專利名稱：：羥甲基醚氫化異吲哚啉速激肽受體拮抗劑的制作方法鞋曱基醚氬化異吲哚啉速激肽受體拮抗劑腎景技術(shù)P物質(zhì)是一種自然產(chǎn)生的屬于速激肽家族十一氨基酸多肽，速激肽具有引起血管外平滑肌組織的迅速收縮的作用。速激肽的特點是具有保守的羧基末端序列。除P物質(zhì)外，已知的存在于哺乳動物中的速激肽包括神經(jīng)激肽A和神經(jīng)激肽B。根據(jù)現(xiàn)在的命名法，P物質(zhì)受體、神經(jīng)激肽A和神經(jīng)激肽B被分別命名為神經(jīng)激肽-1(NK-1)、神經(jīng)激肽-2(NK-2)和神經(jīng)激肽-3(NK-3)。速激肽拮抗劑，特別是P物質(zhì)拮抗劑，可用于由速激肽，特別是P物質(zhì)的過度作用引發(fā)的臨床癥狀，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、傷害感受和痛疼、胃腸失調(diào)、膀胱功能障礙以及呼吸系統(tǒng)疾病。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式(I)代表的一種羥甲基醚氫化異吲哚啉化合物，此類化合物可用作神經(jīng)激肽-1(NK-1)受體拮抗劑和速激肽抑制劑，特別是P物質(zhì)。本發(fā)明還涉及以此類化合物作為活性成分的藥物制劑，以及此類化合物及其制劑在某些疾病的治療中的用途，包括嘔吐、尿失禁、下尿^各癥狀、抑郁癥和焦慮癥。具體實施方案在一實施方案中，本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式I代表的化合物9F3及其可作藥用的鹽、其各種對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，其中Rl代表以下基團(1)氫原子，(2)面素原子、羥基或苯基取代或未取代的含有1-6個碳原子的烷基，(3)羥基取代或未取代的環(huán)戊烯酮，(4)國(CO)-Cl-6烷基，(5)-(CO)-順，(6)-(CO)-NHCi-6烷基，(7)-(CO)-N(Ci_6烷基)(Cl-6烷基)，(8)-(CO)-0-Cl-6烷基，(9)-(CO)-C3-6環(huán)烷基，和X代表以下基團(1)氳原子，和(2)氟原子；Y代表以下基團(1)氫原子，和(2)甲基；Z代表以下基團(1)氫原子，(2)卣素原子、羥基或苯基取代或未取代的含有1-6個碳原子的烷基，(3)-(CO)-Cl陽6烷基，(4)-(CO)-芳基(5)-(CO)0-Cl-6烷基，(6)-(CO)-NH2,(7)-(CO)-NHCl-6烷基，和(8)腸(CO)-N(Cl-6烷基)(Cl-6烷基)，其中Rl的(4)、(7)、(8)三個選項的烷基可被鹵素原子、羥基或苯基取代。此實施方案中，存在一類結(jié)構(gòu)式為Ia和Ib的化合物12<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>在此對其中的Rl、X、Y和Z進行了定義，及其可作藥用的鹽、其各種對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體。在此實施方案中，存在一類亞屬結(jié)構(gòu)式為(1)、(Ia)和(Ib)的化合物，其中Rl代表以下基團(1)氬原子，(2)羥基或苯基取代或未取代的含有1-3個碳原子的烷基，(3)羥基取代或未取代的環(huán)戊-2-烯-l-酮，(4)畫(CO)-Cl-3烷基，(5)畫(CO)-NH2，(6)-(CO)-NHCl-3烷基，(7)-(CO)-N(Cl-3烷基)(Cl-3烷基)，和其中Rl的(4)、(6)、(7)三個選項的烷基可被鹵素原子、羥基或苯基取代。此亞屬中，存在一類Rl為以下基團的化合物(1)氳原子，(2)環(huán)戊-2-烯-l-酮，(3)1,2-夢惡唑-4(5產(chǎn))-酮，(4)2,2-二甲基丙酰基，(5)曱基丙酰基，(6)CH3NH-(CO)-,和(7)(CH3)2陽N畫(CO)-。此類化合物中存在一子類Rl為氫原子的化合物。此類化合物中存在另一子類Rl為以下基團的化合物吒1。此類化合物中存在另一子類Rl為以下基團的化合物o乂J此類化合物中存在一子類Rl為CH3NH-(CO)-,或(CH3)2陽N-(CO)誦的化合物。在此實施方案中，存在一類Z代表以下基團的化合物(1)氪原子，(2)卣素原子、羥基或苯基取代或未取代的含有1-3個碳原子的烷基，(3)-(CO)-苯基，和(4)-(CO)O-甲基。在此實施方案中，存在一類亞屬結(jié)構(gòu)式為(1)、(Ia)和(Ib)并且X為氫原子的化合物。在此實施方案中，存在一類亞屬結(jié)構(gòu)式為(1)、(Ia)和(Ib)并且X為氟原子的化合物。此實施方案中，存在一類結(jié)構(gòu)式為Ia和Ib的化合物Ib或其可作藥用的鹽、其各種對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，其中Rl代表以下基團(1)氫原子，14:-R_I-(2)環(huán)戊-2-烯-l-酮，(3)1,2隱哺唑-4(5產(chǎn))-酮，(4)2,2-二曱基丙?；?，(5)甲基丙?；?，(6)CH3NH-(CO)隱，(7)(CH3)2-N-(CO)-,和X代表以下基團(1)氬原子，和(2)氟原子；Y代表以下基團(1)氳原子，和(2)甲基；Z代表以下基團(1)氳原子，C2)卣素原子、羥基或苯基取代或未取代的含有1-6個碳原子的烷基，(3)-(CO)-Cl—6烷基，(4)-(CO)-芳基(5)-(CCOO-Cw烷基，(6)-(CO)-NH2,(6)-(CO)-NHCl-6烷基，和(7)-(CO)-N(Cl-6烷基)(Cl-6烷基)，此類化合物中，存在一類亞屬中Z代表以下基團的化合物(1)氫原子，(2)卣素原子、羥基或苯基取代或未取代的含有1-3個碳原子的烷基，(3)-(CO)-苯基，和(4)-(CO)O-曱基。本發(fā)明的具體實施方案包括一種包含本發(fā)明實施例及其可作藥用的鹽、其各種對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體所含基團的化合物。在此實施方案中，存在一類亞屬結(jié)構(gòu)式為(1)、(Ia)和(Ib)并且Y為氳原子的化合物。在此實施方案中，存在另一類亞屬結(jié)構(gòu)式為(1)、(Ia)和(Ib)并且Y為甲基的化合物。本發(fā)明的具體實施方案包括一種包含本發(fā)明實施例及其可作藥用的鹽、其各種對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體所含基團的化合物。在此實施方案中，存在一類亞屬結(jié)構(gòu)式為(1)、(Ia)和(Ib)并且Z為氫原子的化合物。在此實施方案中，存在另一類亞屬結(jié)構(gòu)式為(1)、(la)和(lb)并且Z為曱基的化合物。本發(fā)明的具體實施方案包括一種包含本發(fā)明實施例及其可作藥用的鹽、其各種對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體所含基團的化合物。本發(fā)明所述的化合物可能包含一個或多個非對稱中心，因此能夠產(chǎn)生外消旋鹽和外消旋混合物、單一對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體混合物和各種非對應異構(gòu)體。分子上各種不同性質(zhì)的取代基可能會產(chǎn)生其他非對稱中心。每個非對稱中心會分別產(chǎn)生兩個光學異構(gòu)體，所有可能的光學明范圍之內(nèi)。本發(fā)明"旨在"解釋這些化合物^的;斤有二構(gòu)體。結(jié)構(gòu)I顯示了一類化合物的結(jié)構(gòu)，但未顯示其立體構(gòu)型。采用本文所披露的方法對本領(lǐng)域中已知的方法進行適當修改，可以實現(xiàn)這些非對應異構(gòu)體的獨立合成及其層析分離?？刹捎肵射線衍射晶體分析法分析結(jié)晶產(chǎn)物或衍生的結(jié)晶中間產(chǎn)物，必要時還可使用絕對構(gòu)型已知的含有非對稱中心的試劑，從而確定這些非對應異構(gòu)體的立體構(gòu)型。若有需要，可以分離這些化合物的外消旋混合物，從而得到各種對映異構(gòu)體。采用本領(lǐng)域中已知的方法進行分離，例如將這些化合物的外消旋混合物與一種化合物的純對映異構(gòu)體結(jié)合，從而形成非對應異構(gòu)混合物，然后釆用標準方法分離各種非對應異構(gòu)體，例如分級結(jié)晶或?qū)游觥４私Y(jié)合反應通常是利用酸或堿的純對映異構(gòu)體生成鹽。通過脫去結(jié)合的手性殘基，即可將非對映異構(gòu)衍生物轉(zhuǎn)化為純對映異構(gòu)體。還可以通過本領(lǐng)域中已知的層析法利用手性固定相直接分離這些化合物的外消旋混合物。或者，通過本領(lǐng)域中已知的方法，利用已知構(gòu)型的光學純起始物料或試劑，通過立體選擇性合成獲得這些化合物的任何一種對應異構(gòu)體。下面討論了這些化合物的幾種可接受的命名方法。例如，上面的化合物可被命名為"(3aA,4^5&7aA)叔丁基-5-羥基-4-(2-曱苯基)八氫-2//-異吲哚-2-羧酸酯"或"炎T差(3aA,4R，5&7aA)-5-羥基-4-苯基八氫-2//-異吲咮-2-羧酸酯"。其核心結(jié)構(gòu)通常為八氬異吲哚、六氳化異吲哚啉、全氳化異吲哚林、氫化異吲哚啉或氫化異吲哚化合物。根據(jù)本領(lǐng)域中的那些技術(shù)，本文所采用的卣素通常包括氟、氯、溴和碘。類似的，Cl-6烷基中的Cl-6指以直鏈或支鏈形式排列的含有1、2、3、4、5或6個碳原子的基團，因此，Cl-8烷基具體包括曱基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。被指定為用取代基單獨取代的基團可以用多個此類取代基單獨取代。"可作藥用的鹽"指由可作藥用的無毒的堿或酸，包括無機或有機堿和無機或有機酸制備的鹽。來自無機堿的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、三價鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、三價錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽，鈉鹽，鋅鹽等。首選銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽。固態(tài)的鹽可能存在多種晶體結(jié)構(gòu)，還可以水合物的形式存在。來自可作藥用的無毒有機堿的鹽包括伯胺、仲胺、叔胺、取代胺鹽，取代胺包括天然生成的取代胺、環(huán)狀胺和堿離子交換樹脂，例如精氨酸、內(nèi)銨鹽、咖啡因、膽堿、N,N'-二千基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺乙醇、2-二甲胺乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、組氨酸、海巴明、異丙胺、賴氨酸、曱基葡萄糖胺、嗎啉、哌嗪、吡啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三曱胺、三丙胺、氨基丁三醇等。本發(fā)明的化合物呈堿性時，可由可作藥用的無毒酸制備鹽，包括無機酸和有機酸。這類酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、延胡索酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、曱磺酸、黏酸、硝酸、樸酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。首選檸檬酸、氳溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸、延胡索酸和酒石酸。應當了解，對本發(fā)明的化合物的引用本發(fā)明的例證即為實施例及此處所披露的化合物的使用。本發(fā)明范圍內(nèi)的具體化合物包括一種包含下列實施例所披露的化合物及其可作藥用的鹽和其各種非對映異構(gòu)體所含基團的化合物。本發(fā)明的化合物可用于預防及治療由速激肽，特別是P物質(zhì)的過度作用引發(fā)的多種臨床癥狀。因此，如速激肽，特別是P物質(zhì)的過度作用與多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂有關(guān)。這些紊亂包括情緒混亂，例如抑郁特別是抑郁癥，例如單次偶發(fā)或復發(fā)性重度抑郁性和心境惡劣障礙，或躁郁癥，例如，I型躁郁癥、II型3栗郁癥和循環(huán)型心境障礙；焦慮癥，例如具有或不具有曠野恐怖癥的恐慌癥、無恐慌癥病史的曠野恐怖癥、特定恐懼癥，例如特定動物恐懼癥、社交恐懼癥、強迫癥、應激障礙，應激障礙包括創(chuàng)傷后應激障礙和急性應激障礙，以及廣泛性焦慮癥；精神分裂癥和其他精神障礙，例如類精神分裂癥、情感性精神分裂癥、妄想癥、暫時性精神失常、共有型精神失常和產(chǎn)生錯覺和幻想的精神失常；譫妄、癡呆、健忘以及其他認知和神經(jīng)退4亍性疾病，例如阿爾茨海默癥、老年癡呆癥、阿爾茨海默型癡呆癥、血管性癡呆及其他癡呆癥，例如由艾滋病、頭部創(chuàng)傷、帕金森氏病、亨廷頓氏病、皮克氏病、克雅氏病引起的癡呆癥，或由多種病因引起的癡呆癥；帕金森氏病和其他錐體外運動障礙，例如藥物引起的運動障礙，包括精神安定藥致帕金森氏病、精神安定藥惡性綜合癥、精神安定藥致急性肌張力障礙、精神安定藥致急性失靜癥、精神安定藥致遲發(fā)性運動障礙和藥物引起的姿勢性震顫；由于使用酒精、安非他命(或類似安非他命的物質(zhì))、咖啡因、大麻、可卡因、迷幻劑、吸入劑和氣溶膠噴射劑引起的物質(zhì)相關(guān)性障礙，包括對這些物質(zhì)的依賴和濫用、中毒、脫癮、中毒性譫妄、脫癮性譫妄、持續(xù)性癡呆、精神失常、情緒失常、焦慮癥、性功能障礙和睡眠障礙；癲癇癥；唐氏綜合癥；髓鞘脫失疾病，例如MS和ALS，以及其^也神經(jīng)病理性疾病，例如外周神經(jīng)病變，包括lt尿病和化療引起的神經(jīng)病變和帶狀皰滲后遺神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、分節(jié)性或肋間神經(jīng)痛及其他神經(jīng)痛；以及急性或慢性腦損傷引起的腦血管疾病，例如腦梗塞、蜘蛛網(wǎng)膜下腔出血或腦水胂。速激肽，特別是P物質(zhì)還對傷害感受和疼痛有作用。因此，本發(fā)明所述化合物將用于預防和治療疼痛主導的疾病或癥狀，包括軟組織和18外周損傷，例如急性外傷、骨關(guān)節(jié)炎、風濕性關(guān)節(jié)炎、肌肉骨骼疼痛，特別是在創(chuàng)傷后、脊推疼痛、肌筋膜疼痛綜合癥、頭痛、外陰切口疼痛、燒傷；深部及內(nèi)臟痛，例如心臟疼痛、肌肉疼痛、眼痛、口腔頜面痛，例如牙痛、腹痛、婦科疼痛，例如痛經(jīng)和分娩痛；與神經(jīng)根受損有關(guān)的疼痛，例如與外周神經(jīng)疾病有關(guān)的疼痛，例如神經(jīng)壓迫和臂叢神經(jīng)撕裂，截肢、外周神經(jīng)病變、三叉神經(jīng)痛、非典型面部疼痛、神經(jīng)根受損和蛛網(wǎng)膜炎；與癌癥有關(guān)的疼痛，通常指癌癥疼痛；中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛，例如由于脊髓或腦干受損引起的疼痛；腰痛；坐骨神經(jīng)痛；強直性脊推炎，通風；和瘢痕疼痛。速激肽拮抗劑，特別是P物質(zhì)拮抗劑，還可用于治療呼吸系統(tǒng)疾病，特別是與粘液分泌過多有關(guān)的疾病，例如'R性阻塞性氣道疾病、支氣管肺炎、慢性支氣管炎，嚢性纖維病變和哮喘、成人呼吸窘迫綜合癥和支氣管痙攣；炎癥性疾病，例如炎癥性腸道疾病、牛皮癬、纖維織炎、骨關(guān)節(jié)炎、風濕性關(guān)節(jié)炎、瘙癢癥和曬傷；過敏癥，例如濕疹和鼻炎；例如毒藤引發(fā)的過敏癥；眼科疾病，例如結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎等；與細胞增殖有關(guān)的眼科疾病，例如增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變；皮膚疾病，例如接觸性皮炎、過敏性皮炎、蕁麻滲及其他濕滲樣皮炎。速激肽拮抗劑，特別是P物質(zhì)拮抗劑還可用于治療腫瘤，包括乳腺腫瘤、神經(jīng)節(jié)母細胞瘤和小細胞癌，例如小細胞肺癌。速激肽拮抗劑，特別是P物質(zhì)拮抗劑還可用于治療胃腸(GI)失調(diào)，包括炎癥性胃腸道失調(diào)和疾病，例如胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃癌、胃淋巴瘤、與內(nèi)臟神經(jīng)控制有關(guān)的失調(diào)、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、腸易激綜合癥和嘔吐，包括急性、延遲性或預期性嘔吐，例如化療、放療、毒素、病毒或細菌感染、懷孕、前庭功能障礙引起的嘔吐，前庭功能障礙包括暈動病、眩暈、頭暈和美尼爾氏癥、手術(shù)、偏頭痛、顱內(nèi)壓變化、胃食管反流病、胃酸過多性消化不良、暴飲暴食、胃酸過多、胃灼熱或反胃、燒心，例如偶發(fā)性、夜間或飲食誘發(fā)的燒心，以及消化不良。速激肽拮抗劑，特別是P物質(zhì)拮抗劑還可用于治療各種其他病癥，包括與壓力有關(guān)的軀體失調(diào)；反射交感性營養(yǎng)不良，例如肩/手綜合癥；不良免疫反應，例如被移植組織排斥反應和與免疫增強或抑制有關(guān)的失調(diào)，例如全身性紅斑狼瘡；細胞因子化療引起的血漿外滲、膀胱功能障礙，例如膀胱炎、膀胱逼尿肌反射亢進、尿頻、尿失禁和下尿路癥狀(LUTS),包括預防或治療具有急迫性尿失禁、尿急、尿頻癥狀的膀胱過動癥；纖維化和月交原疾病，例如石更皮病嗜酸性肝片吸蟲?。挥裳苁鎻埡脱墀d攣疾病引起血流障礙，例如心絞痛、血管性頭痛、偏頭痛和雷偏頭痛的痛覺傳^\本文中使用的"尿失禁，，一詞包括一系列癥狀，包括急迫性尿失禁、壓迫性尿失禁、充溢性尿失禁、功能性尿失禁、神經(jīng)性尿失禁、前列腺切除后尿失禁、尿頻、尿急、夜尿、遺尿、以及與哺乳動物有關(guān)的癥狀。在更詳細的實施方案中，下尿道疾病，或此疾病產(chǎn)生的目標治療癥狀可能包括膀胱過動癥，包括神經(jīng)性和非神經(jīng)性膀胱過動癥、間質(zhì)性膀胱炎、前列腺炎、前列腺痛和良性前列腺增生。在其他實施方案中，本發(fā)明的、本發(fā)明中;化合物i具有治療上述癥狀的復合癥狀的價值，特別是治療術(shù)后疼痛和術(shù)后惡心嘔吐復合癥狀。本發(fā)明中的化合物對預防和治療嘔吐特別有用，包4舌急性、延遲性或預期性嘔吐，例如化療、放療、毒素、懷孕、前庭功能障礙、暈動、手術(shù)、偏頭痛和顱內(nèi)壓變化引起的嘔吐。例如，本發(fā)明的化合物可選才奪性地與其他止吐劑一同使用，用于預防與中度或高度致吐化療的初始和重復過程，包括高劑量順鉑有關(guān)的急性和延遲性惡心和嘔吐。尤其是，本發(fā)明的化合物可用于治療由抗腫瘤(細胞毒性)藥物，包括化療中常用的藥物引起的嘔吐，以及其他藥物，例如咯利普蘭引起的嘔吐。這些化療藥物實施例包括烷化劑，例如乙撐亞胺化合物、烷基石黃酸鹽和其他具有烷基化作用的化合物，包括亞硝基脲類藥物、順鉑和氮烯唑胺；抗代謝藥物，例如葉酸、嘌呤或嘧啶拮抗劑；有絲分裂抑制劑，例如長春花生物4^和鬼臼毒素衍生物，以及具有細i包毒性的抗生素。本文描述了化療藥物的具體實例，例如，D.J.Stewart為作者與Eds.J.Kucharczyk等人編輯的在《惡心與嘔吐最新研究與臨床進展》(7Wmsea朋Jiecewfi^earc/z朋JC/z'm'ca/jdrawees),CRCPressInc.，美國佛羅里達博卡拉頓市，(1991)第177-203頁，特別是188頁發(fā)表的內(nèi)容。常用的化療藥物包括順鉑、氮烯唑胺(DTIC)、放線菌素、氮芥、鏈脲佐菌素、環(huán)磷酰胺、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、多柔比星(阿霉素)、柔紅霉素、甲基千肼、絲裂霉素、阿糖胞苷、依托泊甙、曱氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、長春堿、長春新堿、博萊霉素和苯丁酸氮芥[R.J.Gralla爭乂，(T膚癥治^f孩普》(C""cer7Vea加e^i^/or"」(1984)，)，163-172]本發(fā)明的另一方面包含使用本發(fā)明的化合物實現(xiàn)生物鐘(晝夜節(jié)律時相移動)作用并減輕哺乳動物的晝夜節(jié)律紊亂。本發(fā)明還涉及到使用本發(fā)明的化合物阻礙光對哺乳動物的時相移動作用。本發(fā)明的另一方面包含使用本發(fā)明的化合物治療下尿路綜合癥(LUTS)。男性的LUTS包括但不限于阻塞性(排尿期)和刺激性(儲尿期或充盈期)癥狀的復合癥狀，包括尿頻、夜尿癥、尿線細小和排尿延遲或遲緩。LUTS是由前列腺增大和前列腺平滑肌收縮導致的尿道阻力改變引起的。因此增加的尿道阻力限制了尿液的流出并引起膀胱內(nèi)的發(fā)生繼發(fā)性變化。在患有形態(tài)前列腺增生的男性中常觀察到膀胱收縮不穩(wěn)定，又稱為刺激性膀胱的特征形態(tài)。本發(fā)明還涉及將本發(fā)明的化合物或其可作藥用的鹽用于促進或改善睡眠質(zhì)量以及預防和治療哺乳動物的睡眠障礙。特別是，本發(fā)明提供了一種通過提高睡眠效率和延長睡眠維持從而促進或改善睡眠質(zhì)量的方法。此外，本發(fā)明提供了一種預防和治療哺乳動物睡眠障礙的方法，包括使用本發(fā)明中的一種化合物或其一種可作藥用的鹽。本發(fā)明可用于治療睡眠障礙，包括入睡和維持睡眠障礙(失眠)("DIMS"),引起此病癥可能原因包括心理生理原因、精神疾病(特別是與焦慮有關(guān)的)、藥物和酒精的使用和濫用(特別是在脫癮期間)、兒童期初發(fā)型DIMS、夜間肌肉陣攣和不寧腿以及老年人中常見的非特異快速眼動期(REM)睡眠障礙。本發(fā)明的特別首選實施方案是通過給需要治療的對象(人或動物)使用本發(fā)明的化合物來治療嘔吐、尿失禁、抑郁癥或焦慮癥。本發(fā)明涉及一種藥物的制造方法，此藥物用于拮抗P物質(zhì)在其受體部位的作用或阻塞哺乳動物神經(jīng)激肽-1受體，此方法包括將本發(fā)明中的一種化合物與藥物載體或稀釋劑結(jié)合。本發(fā)明還涉及一種藥物的制造方法，此藥物用于治療與哺乳動物速激肽過多相關(guān)的生理障礙，此方法包括將本發(fā)明中的一種化合物與藥物載體或稀釋劑結(jié)合。本發(fā)明還提供了一種治療或預防與速激肽，特別是P物質(zhì)過多相21關(guān)的生理障礙的方法，此方法包括對有降低速激肽數(shù)量需求的病人使用本發(fā)明的一種化合物或含有本發(fā)明的一種化合物的組合物。本文中使用的"治療，，一詞指通過使用本發(fā)明的化合物來減少、改善或消除患病的或顯示出臨床指標的受試者(人或動物)的所述病癥或根本病因。"預防"一詞指通過使用本發(fā)明的化合物來減少、改善或消除易感受試者(人或動物)患所述病癥的風險或可能性。本發(fā)明的化合物對于治療有治療需求的哺乳動物的胃腸失調(diào)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、炎癥性疾病、疼痛或偏頭痛和哞喘有拮抗速激肽，特別是P物質(zhì)的作用。此作用可通過以下試-瞼證明。COS中的受體表達為了在COS中實現(xiàn)人克隆神經(jīng)激肽-1受體的瞬時表達，通過將氨千青霉素抗性基因(BLUESCRIPTSK+的第1973到2964個核苷酸)插入SacII位點，/人而將人NK1R的cDNA克隆到來自pCDM8(INVITROGEN)的表達載體pCDM9中。通過在260V、950uF的條件下使用IBIGENEZAPPER(IBI,NewHaven,CT)對800ul轉(zhuǎn)染i爰沖溶液(135mMNaCl，1.2mMCaCl2,1.2mMMgCl2,2.4mMK2HPO4,0.6mMKH2PO4，10mM葡萄糖，10mMHEPESpH7.4)進行電穿孔，從而將20ug質(zhì)粒DNA轉(zhuǎn)染到1千萬個COS細胞中。在進行結(jié)合試驗前，將這些細胞在含有10%胎牛血清，2mM谷氨酰胺，100U/ml青霉素-鏈霉素及90%DMEM培養(yǎng)基(GIBCO,GrandIsland,NY)中，在5%C〇2中在37。C下培養(yǎng)三天。CHO中的穩(wěn)定表達:為了建立表達人克隆NK1R的穩(wěn)定細月包系，將cDNA克隆到pRcCMV(INVITROGEN)載體中。通過在300V、950uF的條件下4吏用IBIGENEZAPPER(IBI)對800ul補充了0.625mg/ml緋魚精DNA的轉(zhuǎn)染緩沖溶液進行電穿孔，從而將20ug質(zhì)粒DNA轉(zhuǎn)染到CHO細胞中。將經(jīng)過轉(zhuǎn)染的細胞在CHO培養(yǎng)基中[含有10%胎牛血清，100U/ml青霉素-鏈霉素，2mM谷氨酰胺，1/500次黃噤吟-胸腺嘧。定(ATCC),90%IMDM的培養(yǎng)基(JRHBIOSCIENCES,Lenexa,KS)，0.7mg/mlG418(GIBCO)]在5%C02中在37。C下培養(yǎng)，直到可以看到集落。對每個集落進行分離和增殖。選出人NK1R含量最高的細胞克隆，用于后續(xù)應用，例如藥物篩選。使用COS或CHO的才企測方案:COS或CHO細胞中表達的NK1R結(jié)合測定要《吏用125I—P物質(zhì)(125l_p物質(zhì)，來自DUPONT,Boston,MA)作為放射性標記配體，與未標記的P物質(zhì)或任何其他與人NK1R結(jié)合的配體竟爭。COS或CHO的單層細胞培養(yǎng)的解離是通過非酶溶液(SPECIALTYMEDIA,Lavallette,NJ)和在適當體積的結(jié)合緩沖溶液(50mMTrispH7.5,5mMMnCl2,150mMNaCl，0.04mg/ml枯草桿菌肽，0.004mg/ml亮抑酶肽，0.2mg/mlBSA,0.01mM膦酰二肽)中打散實現(xiàn)的，解離后，200ul細胞懸浮液會結(jié)合10,000cpm特異性125l_p物質(zhì)(約50,000到200,000個細月包)。進4亍結(jié)合測定時，將200ul細胞加入含有20ull.5到2.5nMl25l_p物質(zhì)和20ul未標記P物質(zhì)或其他受試物的試管中。將試管在4。C或室溫下?lián)u床培養(yǎng)1小時。用0.1%聚乙二胺溶液預潤過GF/C濾膜(BRANDEL,Gaithersburg,MD)分離結(jié)合放射性和未結(jié)合放射性。用3ml洗滌緩沖液(50mMTrispH7.5,5mMMnCl2,150mMNaCl)將濾膜沖洗三次，然后用y粒子計數(shù)器確定其反射性。也可以通過確定肌醇單磷酸酯(IP3的降解產(chǎn)物)的積累量來測定表達了人NK1R的CHO細胞中由NK1R激活的磷脂酶C的活性。將CHO細胞接種到12孔培養(yǎng)板上，每個孔約250,000個細胞。在CHO培養(yǎng)基中培養(yǎng)4天后，通過隔夜培養(yǎng)，細胞負載了0.025uCi/ml3H-肌醇。用磷酸鹽緩沖生理鹽水沖洗除去細胞外的放射性。向孔內(nèi)添加LiCl，直到其最終濃度達到0.1mM,可添加或不添加待測化合物，然后在37。C的溫度下培養(yǎng)15mm。向孔內(nèi)添加P物質(zhì)，直到其最終濃度達到0.3nM,以激活人NK1R。在37。C下培養(yǎng)30mm后，將培養(yǎng)基移走，并添加0.1NHC1。在4。C下對每個孔進行超聲波降解，并用CHCl3/曱醇(1:1)萃取。用1mlDowexAGlX8離子交^灸柱處理水相。先用0.1N甲酸，然后用0.025M甲酸按-0.1N甲酸沖柱子。用0.2M甲酸銨-0.1N曱酸洗脫肌醇單磷酸酯，并用卩例子計數(shù)器定量檢測。特別是本發(fā)明的化合物固有的速激肽受體拮抗劑活性可以通過此才全測得以i正明。在上述片全測中，本發(fā)明的化合物在0.05nM到10[iM的濃度范圍內(nèi)有活性。下面的實施例中發(fā)現(xiàn)具有以下活性23<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>本化合物的活性還可以通過Lei等人在《英國藥理學雜志》(BritishJ.Pharmacol),105,261-262(1992)中^^開的才企測i正明。根據(jù)其他方面，本發(fā)明提供了一種用作一種組合物的化合物，需要減少體內(nèi)速激肽或P物質(zhì)含量的對象可以月l用此組合物。本文中使用的"組合物"一詞包含一種含有預定數(shù)量或比例的具體成分的產(chǎn)品，以及任何直接或間接通過組合具體數(shù)量的具體成分得到的產(chǎn)品。此詞涉及藥物組合物時包含一種含有一種或多種活性成分的產(chǎn)品，和一種包含惰性成分的可選載體，以及任何直4妻或間接通過組合、絡(luò)合或聚集任何兩種或多種成分，或通過分離一種或多種成分，或通過一種或多種成分的其他類型的反應或相互作用得到的產(chǎn)品。通常，藥物組合物是通過將活性成分與液相載體或磨碎的固相載體或二者均勻或緊密結(jié)合制備而成，然后，如有必要，將產(chǎn)品做成所需的劑型。在藥物組合物中，所含的活性化合物的量足以對疾病過程或癥狀產(chǎn)生期望的效用。因此，本發(fā)明中的藥物組合物包含通過混合本發(fā)明的化合物和可作藥用的載體獲得的任何組合物。"可作藥用"表示此載體、稀釋劑或輔料必須與此劑型中的其他成分相容，并且對受藥者無害?？谠铝嫉乃幬锝M合物可以采用本領(lǐng)域中已知的任何制造藥物組合物的方法制備，并且此組合物可包含一種或多種添加劑，包括甜味劑、增味劑、色素和防腐劑，以制成美觀適口的制劑。片劑包含活性成分和可作藥用的適合生產(chǎn)片劑的無毒輔料。這些輔料可以為惰性稀釋劑，例如碳酸釣、碳酸鈉、乳糖、磷酸釣或磷酸鈉；制粒和崩解劑，例如玉米淀粉或海藻酸；粘結(jié)劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以不包衣，也可以采用已知技術(shù)進行包衣，以延遲片劑在胃腸道內(nèi)的崩解和吸收，從而在較長時間內(nèi)提供持續(xù)藥效?？诜M合物還可制成明膠硬膠嚢，膠嚢內(nèi)為活性成分與惰性固態(tài)稀釋劑的混合物，惰性固態(tài)稀釋劑包括碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土，或制成軟膠嚢，膠嚢內(nèi)為活性成分與水或油介質(zhì)的混合物，例如花生油、液體石^^、或橄欖油。水懸劑中混合了活性材料和適合制造水懸劑的輔料。油懸劑可通過使活性成分懸浮于合適的油中制得。還可制成水包油型乳化劑。適合通過添加水制備水懸劑的分散型粉劑中混合了活性成分和分散劑或潤濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑。本發(fā)明化合物的藥物組合物可以制成無菌注射水或油性懸浮劑。本發(fā)明的化合物還可以栓劑的形式用于直腸給藥。對于局部應用，可采用包含本發(fā)明化合物的乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、溶液劑或懸浮劑等。本發(fā)明的化合物還可制成吸入劑給藥。本發(fā)明的化合物還可利用本領(lǐng)域中已知的方法制成透皮貼劑給藥。含有本發(fā)明化合物的組合物還可制成單位劑型，可以采用制藥業(yè)中已知的任何方法制備。"單位劑型"一詞指單次劑量，其中所有活性成分和非活性成分混合在一個適當?shù)南到y(tǒng)中，患者或給患者用藥的人可以只打開一個容器或包裝就能獲得全部劑量，而不需要混合從兩個或多個容器或包裝中取出的組分。單位劑型的典型例子是口服片劑或膠嚢、用于注射的單一劑量瓶、或用于直腸給藥的栓劑。此單位劑型列表不以任何方式進行限制，僅表示制藥領(lǐng)域中單位劑型的典型例子。包含本發(fā)明化合物的組合物還可制成試劑盒的形式，其中提供了兩種或多種組分，可能為活性或非活性成分、載體、稀釋劑等等，并提供指導患者或給患者用藥的人制備實際劑型的說明。這類試劑盒可以提供所有必需材料和成分，或者只含有使用或制備材料或組分的說明，患者或給患者用藥的人必須另外獲取這些材料或組分。"可作藥用"表示此載體、稀釋劑或輔料必須與此劑型中的其他成分相容，并且對受藥者無害。25應當了解，化合物的"給藥"指以可以將本發(fā)明的化合物引入需要治療的個人體內(nèi)的給藥形式，以有療效的劑型和劑量將本發(fā)明的化合物提供給此人，包括但不限于口服劑型，例如片劑、膠嚢、糖漿、懸浮劑等等；注射劑型，例如靜脈注射(IV)、肌肉注射(IM)或腹腔注射(IP)等等；透皮劑型，包括乳膏劑、凝膠劑、粉劑或貼劑；含片；粉末吸入劑、噴霧劑、懸浮劑等等；以及直腸栓劑。"有療效的劑量"指本發(fā)明的化合物在合適的組合物中，以合適的劑量足以治療或預防所述疾病癥狀的用量。本發(fā)明的化合物可以與其他對本發(fā)明的速激肽和P物質(zhì)抑制劑具有互補效應的物質(zhì)一起4吏用。因此，在對嘔吐的預防或治療中，本發(fā)明的一種4匕合物可以與其他抗嘔吐劑一同使用，特別是5HT3受體拮抗劑，例如昂丹司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊、帕洛諾司瓊和扎托司瓊，一種皮質(zhì)類固醇，例如地塞米+〉，或GABAb受體激動劑，例如巴氯芬。同樣地，對于偏頭痛的預防或治療，本發(fā)明的一種化合物可與其他抗偏頭痛藥物一同使用，例如麥角胺或5HTi激動劑，特別是舒馬曲坦、納拉曲坦、佐米曲坦或利扎曲坦。應當了解，對于抑郁癥或焦慮癥的治療，本發(fā)明的化合物可以與其他抗抑郁或抗焦慮藥物，例如去曱腎上腺素再吸收抑制劑、選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRIs)、單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)、單胺氧化酶可逆抑制劑(RIMAs)、血清素和去曱腎上A泉素再吸收抑制劑(SNRIs)、a-腎上腺素受體拮抗劑、非典型抗抑郁藥物、苯二氮卓類藥物、5-HT1A激動劑或拮抗劑，特別是5-HT1A部分激動劑、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗劑，及其可作藥用的鹽一同使用。對于治療或預防飲食疾病，包括肥胖、神經(jīng)性貪食癥和強迫性飲食疾病，可以將本發(fā)明的化合物與其他食欲抑制劑一同使用。應了解，對于治療或預防疼痛或傷害感受或炎癥性疾病，本發(fā)明的化合物可以與抗發(fā)炎或止痛藥物一同使用，例如阿片制劑激動劑、脂氧合酶抑制劑，例如5-脂氧合酶抑制劑，環(huán)氧合酶抑制劑，例如環(huán)氧合酶-2抑制劑，白細胞介素抑制劑，例如白細J包介素-1抑制劑，NMDA拮抗劑、一氧化氮抑制劑或一氧4匕氮合成抑制劑、非甾體抗炎劑、或細胞因子抑制抗炎劑。對于治療尿失禁和下尿路癥狀，本發(fā)明的化合物可與P3腎上腺素受體(P3AR)激動劑(P3激動劑)、和/或抗毒蕈堿藥物一起使用，并選擇性地與a-l腎上腺素拮抗劑，或類固醇II型5-a-還原酶抑制劑一同使用。本專利說明書中，P3激動劑包括N-[4-[2-[[2-羥基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(3-環(huán)戊基丙基)-5-四唑-1-基]苯磺酰胺；和2N-[4-[2-[[2-羥基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]一4_[4_[4_(三氟曱基)苯基]噻唑_2-基]苯磺酰胺。(33激動劑的每日適合劑量包括10mg、25mg、50mg、訓mg、125mg、200mg、250mg和375mg。第5,561,142和6,011,048號美國專利對這些卩3激動劑進行了討論，并公開了制備方法，這些專利以引用的方式并入本文。本專利說明書中，抗毒蕈堿劑包括但不限于托特羅定、奧昔布寧、曲司氯銨、伐米胺、索非那新、丙哌維林、S-奧昔布寧、替米維林、sanctura、staybla、非索羅定、SVT40776、葛蘭素史克公司的202405，TD6301、RBX9841、DDP200和PLD179。見美國專利第5,382,600、3,176,019、3,480,626、4,564，621、5,096,890、6,017,927、6,174,896、5,036,098、5,932,607、6,713，464、6,858,650號；和東德第106643號專利。以及美國第6,103,747、6,630,162、6,770,295、6,911,217、5,164,190、5,601,839、5,834,010、6，743,441。世貿(mào)組織第WO2002000652、WO200400414853號專利。還包括曲司氨氯、達菲那新和咪達那新(KRP-197)。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，這些藥物可以以標準或緩釋劑型通過口服給藥或局部給藥，例如緩釋托特羅定、緩釋奧昔布寧和透皮奧昔布寧。在本發(fā)明的上述方面，抗毒蕈堿劑包括托特羅定、奧昔布寧、曲司氯銨、伐米胺、索非那新、丙哌維林、S-奧昔布寧、替米維林、sanctura、staybla、非索羅定、SVT40776、葛蘭素史克公司的202405,TD6301、RBX9841、DDP200和PLD179。在本發(fā)明的上述方面，抗毒蕈堿劑包括曲司氯銨、達菲那新和咪達那新。在本發(fā)明的上述方面，抗毒蕈堿劑包括緩釋托特羅定、緩釋奧昔布寧和透皮奧昔布寧。本專利說明書中，5-a還原酶抑制劑包括但不限于非那雄胺、度他雄胺、妥羅雄脲和愛普列特。本文中使用的"非那雄胺"一詞指4-氮雜雄-l-烯-17-曱酰胺，N-(l,l-二甲基乙基)-3-羰基-,(5a,1713)。FDA批準的非那雄胺劑量為lmg和5mg,—天一次。本文中使用的"度他雄胺"一詞指(5a,1715)-N-(2,5二(三氟曱基)苯基}-3-羰基-4-氮雜雄-1-烯-17-曱酰胺。FDA批準的非那雄胺劑量為lmg和5mg，一天一次。FDA批準的度他雄胺劑量為0.5mg,—天一次。FDA批準的度他雄胺劑量為0.5mg,—天一次。本專利說明書中，a-腎上腺素受體拮抗劑包括amsulosin、特拉唑。秦、多沙唑。秦、阿夫哇，秦、吲p呆^立明和。底哇，溱。本文中使用的"amsulosm，，(例如Flomax或鹽酸坦索羅新)一詞指(-)—(R)-5-[2-[[2-(0-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-2-曱氧基苯磺酰胺，及其酯、水合物和溶劑化物。Amsulosin可用于治療下尿路功能障礙，美國第4,703,063號專利對此進行了披露，美國第4,987,152號專利對此進行了權(quán)利要求。FDA批準的鹽酸坦索羅新劑量包括0.4mg,每天一次。本文中使用的"特拉唑嗪"一詞指化合物l-(4-氨基-6，7-二曱氧基-2喹唑啉基)-4-[(四氬化-2-呋喃曱?；?羰基]哌溱，及其酯、水合物和溶劑化物。美國第4,251,532號專利對特拉唑嗪進行了披露。FDA批準的鹽酸特拉唑嗪劑量為1、2、5和10mg,—天一次。本文中使用的多沙唑嗪一詞指化合物l-(4-氨基-6,7-二甲氧基-2喹唑啉基)-4-[(2,3-二氫化-l,4-苯并二氧雜苯-2-基)羰基]-哌嗪，及其酯、水合物和溶劑化物。美國第4,188,390號專利對多沙唑。秦進4亍了披露。FDA批準的曱石黃酸多沙唑。秦劑量為1、2、4和8mg,—天一次。本文中使用的"阿夫唑。秦"(例如Uroxatral)—詞指化合物N-3-(4-氨基-6,7-二曱氧基-2喹唑啉基)曱氨基]丙基]四氫化-2-呋喃曱酰胺，及其酯、水合物和溶劑化物。美國第4,315,007號專利對阿夫唑。秦進行了披露。FDA批準的鹽酸阿夫唑嗪劑量為10mg，一天一次。本文中使用的"吲哚拉明"一詞指化合物N-[[l-[2-(lH-吲哚-3-基)乙基]_4-哌啶基]苯扎明。美國第3,527,761號專利中披露了吲哚拉明。本文中使用的"哌唑。秦"一詞指化合物l-(4-氨基-6,7-二曱氧基-2-喹唑啉基)-4-(2-呋喃甲?；?哌嗪，及其溶劑化物。美國第3,511,836號專利對哌唑。秦進行了披露。FDA批準的鹽酸哌唑溱劑量為1、2和5mg,—天一次。應了解，使用本文所述的任何聯(lián)合物時，應在一段合理時間內(nèi)，將本發(fā)明的化合物和其他活性成分給患者服用。幾種化合物可能在相同的藥物載體中，因此要同時月l用。它們可能在不同的藥物載體中，例如傳統(tǒng)口服劑型，這類藥物要同時服用。"聯(lián)合物"也指以不同劑型提供的要相繼服用的幾種化合物。因此，舉例說明，先服用一種片劑形式的活性組分，然后在一段合理時間內(nèi)，以口服劑型例如片劑或速溶口服劑型服用第二種活性組分。"速溶口服劑型"指一種口服給藥方式，當把藥物放在病人舌頭上時，藥物會在10秒內(nèi)溶解。"一段合理時間"指一段不超過1小時的時間。即，例如，如果第一種活性組分以片劑形式服用，接下來就必須在一小時內(nèi)服用第二種活性組分，第二種組分為同類劑型，或其他可以有效提供藥物的劑型。本發(fā)明的化合物可以能夠提供最佳藥效的劑量提供給需要治療的患者(動物和人)服用。應了解，任何特定應用所需的劑量因不同患者而異，不僅所選的特定化合物或組合物不同，給藥途徑、待治療病癥的性質(zhì)、患者年齡和健康狀況、同時服用的藥物或者患者隨后的特殊飲食及本領(lǐng)域的技術(shù)人員承認的其他因素也不同，巡診醫(yī)生最終采用的合適劑量也不同。治療與速激肽過多有關(guān)的病癥時，本發(fā)明的化合物或其可作藥用的鹽的合適劑量水平約為每天0.001到50mg/kg,特別是0.01到25mg/kg，例如從每天約0.05到約10mg/kg.每位患者每天的劑量范圍約為0.5到1000mg,可以以一次或分次纟會藥。4支適合的劑量約為每4立患者每天0.5mg到500mg;更加適合的劑量為每位患者每天0.5mg到200mg;最佳劑量為每位患者每天5mg到50mg。本發(fā)明化合物或其可作藥用的鹽的具體給藥劑量包括1mg、5mg、10mg、30mg、100mg和500mg。本發(fā)明的藥物組合物可能以含有0.5mg到1000mg活性成分的配方提供；較適合的含量為0.5mg到500mg活性成分；或0.5mg到250mg活性成分；或1mg到100mg活性成分。用于治療或預防速激肽過多的具體藥物組合物含有約1mg、5mg、10mg、30mg、100mg和500mg活性成分。下列實施例中闡述了本發(fā)明化合物的一些制備方法。起始物料和和所需中間體可在市面上購得，或根據(jù)文獻中記載方法或本文中闡述的方法制備。所有工HNMR光譜都是在400或500MHz的磁場強度下用儀器測得。實施例1叔丁基(3a凡4兄5S,7ay)-54ny)-l-「3,5-二(三氟曱基)苯基l-2-羥基乙氣基V4-(2-甲苯基)八氫-2//-異吲哚-2-羧酸酯和炎7"差(3a凡4兄5&7a5V54niT)-l-「3,5-二(三氟甲基)苯基l-2-羥基乙氧基n(2—曱苯基)八氫-277-異吲哚-2-羧酸酯(兩種異構(gòu)體的混合物)第一步i曱氧基-AL甲基-2—(2-曱苯基)乙酰胺在氮氣保護下，向溶有(2-曱苯基)乙酸的干燥二氯曱烷溶液(16.7g,108.4mmol)中添加N,O-二曱基鞋胺(13.8g，141.5mmol),三乙胺(20mL，143.8mmol),4-二甲基氨基吡啶(DMAP,14.2g，119.3mmol)和EDC(27g,140.6mmol)。在室溫下攪拌反應混合液2小時，然后轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。先后用2N鹽酸、鹽水、NaHC03飽和溶液和鹽水洗混合液。用MgS04干燥有機層，然后過濾，真空蒸干溶劑，得到21g粗標題化合物，勿需進一步提純。iH-NMR(CDCl3):S:7.20(4H,m)、3.80(2H,s)、3.65(2H，s)、3.65(3H,s)、2.34(3H,m)。第二步l-(2-甲苯基)丁基-3-烯-2-酉同將乙烯基溴化鎂(220mL,l.OM,220mmo1)溶入100mLTHF,在0°C下在氮氣保護下向此溶液中滴加約150mL溶有2-(2-甲苯基)-W-曱氧基-iV-曱基乙酰胺(第一步，21g,106.6mmol)的干燥乙醚溶液。在0°C下將反應混合液攪拌0.5小時，然后緩慢倒入水/2N鹽酸(30030mL)混合液中。將所得的混合液用乙醚稀釋，然后轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。分離有機層，用鹽水洗，用MgS04干燥，然后過濾，真空蒸干溶劑，得到14.2g粗標題化合物，勿需進一步提純。^-NMR(CDCl3):S:7.15-7.25(4H,m)、6.47(1H,dd,h=14.2Hz,J2=11Hz)、6.35(1H，d,J=14.2Hz)、5.86(1H,d,J=11Hz)、3.83(2H,s)、2.28(3H,s)。第三步三乙基U(12H-〖2-甲基亞芐基)丙基-2-烯-l-基l氧基}硅烷和三乙基UnF)-l-〖2-甲基亞芐基)丙基-2-烯-l-基l氧基}硅烷將l-(2-曱苯基)丁基-3-烯-2-酮(第二步，14.2g,86.6mmo1,1當量)和二異丙基乙胺(24.1mL,138.6mmol,1.6當量)溶于二異丙基乙胺、THF和甲苯混合液(200mL:100mL:25mL)中，在室溫下用分液漏斗向此溶液中加入氯代三乙基石圭烷(23.4mL,1.6當量，138.6mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。用185mL2%氯化銨(4g)中和反應混合液。分離有才幾層，用185mL水洗，用MgS04干燥，然后過濾，真空濃縮，得到20.5g粗標題化合物，勿需進一步提純。iH-NMR(CDCl3):S:7.68(1H,d,J=7.8Hz)、7.15(3H，m)、6.32(1H，dd，J！=13.2Hz,J2=8.5Hz)、5.82(1H,s)、5.55(1H,d,J=13.2Hz)、5.18(1H,d,J=8.5Hz)。第四步二乙基n&2y)-3-(2-甲苯基)-4-IT三乙基硅基)氧基l環(huán)己基-4-烯丄2-二羧基酯，二乙基(l凡2iO-3-(2-甲苯基)-4-r(三乙基硅基)氧基l環(huán)己基-4-烯-l,2-二羧基酯，二乙基OS,2/Q-3-(2-曱苯基)-4-「(三乙基硅基)氧基l環(huán)己基-3-烯-l,2-二羧基酯和二乙基(1凡2^)-3-(2-曱苯基)-4-「(三乙基硅基)氧基環(huán)己基-3-烯-l,2-二羧基酯將1￡和1Z-{[1-(2-甲基亞節(jié)基)丙基-2_烯-1-基]氧基}三乙基硅烷(第三步，14g,純度約80%,133.1mmol，1當量)和二乙基(2五)-丁基畫2誦烯己二酸(6.5Ml,6.85g,39.6mmol)溶于100mL二曱苯中，在160°C下在氮氣保護下將此溶液加熱5小時，然后冷卻到室溫。真空蒸干溶劑，得到油狀物，勿需進一步提純。第五步外消旋二乙基n&2&3iT)-3-(2-曱苯基)-4-氧代環(huán)己基-U-二羰基酯和二乙基n凡27USV3-(2-曱苯基V4-氧代環(huán)己基-l,2-二羰基酯31將上一步的中間產(chǎn)物(第四步)溶于乙腈(U0mL)中，向此溶液中加入鹽酸(6N,10mL)。在室溫下將所得混合液攪拌24小時，然后在真空中除去揮發(fā)組分。將所得粗油溶于200mL乙酸乙酯中，用鹽水洗此溶液，然后用無水硫酸鎂干燥。濾掉鎂鹽，在真空下蒸千溶劑，得到18.2g標題化合物，用柱層析提純此產(chǎn)物(5:1己烷:乙酸乙酯)。^-NMR(CDCl3):S:7.32(1H,d,J=7.8Hz)、7.25(1H,m)、7.14(2H,m)、4.15(2H,m)、3.85-3.70(3H,m)、3.13(1H,t,J=12.9Hz)、2.85(2H,m)、2.33(3H,s)、2.15(2H,m)、1.58-1.72(2H,m)、1.26(3H,t,J=7.2Hz)、0.75(3H,t,J=7.2Hz)。第六步外消旋二乙基n&2&3尺4y)-4-羥基-3-(2-甲苯基)環(huán)己基-1,2-二羰基酯和二乙基n尺27US，4"-4-羥基-3-(2-曱苯基)環(huán)己基-l,2-二羰基酯將鋰三殺又丁氧基鋁氬化物(66mL,1M,66mmol)溶入150mLTHF，在-40°C下，在氮氣保護下用注射器向此溶液中添加75mL溶有第五步反應得到的中間產(chǎn)物(15.2g,45.1mmol)的THF溶液。在-40°C下將所得混合液攪拌2小時，然后在室溫下攪拌2小時。添加15mL水和30mL2N鹽酸，小心中和此反應混合液。用乙酸乙酯稀釋所得乳濁液，然后將混合液攪拌1小時。然后用硅藻土過濾掉懸浮物。千燥(MgS04)濾液，真空蒸干溶劑，得到粗標題化合物，用柱層析對其進行才是純，得到13g固體。^-NMR(CDCl3):5:7.32(1H,d,J=9.6Hz)、7.25(1H,m)、7.14(2H,m)、4.13(2H,m)、3.87-3.65(2H,m)、3.14(1H,t,J=10.3Hz)、2.86(2H,m)、2.35(3H,s)、2.25(2H,m)、I.78-1.58(2H,m)、1.23(3H,t，J=7.1Hz)。第七步二乙基0&2&3尺4^>-4-羥基-3-(2-曱苯基)環(huán)己基-1,2-二羰基酯通過制備手性高效液相色語，使用CHIRACELAD柱，使用正己烷/異丙醇(9/1)做洗脫劑，分離13g二乙基(l&2&3W,4S)-3-(4-氟笨基)-4-羥基環(huán)己基-l,2-二羰基酯和二乙基(1尺2^,3&4^)-3-(4-氟苯基)-4-羥基環(huán)己基-l,2-二羰基酉旨(第六步)的外消旋混合物，首先洗脫出6g目標異構(gòu)體二乙基(l&2&3凡4S)-3-(4-氟苯基)-4-羥基環(huán)己基-l,2-二羰基酯。第八步:n&2iU&4y)-3、4-二(羥甲基V2"2-曱苯基)環(huán)己醇將二乙基(l&2&3W，4S)-4-羥基-3-(2-甲苯基)環(huán)己基-l,2-二羰基酯(第七步，64.1g,192mmol)溶于250mLTHF,在0°C下在氮氣保護下向溶液中緩慢加入LiBH4粉末(16.7g,767mmol，過量)。在75°C下將所得混合物加熱12小時，然后冷卻到室溫。先在0°C下添加30mL水，然后添加30mL2N鹽酸，小心中和此反應混合液。分離有機層，用乙酸乙酯萃取水層。用NaHC03飽和溶液洗合并的有才凡萃取液，用Na2S04干燥，然后過濾，真空蒸干溶劑，得43.7g粗標題化合物，勿需進一步提純。iH-NMR(CDCl3):S:7.30-7.13(4H,m)、3.93-3.68(3H，m)、3.53(1H,dd,J!=11.2Hz,J2=2.3Hz)、3.27(1H,dd,"=11.2Hz,J2=5.1Hz)、2.85(1H,t,J=10.5Hz)、2.39(3H,s)、2.19(1H,m)、1.86(3H,bs)、1.67(2H,m)、1.55(1H,m)、1.45(1H,m)。第九步rn&2iU凡4y)-4-羥基-3-(2-甲苯基)環(huán)己基-l,2-二基l二(亞甲基)二丙基-l-磺酸酯將(1&2尺3&4^)-3.4-二(羥曱基)-2-(2-曱苯基)環(huán)己醇(第八步,43.7g,175mmol)溶于100mL二氯甲烷和100mL乙腈，在室溫下向此溶液中加入丙基磺酰氯(44.9mL，402mmol)和2,6-吡啶(61.0mL,524mmol)。在室溫下將反應混合液攪拌24小時，并用LC-MS監(jiān)測(二石黃酸酯的M++23=485,單;黃酸酯的M++23-379)。LC-MS顯示出了一些單石黃酸酯。加入0.5當量正丙烷石黃酰氯(9.8mL,88mmol)和0.6當量2,6-二甲基吡啶(12.2mL,104.8mmol)。將所得混合液攪拌17小時。用2NHC1中和，然后用乙醚稀壽,。分離有機層，并用鹽水洗。用乙醚萃取水層。用鹽水洗合并的有機萃取層，用MgS04干燥。過濾除去干燥劑，將濾液濃縮，得到油狀物，勿需進一步提純。M++23:485.34。第十步(3a凡4尺5&7ay)-2-節(jié)基-4-(2-曱苯基)八氫-1//-異吲哚-5-醇將[(l&2i,3A，4S)-4-羥基-3-(2-甲苯基)環(huán)己基-l,2-二基]二(亞甲基)二丙基磺酸酯(第九步，85g,184mmol)溶入約120mL乙醇和千胺中(70.2mL,643mmol),將此溶液置入壓力管中。將壓力管密封，并在油浴中在140°C下加熱3小時。將壓力管冷卻到室溫，然后打開。LC-MS顯示反應已完成。用180mL曱醇和100mL5NNaOH溶液稀釋所得混合液。真空除去乙醇、部分水和千胺。用乙酸乙酯溶解殘留物，并用水稀釋。分離有機層，用乙酸乙酯萃取水層。用MgS04干燥合并的有機層，然后過濾，真空蒸干溶劑。合并的有機物經(jīng)濃縮后，用柱層析提純殘留的油狀物(1:9甲醇乙酸乙酯。^-NMR(CDCl3):d:7.35-7.10(9H，m)、3.81-3.62(3H,m)、2.94(1H，t,J=8.1Hz)、2.83(1H,t,J=10.0Hz)、2.52(2H,m)、2.40(1H,t,J=10.0Hz)、2.36(3H，s)、2.20(1H,m)、2.02-1.85(3H,m)、1.60(1H,m)、1.36(1H,m)。M++1:322.19。第十一步炎7~差(3a凡4凡5&7aS)-5-羥基-4-(2-甲苯基)八氫-2//-異吲哚-2-羧酸酯將(3aA，4凡5S,7aS)-2-節(jié)基-5-羥基-4-(2-曱苯基)八氫-1//-異吲哚(第十步，43.5g)溶于150mL乙醇中，向此溶液中加入Pd(OH)2-C(14.25g,20.3mmol,質(zhì)量百分數(shù)為20%)。在50PSI的壓強下，在室溫下將反應混合液氫化16小時。過濾催化劑，真空蒸干濾液，得到粗標題化合物(31.0g),勿需提純，將此產(chǎn)物直接用于下一步反應。M++1:232.30。將氫化異卩引哚林(31g,134mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，向此溶液中加入二(^又丁基)二羧酸酯(43.9g,201mmol),在室溫下攪拌過夜。除去溶劑，用硅膠柱層析提純粗產(chǎn)物(2:1正己烷乙酸乙酯)，得到34.0g目標化合物。^-NMR(CDCl3):S:7.32-7.11(4H,m)、3.90-3.73(1H,m)、3.68、3.60(1H,兩個多重峰)、3.25、3.15(1H,兩個多重峰)、2.96、2.72(4H,兩個多重峰)、2.41、2.37(3H,兩個多重峰)、2.26(1H,m)、2.11-1.80(3H，m)、1.62(1H,m)、1.62(3H，s)、1.45、1.42(6H,兩個單峰)。M++1-57+1:276.11。第十二步4-甲基苯磺酰疊氮化物將d疊氮化鈉(3.19g，44.6mmol)溶于15mL水中，將此溶液置入250mL錐形并瓦中，然后用40mL%%乙醇水溶、液稀壽奪。向此溶液中攪拌加入45°C的4-甲基石黃酰氯(8.5g，44.6mL)的乙醇(40mL)溶液。在室溫下將混合液攪拌2.5小時，然后在35°C下真空除去大部分溶劑。用乙酸乙酯和水溶解殘留物，然后移入分液漏斗。分離有機層，34用鹽水洗，用MgS04干燥，除去溶劑(8.0g)。iH-NMR(CDCl3):5:7.86(2H,d,J=8.2Hz)、7.41(2H,d,J=8.3Hz)、2.46(3H,s)。第十三歩乙基3，5-二(三氟曱基)苯乙酸酯將3,5-二(三氟曱苯)苯乙酸(24.65g,91mmol)溶于150mL二氯甲烷中，在室溫下向此溶液中加入100%的乙醇(10.63mL,181mmol)、EDC(34.7g,181mmol)和4-(N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP,14.39g,118mmo1)。在室溫下將此溶液攪拌過夜，然后用2NHC1和碳酸氬鈉飽和溶液洗。用MgS04干燥有才幾層，真空除去溶劑，；得到26g(96%)標題化合物。第十四步乙基「3,5-二(三氟甲基)苯基l(重氮)乙酸乙酯將3,5-二(三氟甲基)苯乙酸^酯(第十三步，26.0g,87mmo1)和4-甲基苯磺酰疊氮化物(第十二步，18.0g,91mmol)溶于干燥的乙腈中(150mL),在-10°C下，向此溶液中滴加DBU(14.3mL,95mmol),同時攪拌，15分鐘加完。在-10°C下將混合液再攪拌0.5小時。除去溶劑，殘留物分別溶解在于乙醚和水中。用NaHC〇3溶液、鹽水洗有機層，用MgS04干燥，除去溶劑。用層析法提純殘留物(用9:1正己烷乙酸乙酯洗脫)，得黃色固體。^-NMR(CDCl3):5:8.0(2H,s)、7.68(1H，s)、4.41(2H,d,J=7.1Hz)、1.40(3H,t,J=7.1Hz)。第十五步.'叔丁基(3a凡4凡5S,7ay)-54nSVl-「3,5-二(三氟甲基)苯基l-2-乙氧基-2-氧代乙氧基V4-(2-曱苯基)八氳-2//-異吲哚-2-羧酸酯和叔丁基(3a&4凡5S,7aSV5-(n^)-l-r3,5-二(三氟甲基)苯基l-2-乙氧基-2-氧代乙氧基卜4-(2-甲苯基)八氫-2//-異吲哚-2-羧酸酯將第十一步的醇中間產(chǎn)物(34g,105mmol)溶于苯(150mL)中，在醋酸銠(0.1當量，2.32g，10.26mmol)的存在下，在85°C下用注射泵向溶液中緩慢加入重氮酯(第十四步得到的中間產(chǎn)物，45.7g,123mmol)的苯(80mL)溶液，8小時加完。反應完成后，真空除去溶劑，然后用柱層析提純殘留物(4:1正己烷乙酸乙酯)，得到含有兩種組分的混合產(chǎn)物(45g)。M++1-57+1:574.20。第十六歩叔丁基(3a凡4兄5S,7aSV54ny)-l-「3,5-二(三氟甲基)苯基l-2-羥基乙氧基卜4-(2-甲苯基)八氫-2//-異吲哚-2-羧酸酯和叔丁基(3a^,4^5S,7ay>-54nir)-l-r3,5-二(三氟甲基)苯基1-2-羥基乙氣基}_4<2-曱苯基)八氪-2//-異吲哚-2-羧酸酯將2.2g(3.57mmol)叔丁基(3aA,4凡5&7a。-5畫((15)陽l-[3，5誦二(三氟曱基)苯基]-l-(乙氧羰基)甲氧基}-4-(2-甲苯基)八氫-lH-異吲哚-2-羧酸酯和叔丁基(3a&4&5A,7aW)-5-((lA)-H3,5-二(三氟甲基)苯基]-1-(乙氧羰基)}曱氧基-4-(2-曱苯基)八氫-1//-異吲哚-2-羧酸酯(第十五步生成的中間產(chǎn)物)溶于50mLTHF,在氮氣保護下在0°C下向溶液中添加LiBH4粉末(0.16g,7.15mmol)。在75°C下將所得混合物加熱3小時，然后冷卻到室溫。在0°C下添加30mL水，然后添加30mLKHSO4飽和溶液小心中和反應混合液，然后用乙酸乙酯萃取。用MgS〇4干燥合并的有機萃取物，然后過濾，真空蒸干溶劑。用柱層析分離所得的粗化合物(先用2:1正己烷乙酸乙酯，然后用1:1正己烷乙酸乙酯洗脫)，得到標題化合物。通過TLC得到的極性較大的異構(gòu)體被指定為(IS)異構(gòu)體(1.1g)。M++1-57+1:532.36。通過TLC得到的極性較小的異構(gòu)體被指定為結(jié)構(gòu)。實施例2Oy)-2-「3,5-二(三氟曱基)苯基l-2-n(3a凡4凡5S,7aSVK2-甲苯基)八氪-1//-異吲哚-5-基1氧基)乙醇將實施例1的極性較大的異構(gòu)體(IS)異構(gòu)體(叔丁基(3aiV^,5&7aS)-5-((lS)-l-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-2-羥基乙氧基)-4-(2-甲苯基)八氳-2//-異。引哚-2-羧酸酯，2.0g,3.4mmol)在4NHC1的二氧雜環(huán)己烷溶液中攪拌1小時。除去揮發(fā)組分，將殘留物溶解到乙酸乙酯中。分離有才幾層，用乙酸乙酯萃取水層。先后用2NNaOH和鹽水烯合并的有機層，用MgS04干燥，除去溶劑，得到1.65g胺化合物，即標題化合物。M++1:488.223-『(3a&4兄5&7a^-54ny)-l-『3,5-二(三氟甲基)苯基l-2-羥基乙氧基V4-(2-曱苯基)八氫-2//-異吲哚-2-基1環(huán)戊基-2-烯-l-酉同將(3a凡4尺5&7aS)-5隱{(1^)-1隱[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(2-曱苯基)八氳-l/7-異口引咮(1.65g,3.38mmo1,實施例2)溶于10mL甲醇中，向此溶液中加入lmL乙酸。真空除去揮發(fā)物，將殘留物溶于50mL2-丙醇。在80°C下將此溶液與環(huán)戊二酮(1.33g,13.54mmol)—起加熱過夜。除去溶劑，將殘留物溶解到乙酸乙酯中。用2N氫氧化鈉水溶液和鹽水洗此溶液。用MgS〇4干燥有一幾層，然后除去溶劑。用柱層析提純殘留物(9:1乙酸乙酯:甲醇)，得到1.2g標題化合物。iH畫NMR(CDCl3):5:7.69(1H,s)、7.16(2H,s)、7.08-6.90(4H,m)、4.87,4.68(1H,只又重態(tài))、4.42(1H，m)、3.70，3.57-3.47(3H,m)、3.17(0.65H，m)、3.08(0.35H,t,J=10.1Hz)、2.98(2H,m)、2.90(0.65H,t,J=10.1Hz)、2.77(0.35H,t，J=10.1Hz)、2.59-2.48(2H,m)、2.42-2.33(3H,m)、2.30(3H,s)、2.17(1H,m)、2.00(2H,m)、1.65(1H,m)、1.40(1H,m)。M++1:568.23。實施例3實施例437<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>3-IY3a凡4凡5&7ay)-54nA-l-r3,5-二(三氟甲基)苯基l-2-甲氧乙氧基}_4-(2-甲苯基)八氳-2//-異吲哚-2-基1環(huán)戊基-2-烯-l-酉同將實施例3得到的化合物(0.02g,0.035mmol)溶解到DMF(15mL)中，并冷卻至0°C。加入NaH固體(12.8mg,0.07mmol),在0°C下將反應混合液攪拌5分鐘。向混合液中加入數(shù)滴一^典甲烷(過量)。在0°C下再攪拌10分鐘，加入水(1mL),然后真空除去水/DMF。將殘留物溶于乙酸乙酯中。用水洗混合液，用^L酸4美干燥，然后濃縮。用制備TLC提純粗產(chǎn)物(10%曱醇的乙酸乙酯溶液)，得到標題化合物。M++1:582.47。實施例5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>2-[(3a凡4A,5&7aS)-5-((15")-l-[3，5-二(三氟曱基)苯基]-2-羥基乙氧基}-4-(2-甲苯基)八氫-2//-異吲哚-2-基]-1,3-喵唑-4(5//)-酉同一第一步叔丁基(3a凡4凡5&7aS)-5-Uiy)-2-(苯甲酰氧基)-l-「3,5-二(三氟曱基)苯基l乙氧基}-4-(2-甲苯基)八氫-2//-異吲咮-2-羧酸酯將實施例1的(1S)異構(gòu)體(叔丁基(3aA,4W,5&7a5>5-{(15>l-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-2-羥基乙氧基}-4-(2-甲苯基)八氫-2//-異吲哚-2-羧酸酯，8.61g,14.65mmol)溶于50mL吡。定，向溶液中加入苯曱酰氯(3.40mL,29.3mmol)。在50°C下將混合液攪拌16小時。真空除去揮發(fā)組分。將殘留物溶于200mL乙酸乙酯，用石友酸氫鈉水溶液和鹽水洗。用Na2S〇4干燥有機層，然后真空濃縮。用柱層析提純粗產(chǎn)物(先用乙酸乙酉旨/正己烷，15%至30%,2900mL,然后30%至50%,1250mL),得到10.38g(產(chǎn)率102%)標題化合物。M++1:588.1。第二步OSV2-「3,5-二(三氟甲基)苯基l-24「(3a凡4尺5S,7ay)-4-(2-甲苯基)八氳-1//-異吲哚-5-基1氧基}苯甲酸乙酯在0°C下將第一步得到的中間產(chǎn)物(8.6g,12.43mmol)加入到4NHC1的二氧雜環(huán)己烷(200mL)溶液中。然后將溶液在室溫下攪拌1小時。真空除去揮發(fā)組分。將殘留物溶于750mL乙醚，用2N氪氧化鈉溶液、鹽水和;灰酸氬鈉飽和溶液洗。用Na2S04干燥有才幾層，然后真空濃縮，得到泡沫狀固體(8.12g粗產(chǎn)物)。M++1:592.49。第三步(2^)-2-「3,5-二(三氟甲基)苯基l-24「(3a尺4&5S,7ay)-24IY氯乙?；?胺l羰基卜4-(2-曱苯基)八氳-1//-異吲哚-5-基1氧基}苯曱酸乙將第二步得到的中間產(chǎn)物(7.35g,12.43mmol)溶于150mL二氯曱烷中，在0°C下向此溶液中加入,(氯乙?；?異氰酸酯。在室溫下將溶液攪拌1小時，然后用二氯甲烷稀釋。分離有機層，用二氯曱烷萃取水層。用碳酸氳鈉溶液洗合并的有機層，用Na2S04干燥，然后真空除去溶劑。將得到的白色固體直接用于下一步。M++1=711.1。第四步(2SV2-「3,5-二(三氟甲基)苯基l-2-m3a凡4凡5S,7ay)-4-(2-甲苯基)_2_(4_羰基_4,5-二氫化-1,3-嚅唑-2-基)八氳-1樂異吲哚-5-基l氧基}苯曱酸乙酯將第三步得到的中間產(chǎn)物(8.84g,12.43mmol)溶于THF(600mL)和DBU(3.75mL,24.86mmol),在50°C下加熱2.5小時。除去揮發(fā)組分，用柱層析提純粗產(chǎn)物[(6%曱醇/乙酸乙酯)/乙酸乙酯，先用0到66%,2900mL洗脫，然后用66%到80%,1200mL洗脫]，得到標題4b合物。M++1:613.60。39第五步2-r(3a凡4&5&7ay)-5-(nSVl-r3,5-二(三氟曱基)苯基l-2-羥基乙氧基V4-(2-甲苯基)八氬-2//-異吲哚-2-基1-1,3-嗜唑-4(5//>酉同將第四部得到的苯曱酸酯(4.0g，5.93mmol)溶于200mL曱醇中，向此溶液中加入6.0mL2M氳氧化鈉。在室溫下將反應混合液恒溫1小時，然后用1200mL乙醚稀釋。用1M氫氧化鈉(400mL)洗有機層。然后用水洗有機層，用MgS04干燥，過濾，濃縮，得到白色固體。用快速層析(先0-5%,然后5-7%,然后7%的甲醇的乙酸乙酯溶液)才是純粗產(chǎn)物。M++1:571.2。實施例6(3a凡4兄5&7ay)-5-UlSVl-「3,5-二(三氟甲基)苯基l-2-羥基乙氧基VW-二曱基—4-(2-曱苯基)八氳-2//-異吲哚-2-羧酸酯第一歩叔丁基(3a凡4凡5&7aSV5-UlSVl-r3,5-二(三氟曱基)苯基l-2-(乙酰羥基乙氧基)卜4-(2-曱苯基)八氫-1//-異吲哚-2-叔丁基羧酸酯將實施例1的(1S)異構(gòu)體(叔丁基pai^i^SJa^-S-KlQ-l-^^-二(三氟甲基)苯基]-2-羥基乙氧基}-4-(2-曱苯基)八氫-2H-異吲哚-2-羧酸酯，1.3g,2.2mmo1)溶于二氯甲烷(45mL)，在0°C下向溶液中加入乙酰氯(0.26mL,3.32mmol)、TEA(0.93mL,6.64mmol)和催化量的4-(N,N-二甲基)吡啶(DMAP,0.02g)。在相同溫度下將混合液攪拌1小時。TLC顯示起始物料已消失。用二氯甲烷稀釋反應混合液，用KHS〇4溶液、鹽水、NaHC03溶液洗溶液，用MgS04干燥，然后除去溶劑。用制備TLC(l.lg)提純粗產(chǎn)物，M++1-57+1:574.00。第二步(3a凡4凡5S,7ay)-5"nyhl-「3,5-二〖三氟甲基)苯基l-2-(乙酰羥基乙氧基)卜4-〖2-甲苯基)八氫-l/Z-異吲哚40將前面得到的化合物(第一步，1.1g,mmol)溶于15mL4NHCL的二氧雜環(huán)己烷溶液中，攪拌1小時。在40°C水浴中真空除去揮發(fā)組分。將殘留物溶于乙酸乙酯中。用NaHC03溶液、鹽水洗此溶液，用MgS04干燥，然后除去溶劑，得到0.85g產(chǎn)物，將此化合物保存在水箱中。M++1:532.02。第三歩(3a&4凡5S.7ay)-5-my)-l-「3,5-二(三氟甲基)苯基l-2-羥基乙氧基WiV-二甲基-4"2-甲苯基)八氫-2//-異吲哚-2-羧酸酯將前面得到的化合物(第二步，0.13g,0.25mmol)溶于25mL二氯乙烷，在室溫下向此溶液中加入N,N-二甲基氯曱酸酯(0.03mL,0.33mmol)、三乙胺(0.055mL,0.040mmol)和催化量DMAP。在相同溫度下將混合液攪拌1小時。除去溶劑，在50°C下將殘留物與10mL2NNaOH—起溶于40mL曱醇加熱1小時。真空除去曱醇。將殘留物用水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗有機層，干燥(MgS04),然后除去溶劑。用制備TLC提純殘留物(95:5乙酸乙酯:甲醇)，0.07mg。M++1:559.04。實施例7OSV2-「3,5-二(三氟甲基)苯基l-2-U(3a凡4凡5&7ay)-2-異丁酰基-4-(2-甲苯基)八氳-lH-異吲哚-5-基l氧基}乙醇將實施例2中得到的4t合物溶于CH2C12,向此溶液添加異丁酰氯、三乙胺和催化量DMAP。在室溫下將混合液攪拌2小時。除去溶劑，在50°C下將殘留物與10mL2NNaOH—起溶于40mL甲醇加熱1小時。真空除去曱醇。將殘留物用水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗有機層，干燥(MgS〇4)，然后除去溶劑。用制備TLC提純殘留物(80:20乙酸乙酯:正己烷)，0.07mg。M++1:558.16。<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>本發(fā)明已通過詳細實施方案進行了描述，本領(lǐng)域的技術(shù)人員應理解，在不超出本發(fā)明的含義和范圍的條件下，可以對過程和方案進行各種改編、更改、修改、替換、刪除或增加。例如，本文中提出的不同于特定劑量的有效劑量可作為被治療哺乳動物的反應性變化的一種結(jié)果與上述本發(fā)明的各種化合物一同用于任何指征。權(quán)利要求1.結(jié)構(gòu)式I表示的化合物或其可作藥用的鹽、其各種對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，其中R1代表以下基團(1)氫原子，(2)鹵素原子、羥基或苯基取代或未取代的含有1-6個碳原子的烷基，(3)羥基取代或未取代的環(huán)戊烯酮，(4)-(CO)-C1-6烷基，(5)-(CO)-NH2，(6)-(CO)-NHC1-6烷基，(7)-(CO)-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)，(8)-(CO)-O-C1-6烷基，(9)-(CO)-C3-6環(huán)烷基，和X代表以下基團(1)氫原子，和(2)氟原子；Y代表以下基團(1)氫原子，和(2)甲基；Z代表以下基團(1)氫原子，(2)鹵素原子、羥基或苯基取代或未取代的含有1-6個碳原子的烷基，(3)-(CO)-C1-6烷基，(4)-(CO)-芳基(5)-(CO)O-C1-6烷基，(6)-(CO)-NH2，(7)-(CO)-NHC1-6烷基，和(8)-(CO)-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)，其中R1的(4)、(7)、(8)三個選項的烷基可被鹵素原子、羥基或苯基取代。2.結(jié)構(gòu)式Ia或Ib表示的權(quán)利要求1所述的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>或其可作藥用的鹽、其各種對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體。3.結(jié)構(gòu)式Ia表示的權(quán)利要求2所述的化合物或其可作藥用的鹽、其各種對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體。4.結(jié)構(gòu)式Ib表示的權(quán)利要求2所述的化合物:或其可作藥用的鹽、其各種對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體。5.權(quán)利要求1所述的一種化合物，其Rl基團代表以下基團:Rl代表以下基團(1)氫原子，(2)羥基或苯基取代或未取代的含有1-3個碳原子的烴基，(3)羥基取代或未取代的環(huán)戊-2-烯-l-酮，(4)-(CO)-Cl畫3烴基，(5)-(CO)-NH2，(6)-(CO)-NHCl-3烴基，(7)-(CO)-N(Cl-3烴基)(Cl-3烴基)，和其中Rl的(4)、(6)、(7)三個選項的烷基可被卣素原子、羥基或苯基6.權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rl代表以下基團(1)氫原子，(2)環(huán)戊-2-烯-l-酮,(3)1,2-嗜唑-4(5蟲)-酮，(4)2,2-二甲基丙酰基，(5)甲基丙酰基，(6)CH3NH畫(CO)畫，取代。(7)(CH3)2-N-(CO)扁，和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>7.權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z代表以下基團(1)氫原子，(2)卣素原子、羥基或苯基取代或未取代的含有1-3個碳原子的烴基，(3)-(CO)-苯基，和(4)-(CO)O-曱基。8.權(quán)利要求1所述的化合物，其中X代表氫原子。9.權(quán)利要求1所述的化合物，其中X代表氟原子。10.權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y代表甲基。11.權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y代表甲基。12.權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z代表氫原子。13.權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z代表曱基。14.結(jié)構(gòu)式la或lb表示的權(quán)利要求1所述的化合物或其可作藥用的鹽、其各種對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，其中Rl代表以下基團(1)氫原子，(2)環(huán)戊-2-烯-l-酮，(3)1,2-哺唑-4(5產(chǎn))-酮，(4)2,2-二甲基丙酰基，(5)曱基丙酰基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(6)CH3NH-(CO)國，(7)(CH3)2國N-(CO)-,和X代表以下基團(1)氫原子，和(2)氟原子；Y代表以下基團(1)氫原子，和(2)甲基；Z代表以下基團(1)氫原子，(2)卣素原子、羥基或苯基取代或未取代的含有1-6個碳原子的烴基，(3)匿(CO)畫Cl-6烴基，(4)-(CO)-芳基(5)-(CCOO-d-s烴基，(6)-(CO)-NH2,(6)-(CO)-NHCl-6烴基，和(7)-(CO)-N(Cl-6烷基)(Cl-6烷基)。15.權(quán)利要求14所述的化合物，其中Z代表以下基團(1)氫原子，C2)卣素原子、羥基或苯基取代或未取代的含有1-3個碳原子的烴基，(3)畫(CO)-苯基，和(4)-(CO)O-曱基。16.權(quán)利要求14所述的化合物，其中Z代表氫原子和曱基。17.—種化合物，包括以下結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>及其可作藥用的鹽。18.—種藥物組合物，包含惰性載體和權(quán)利要求1所述的化合物。19.一種用于治療疼痛或炎癥、偏頭痛、嘔吐、帶狀皰滲后遺神經(jīng)痛、抑郁癥、焦慮癥或尿失禁，以及下尿^各癥狀的方法，此方法包括對需要治療的患者使用有療效劑量的權(quán)利要求1所述的化合物。20.權(quán)利要求19所述的一種用于治療尿失禁或下尿路癥狀的方法。21.—種拮抗需要治療的患者體內(nèi)的P物質(zhì)在其受體部位的作用或阻塞神經(jīng)激肽-1受體的方法，包括對病人使用有療效劑量的權(quán)利要求1所述的化合物。22.—種治療與需要治療的患者體內(nèi)的速激肽過多有關(guān)的生理障礙的方法，包括對病人使用有療效劑量的權(quán)利要求1所述的化合物。23.將權(quán)利要求1所述的一種化合物用于制造一種藥物，此藥物可以拮抗P物質(zhì)在其受體部位的作用或阻塞哺乳動物中的神經(jīng)激肽-1受體，此方法包括將本發(fā)明中的一種化合物或其可作藥用的鹽與藥物載體或稀釋劑結(jié)合。全文摘要本發(fā)明涉及一種羥甲基醚氫異吲哚啉化合物，此類化合物可用作神經(jīng)激肽-1(NK-1)受體拮抗劑，和速激肽特別是P物質(zhì)抑制劑。本發(fā)明還涉及以此類化合物作為活性成分的藥物制劑，以及此類化合物及其制劑在某些疾病的治療中的用途，包括嘔吐、尿失禁、下尿路癥狀(LUTS)、抑郁癥和焦慮癥。文檔編號A01N43/38GK101652066SQ200880011601公開日2010年2月17日申請日期2008年4月7日優(yōu)先權(quán)日2007年4月10日發(fā)明者A·J·凱西克,R·J·德維塔,S·G·米爾斯,江金龍,鮑劍明申請人:默克公司