專利名稱：：一種穩(wěn)定的氟環(huán)唑原藥制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及農(nóng)藥領(lǐng)域，具體地講是涉及一種穩(wěn)定的氟環(huán)唑原藥制備方法。氟環(huán)唑是一種高效、低毒、低殘留的廣譜性殺菌劑，對(duì)油料作物的花生和油菜、禾谷類作物的小麥和水稻，蔬菜中的黃瓜和草莓以及西紅柿、果樹中的蘋果和香焦、糖用甜菜、棉花等作物的多種真菌性病害有很好的防治效果。
背景技術(shù)：
：隨著我國(guó)加入WTO，國(guó)外的"綠色貿(mào)易壁壘"成為我國(guó)農(nóng)產(chǎn)品出口創(chuàng)匯的首要限制因素。在國(guó)內(nèi)，濫用高毒農(nóng)藥帶來的人畜中毒、農(nóng)產(chǎn)品殘留超標(biāo)和環(huán)境污染等問題亦引起了中央領(lǐng)導(dǎo)的高度重視。2000年12月6日，溫家寶總理在368號(hào)專報(bào)信息上批示"要改善農(nóng)藥品種結(jié)構(gòu)，減少高毒農(nóng)藥比重"。同時(shí)，人們的生活水平和環(huán)境意識(shí)也在不斷提高，安全、高效的農(nóng)藥將成為農(nóng)民的首選用藥品種，綠色經(jīng)營(yíng)也將成為企業(yè)經(jīng)營(yíng)的新理念。因此，削減乃至淘汰高毒農(nóng)藥品種已是大勢(shì)所趨。在當(dāng)今農(nóng)藥工業(yè)中，殺菌劑具有長(zhǎng)期增長(zhǎng)的最大潛力，這主要是由于雜草防除和害蟲防治的技術(shù)發(fā)展引起的。耐除草劑作物和Bt毒素的抗蟲作物的開發(fā)己經(jīng)開始影響除草劑和殺蟲劑的市場(chǎng)份額。在北美、中國(guó)、亞洲其它部分國(guó)家以及一些拉丁美洲國(guó)家，具有抗蟲性的轉(zhuǎn)基因玉米、棉花、水稻等作物已廣泛種植，對(duì)這些作物上的殺蟲劑使用造成了極大的沖擊。如在中國(guó)，上世紀(jì)九十年代，棉鈴蟲的防治用藥牢牢占據(jù)著農(nóng)藥市場(chǎng)的最高份額。近幾年，隨著轉(zhuǎn)Bt基因棉的推廣，棉鈴蟲的發(fā)生量得到了很好的控制，在很多棉區(qū)棉鈴蟲已不再是棉花上的主要害蟲，用藥量也隨之下降；再如美國(guó)氰胺公司的咪唑啉酮除草劑在美國(guó)和巴西遭遇孟山都的轉(zhuǎn)基因大豆，損失慘重。為了避開孟山都的轉(zhuǎn)基因草甘膦耐受型種子，美國(guó)許多農(nóng)藥公司調(diào)整了發(fā)展戰(zhàn)略，削弱甚至放棄新化學(xué)除草劑的開發(fā)。但到目前為止，還沒有接近商品化的類似的轉(zhuǎn)基因作物、或增強(qiáng)技術(shù)對(duì)殺菌劑市場(chǎng)產(chǎn)生像殺蟲劑、除草劑同樣的影響。然而，在未來的十年里除草劑和殺蟲劑市場(chǎng)所面臨的暗淡的前景并不是殺菌劑市場(chǎng)處于長(zhǎng)期增長(zhǎng)的唯一因素，隨著農(nóng)業(yè)生產(chǎn)集約化程度的提高，對(duì)殺菌劑的需求量也會(huì)不斷上升。在低強(qiáng)度農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中，對(duì)作物產(chǎn)量的最大威脅是與之爭(zhēng)奪陽光、營(yíng)養(yǎng)和水分的雜草。然而，隨著農(nóng)業(yè)集約化生產(chǎn)的繼續(xù)推行，病害將成為對(duì)作物產(chǎn)量產(chǎn)生負(fù)面影響的最大因素。在世界，最支持集約化生產(chǎn)的日本及歐洲國(guó)家中的法國(guó)、德國(guó)和荷蘭，它們的殺菌劑產(chǎn)品所占比例最高。在中國(guó)，國(guó)家農(nóng)業(yè)生產(chǎn)結(jié)構(gòu)的調(diào)整正朝著不斷減少大田作物種植面積，大力引導(dǎo)和推進(jìn)農(nóng)民發(fā)展高價(jià)值經(jīng)濟(jì)作物的方向努力，以期逐步形成專業(yè)化、規(guī)?；⒓s化的產(chǎn)業(yè)帶和產(chǎn)業(yè)區(qū)。這種增長(zhǎng)已經(jīng)可以在中國(guó)和印度農(nóng)藥巿場(chǎng)上看出，因?yàn)樵谶@兩個(gè)國(guó)家殺菌劑是唯一供不應(yīng)求的產(chǎn)品。無論是在世界還是中國(guó)，殺菌劑在未來十年都有著比殺蟲劑和除草劑更為明晰的前景。目前，我國(guó)農(nóng)業(yè)生產(chǎn)使用的殺菌劑大部分是以有機(jī)硫類、有機(jī)磷類及三唑類中的三唑酮、三唑醇為主的老品種，抗性問題日益突出，用藥劑量不斷增加，導(dǎo)致對(duì)環(huán)境的污染日趨嚴(yán)重。氟環(huán)唑是新一代三唑類高活性、廣譜性殺菌劑，對(duì)靶標(biāo)病害有特效。與常規(guī)殺菌劑相比，氟環(huán)唑具有以下優(yōu)點(diǎn)1、氟環(huán)唑高效、廣譜，彌補(bǔ)了多菌靈、甲基托布津、三唑酮和代森錳鋅等許多常規(guī)殺菌劑殺菌范圍窄，對(duì)其作物靶標(biāo)病害防效較差等不足，適應(yīng)我國(guó)農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的實(shí)際需要。2、由于常規(guī)化學(xué)殺菌劑的長(zhǎng)期使用及亂用(濫用)，造成了絕大多數(shù)病害對(duì)其產(chǎn)生抗性，甚至抗性嚴(yán)重，致使對(duì)靶標(biāo)病害的防效大幅度下降，只有大劑量使用時(shí)才有效，這種防治病害的方法，不僅加大了防治成本，而且還會(huì)造成增產(chǎn)不增收的現(xiàn)象。許多農(nóng)產(chǎn)品農(nóng)藥殘留超標(biāo)，使常規(guī)化學(xué)殺菌劑市場(chǎng)份額急劇縮小。而氟環(huán)唑用量低(稀釋倍數(shù)很高)，畝使用成本低，對(duì)環(huán)境污染的壓力也大為減輕。3、氟環(huán)唑?yàn)榈投尽踩珰⒕鷦?，符合世界衛(wèi)生組織藥劑殘留毒性標(biāo)準(zhǔn)。按照我國(guó)農(nóng)藥急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，無論是口服或經(jīng)皮毒性指標(biāo)，均屬于低毒農(nóng)藥。有效成分與化學(xué)性質(zhì)化合物名稱環(huán)氧菌唑，氟環(huán)唑(印oxiconazole)商品名0piiS歐霸，是由巴斯夫公司開發(fā)的三唑類殺菌劑化學(xué)名稱(2RS，3RS)-1-[3-(2-氯苯基)_2，3-環(huán)氧-2-(4-氟苯基)丙基]-1氫-1，2，4-三唑英文化學(xué)名稱(2RS，3RS)-l-[3-(2-chloropheny1)-2，3-印oxy-2-(4-fluorophenyl)propyl]-lH-l，2,4-triazole結(jié)構(gòu)式分子式C17H13C1FN30分子量329.8理化性質(zhì)..其純品為無色結(jié)晶體，熔點(diǎn)136.2。C，相對(duì)密度1.384(25°C)，氣壓<1.0*10-5Pa(25。C)，分配系數(shù)(PH二7)lgP二3.1，溶解度(2Q。C，mg/L)水6.63、丙酮14.4、二氯甲垸29.1，穩(wěn)定性在PH7和PH9條件下12d不水解。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提出一種穩(wěn)定的氟環(huán)唑原藥制備方法。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的氟環(huán)唑的合成路線都是以氟苯為中間體，經(jīng)過?；?、烯化，得到丙烯衍生物，然后經(jīng)溴化、氧化得到溴代環(huán)氧衍生物，最后與三唑鈉反應(yīng)，得到氟環(huán)唑。反應(yīng)式如下本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的氟環(huán)唑原藥制備方法，包括如下步驟1、對(duì)氟苯乙酮的合成。在帶有攪拌器、冷凝器的玻璃反應(yīng)瓶中加入氟苯0.2mol、溶劑200ml、計(jì)算量的催化劑，攪拌下滴加入0.15mol的乙酰氯，控制反應(yīng)溫度。反應(yīng)完畢后用鹽酸水解，水蒸氣蒸餾出過量的氟苯，溶劑萃取脫溶即得到對(duì)氟苯乙酮。本發(fā)明主要對(duì)配比、溶劑、反應(yīng)時(shí)間進(jìn)行了篩選。(1)氟苯與乙酰氯的配比(詳見表1)。從表1可以看出氟苯與乙酰氯的配比為1.15以上時(shí)為最佳，考慮到可以氟苯回收，故采用稍多量的氟苯。表l氟苯與乙酰氯的配比<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>(2)溶劑的篩選。我們選擇了氯仿、四氯化碳、二氯乙烷為溶劑，篩選結(jié)果表明各溶劑相近，考慮到毒性及成本，使用二氯乙烷作溶劑效果最好(詳見表2)。表2溶劑的篩選結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>(3)反應(yīng)時(shí)間的篩選(見表3)。從表3可以看出，反應(yīng)時(shí)間以5小時(shí)為最佳表3反應(yīng)時(shí)間的篩選結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>從表4中可以看出，配比為1.2時(shí)為最佳。(2)反應(yīng)時(shí)間的篩選(見表5)。從表5可以看出反應(yīng)12個(gè)小時(shí)最佳，再增加時(shí)間也沒有效果。表5反應(yīng)時(shí)間的篩選結(jié)果實(shí)驗(yàn)批號(hào)反應(yīng)時(shí)間得量_^_收率17820.2g91.8%76.46%181019.8g94.6%77.24%191220.4g95.9%80.67%201420.3g96.3%80.61%(3)溶劑的篩選(見表6)。由表6可知，溶劑以正丁醇為最佳。表6溶劑的篩選結(jié)果實(shí)驗(yàn)批號(hào)溶劑_得量含量°/。收率°/。21苯19.2g65.251.6222氯仿18.7g78.960.8423二氯乙烷19.6g76.161.5124正丁醇20.3g95.279.693、溴代丙烯衍生物的合成在帶有攪拌器、冷凝器的反應(yīng)瓶中加入丙烯衍生物0.lmol，溶劑200ml，催化劑0.5g，溶解后降溫Ot:滴加溴素0.105mol，反應(yīng)完全后，空氣吹出系統(tǒng)中的溴化氫(可回收)，減壓蒸餾得產(chǎn)物溴代丙烯衍生物。本發(fā)明對(duì)反應(yīng)物料的配比、反應(yīng)時(shí)間、催化劑的選擇進(jìn)行了優(yōu)化。(1)溴素與丙烯衍生物的配比(見表7)。從表7可以看出溴素用量過低則轉(zhuǎn)化不完全，過高則副反應(yīng)增加收率均不理想，只有配比為1.05時(shí)為最佳。表7溴素與丙烯衍生物的配比<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>(2)反應(yīng)時(shí)間的篩選(見表8)。從表8可以看出反應(yīng)14個(gè)小時(shí)最佳，再增加時(shí)間也沒有效果。表8反應(yīng)時(shí)間的篩選結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>(3)催化劑的選擇(見表9)。由表9及生產(chǎn)實(shí)際情況可知，催化劑NHF-1為最佳。表9催化劑選擇結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>(4)反應(yīng)式Clp4、三唑丙烯衍生物的合成在帶有攪拌器、冷凝器的反應(yīng)瓶中加入溴丙烯衍生物O.lmol，溶劑150ml，1(H)-1，2，4三氮唑鈉鹽0.12mol，攪拌升溫至一定溫度，反應(yīng)完畢后，脫溶后處理即得到三唑丙烯衍生物。本發(fā)明對(duì)反應(yīng)物料的配比、反應(yīng)時(shí)間、溶劑的選擇進(jìn)行了優(yōu)化。(1)三唑鈉與溴丙烯的配比(見表IO)。從表IO可以看出三唑鈉與溴丙烯配比為1.2時(shí)為最佳。表10三唑鈉與溴丙烯的配比實(shí)驗(yàn)批號(hào)物料配比得量含量收率251.028.7g92.185.40261.229.Og96.390.23271.528.9g96.590.11282.029.3g95.890.69(2)反應(yīng)時(shí)間的篩選(見表ll)。從表ll可以看出反應(yīng)三個(gè)小時(shí)最佳，再增加時(shí)間也沒有效果。表11反應(yīng)時(shí)間的篩選結(jié)果實(shí)驗(yàn)批號(hào)反應(yīng)時(shí)間得量含量收率29128.7g91.8%85.13%30229.5g94.6%90.17%31329.2g95.9%90.48%32429.0g96.3%90.23%(3)溶劑的選擇(見表12)。由表12可知，溶劑以DMF為最佳。表12溶劑選擇的篩選結(jié)果實(shí)驗(yàn)批號(hào)溶劑用量得量含量％收率°/。33甲苯33.2g0034丙酮32.8g0035DMF29.2g96.190.6736DMS028.7g76.270.66(4)反應(yīng)式5、氟環(huán)唑的合成在配有攪拌器、冷凝器的反應(yīng)瓶中加入唑丙烯O.lmol，催化劑0.5g，溶劑200ml，保持一定溫度，滴加27%雙氧水，控制反應(yīng)溫度，加完后保溫5小時(shí)，分離處理即得到氟環(huán)唑。本發(fā)明對(duì)反應(yīng)物料的配比、反應(yīng)時(shí)間、催化劑的選擇進(jìn)行了優(yōu)化。(1)雙氧水與唑丙烯的配比(見表13)。從表13可以看出雙氧水與唑丙烯的配比為1.5時(shí)為最佳。表13雙氧水與唑丙烯的配比<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>(2)反應(yīng)時(shí)間的篩選(見表14)。從表14可以看出反應(yīng)5個(gè)小時(shí)最佳。表14反應(yīng)時(shí)間的篩選結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>(3)CAT的篩選(見表15)。我們對(duì)CAT進(jìn)行了大量的篩選，最終確定了CAT的種類。催化劑的使用不僅使收率和含量均大大提高，還使反應(yīng)時(shí)間由原來的15小時(shí)縮短到5小時(shí)。表15CAT的篩選結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>(4)反應(yīng)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>權(quán)利要求1、一種氟環(huán)唑原藥殺菌劑，其特征在于該殺菌劑含有以重量百分比計(jì)96.0％的氟環(huán)唑。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟環(huán)唑原藥的配比以重量百分比計(jì)是氟環(huán)唑原藥有效成分含量》96.0%丙酮不溶物《0.5%水分《0.5%酸度(以H2S04計(jì))《0.5%全文摘要本發(fā)明涉及農(nóng)藥領(lǐng)域，具體地講是涉及一種穩(wěn)定的氟環(huán)唑原藥制備方法。氟環(huán)唑是一種高效、低毒、低殘留的廣譜性殺菌劑，對(duì)油料作物的花生和油菜、禾谷類作物的小麥和水稻，蔬菜中的黃瓜和草莓以及西紅柿、果樹中的蘋果和香焦、糖用甜菜、棉花等作物的多種真菌性病害有很好的防治效果。文檔編號(hào)A01P3/00GK101513183SQ20081005777公開日2009年8月26日申請(qǐng)日期2008年2月18日優(yōu)先權(quán)日2008年2月18日發(fā)明者劉宗巍,嘯危,吳家全,徐宗躍,鵬李,李軍民,英楊申請(qǐng)人:北京綠色農(nóng)華植保科技有限責(zé)任公司