-{甲基[4-(甲基氨基)-6_苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({2-[(三氟甲 基)氧基]苯基}甲基)環(huán)己烷甲酰胺；順-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]_4-{甲基[4-(甲基氨基)-6_苯基-1，3，5-三 嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺；順-N-{[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-{甲基[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3， 5-三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺；3-{[4-(甲基氨基)-6_苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基] 甲基}環(huán)己烷甲酰胺；3-{[4-(甲基氨基)-6_苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({2-[(三氟甲基)氧基] 苯基}甲基)環(huán)己烷甲酰胺；N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-{[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基} 環(huán)己烷甲酰胺；N-{[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[4_甲基_6-(甲基氨基)-1，3，5_三 嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺；順-N-[(2,4- 二氯苯基)甲基]-4- {[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基] 氨基}環(huán)己烷甲酰胺；4_{[({順_4-[(4-(甲硫基)-6-{[(2R)-2-苯基丙基]氨基} _1，3，5-三嗪-2-基)氨 基]環(huán)己基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸；順-N- ({4-溴-2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)-3- {[4-甲基-6-(甲基氨基)-1， 3，5-三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺；順-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-l，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({4-(4-嗎啉 基)-2_[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)環(huán)己烷甲酰胺；順-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-l，3，5-三嗪-2-基]氨基}-Ν-({4-(1-哌啶 基)-2_[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)環(huán)己烷甲酰胺；順-3-{[4-甲基_6-(甲基氨基)_1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-Ν-({4-(1-吡咯烷 基)-2_[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)環(huán)己烷甲酰胺；順-N-{[2-氯-4-(1-哌啶基)苯基]甲基}-3-{[4_甲基_6-(甲基氨基)-1，3，5_三 嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺；(順)-3-{[4_甲基_6-(甲基氨基)-1，3，5_三嗪-2-基]氨基}-N-{[4-(甲氧 基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}環(huán)己烷甲酰胺；(順)-N-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[4_甲基-6-(甲基氨基)_1，3， 5-三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺；和(順)-N- {[4-氰基-2-(三氟甲基)苯基]甲基} -3- {[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3， 5-三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺。
5.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自 (順)-N-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[4_甲基-6-(甲基氨基)_1，3， 5-三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺；和(順)-N- {[4-氰基-2-(三氟甲基)苯基]甲基} -3- {[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3， 5-三嗪-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺。
6.藥物組合物，其含有前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物或其鹽以及一種或多種藥學(xué)上 可接受的賦形劑。
7.治療高血壓的方法，包括向有此需要的患者給藥安全且有效量的前述權(quán)利要求中任 一項(xiàng)的化合物或其鹽。
8.治療心力衰竭的方法，包括向有此需要的患者給藥安全且有效量的前述權(quán)利要求中 任一項(xiàng)的化合物或其鹽。
9.治療腎衰竭的方法，包括向有此需要的患者給藥安全且有效量的前述權(quán)利要求中任 一項(xiàng)的化合物或其鹽。
10.治療肝衰竭的方法，包括向有此需要的患者給藥安全且有效量的前述權(quán)利要求中 任一項(xiàng)的化合物或其鹽。
11.治療外周血管疾病的方法，包括向有此需要的患者給藥安全且有效量的前述權(quán)利 要求中任一項(xiàng)的化合物或其鹽。
12.治療冠狀動(dòng)脈疾病的方法，包括向有此需要的患者給藥安全且有效量的前述權(quán)利 要求中任一項(xiàng)的化合物或其鹽。
13.治療心肌缺血的方法，包括向有此需要的患者給藥安全且有效量的前述權(quán)利要求 中任一項(xiàng)的化合物或其鹽。
14.治療心絞痛的方法，包括向有此需要的患者給藥安全且有效量的前述權(quán)利要求中 任一項(xiàng)的化合物或其鹽。
15.預(yù)防心肌梗死的方法，包括向有此需要的患者給藥安全且有效量的前述權(quán)利要求 中任一項(xiàng)的化合物或其鹽。
16.預(yù)防中風(fēng)的方法，包括向有此需要的患者給藥安全且有效量的前述權(quán)利要求中任 一項(xiàng)的化合物或其鹽。
17.治療COPD和哮喘的方法，包括向有此需要的人給藥安全且有效量的前述權(quán)利要求 中任一項(xiàng)的化合物或其鹽。
18.治療葡萄糖耐受不良、胰島素不敏感、糖尿病和肥胖癥的方法，包括向有此需要的 人給藥安全且有效量的前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的sEH抑制劑及其在治療由sEH酶介導(dǎo)的疾病中的用途。具體而言，本發(fā)明涉及式I化合物以及涉及其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1、R2、R4、R5、R6、A、B、Y、Z、n和m在下文中定義。本發(fā)明的化合物是sEH抑制劑，可以用于治療由sEH酶介導(dǎo)的疾病，如高血壓。相應(yīng)地，本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明化合物的藥物組合物。本發(fā)明還進(jìn)一步涉及抑制sEH的方法，以及使用本發(fā)明化合物或含有本發(fā)明化合物的藥物組合物治療與此相關(guān)的疾病的方法。
文檔編號(hào)A01N43/66GK101896065SQ200880120430
公開日2010年11月24日 申請(qǐng)日期2008年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月11日
發(fā)明者丁蕓, 小約瑟夫·P·馬里諾, 里馬·K·塔爾吉 申請(qǐng)人:葛蘭素史密斯克萊有限責(zé)任公司