專利名稱：協(xié)同殺微生物的組合物的制作方法
此為2003年1月28日提交的專利申請(qǐng)CN03103015.7，“協(xié)同殺微生物的組合物”的分案申請(qǐng)。
背景本發(fā)明涉及協(xié)同殺微生物的組合物，尤其涉及2-甲基-3-異噻唑酮和一種或多種經(jīng)挑選的商業(yè)殺微生物劑所形成的協(xié)同殺微生物的組合物，此處最終所得的組合物基本上不含有鹵化3-異噻唑酮。
KathonTMCG殺生物劑(5-氯-2-甲基-3-異噻唑酮和2-甲基-3-異噻唑酮的比例是3/1)和NeoloneTM950殺菌劑(2-甲基-3-異噻唑酮)是高效的防腐劑，其可以和各種商業(yè)上可獲得的防腐劑相聯(lián)合來用于防止個(gè)人護(hù)理用品中微生物的污染，例如化妝品和盥洗品(見《KathonTMCG化妝品和盥洗品防腐劑》(KathonTMCG Cosmetic and ToiletryPreservative)Bulletin CS-663，1997年9月，和《用于個(gè)人護(hù)理的NeoloneTM950防腐劑》(NeoloneTM950 Preservative for PersonalCare)Bulletin CS-707，2001年5月，Rohm and Haas Company，Philadelphia，PA)。美國第5,591,759號(hào)專利公開了1，2-二溴-2，4-二氰基丁烷穩(wěn)定5-氯-2-甲基-3-異噻唑酮/2-甲基-3-異噻唑酮(9/1)這一異噻唑酮混合物的作用。專利申請(qǐng)WO 01/50855公開了基于含有丙烯酸系共聚體添加劑、糖類衍生物和抗微生物混合物的防腐制劑的防腐制劑，以延長(zhǎng)剪下的花的壽命，包括那些基于檸檬酸/檸檬酸鹽存在下的2-甲基-3-異噻唑酮的防腐制劑。
許多其它殺微生物試劑是已知的。這些在商業(yè)上可用于多種地點(diǎn)的微生物控制。有時(shí)，許多殺微生物劑甚至在高使用濃度時(shí)也不能提供有效的抗微生物控制，這是由于其對(duì)于某些微生物具有弱的抗性。缺乏有效的微生物控制，在所處理的地點(diǎn)，產(chǎn)品損失、次等產(chǎn)品、生產(chǎn)時(shí)間的損失、健康的危害和別的問題就有可能發(fā)生。這就需要找到一種控制各種各樣微生物的方法，這種方法不依靠不同殺微生物劑的組合物的高使用水平，但仍可提供有效的微生物全面控制，此控制既快速又可長(zhǎng)期地維持。
本發(fā)明所提出的問題就是要通過提供一種殺微生物劑的組合物來克服以前的殺微生物劑組合物的不足，這一新的組合物比個(gè)別的殺微生物劑單獨(dú)使用更為有效，而且當(dāng)提供與原始的個(gè)別殺微生物劑水平相似的效能時(shí)，能夠以更低的整體水平使用。
發(fā)明陳述本發(fā)明提供了一種包含有協(xié)同混和物的殺微生物組合物，該混和物的第一種成分是2-甲基-3-異噻唑酮，第二種成分是從由苯甲酸、山梨酸、1，2-二溴-2，4-二氰基丁烷、1，3-二羥甲基-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲、苯氧基乙醇、硫氧吡啶鋅、氯咪巴唑所組成的集合中挑選出來的一種或多種商業(yè)殺微生物劑；其中第一種成分和第二種成分的比率為1/0.001-1/1000；其中組合物基本上不含鹵化3-異噻唑酮。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種包含有協(xié)同混和物的殺微生物組合物，該混和物的第一種成分是2-甲基-3-異噻唑酮，其第二種成分是從由檸檬酸和苯甲醇所組成的集合中挑選出來的一種或多種商業(yè)殺微生物劑；其中當(dāng)?shù)诙N成分是檸檬酸時(shí)第一種成分和第二種成分的比率為1/8～1/24；其中當(dāng)?shù)诙N成分是苯甲醇時(shí)第一種成分和第二種成分的比率為1/0.13～1/32或1/80～1/1600；其中組合物基本上不含鹵化3-異噻唑酮。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種在某個(gè)地點(diǎn)抑制微生物生長(zhǎng)的方法，包括向該地點(diǎn)引入微生物抑制數(shù)量的前述協(xié)同混和物；其中協(xié)同混和物的數(shù)量為0.1-10,000ppm活性成分。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種上面所描述的抑制微生物生長(zhǎng)的方法，其中微生物是從一種或多種細(xì)菌和真菌微生物中挑選出來的。
發(fā)明詳述我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)2-甲基-3-異噻唑酮(MI)可以和挑選的商業(yè)殺微生物劑相聯(lián)合，從而在比組合的單獨(dú)的3-異噻唑酮或商業(yè)殺微生物劑有效使用水平低的組合活性成分水平上提供增強(qiáng)的殺微生物效能，其中最終所得的組合物基本上不含鹵化3-異噻唑酮。優(yōu)選地，殺微生物組合物也基本上不含有金屬鹽穩(wěn)定劑，例如硝酸鹽或鎂鹽；這些“無鹽”殺微生物組合物對(duì)于保護(hù)個(gè)人護(hù)理組合物抗微生物污染特別有用。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)MI和-種或多種本發(fā)明的商業(yè)殺微生物劑按1/0.001-1/1000比率的混和物可以導(dǎo)致抗廣譜微生物的協(xié)同殺微生物活性。協(xié)同作用發(fā)生于在用兩種化合物一起處理的有機(jī)體上的破壞性相互作用大于此兩種化合物單獨(dú)使用時(shí)這種相互作用的總和的時(shí)候。這種協(xié)同作用不是由當(dāng)化合物加在一起時(shí)所預(yù)期的活性而產(chǎn)生的。
作為在這里使用，下面的術(shù)語具有指定的定義，除非上下文清晰地表明有別的意思。術(shù)語“殺微生物劑”是指具有在某個(gè)地點(diǎn)抑制微生物生長(zhǎng)或控制微生物生長(zhǎng)的能力的化合物；殺微生物劑包括殺菌劑、殺真菌劑和殺藻劑。術(shù)語“微生物”包括，例如真菌(如酵母和霉菌)、細(xì)菌和藻類。術(shù)語“地點(diǎn)”是指易受微生物污染的工業(yè)系統(tǒng)或產(chǎn)品。下面的縮寫用于整個(gè)說明書中ppm＝按重量計(jì)的百萬分之一(重量/重量)，mL＝毫升，ATCC＝美國菌種保藏中心，MIC＝最小抑制濃度。除非另外指定，所列的范圍被認(rèn)為是包含的和可組合的，溫度用攝氏度(℃)表示，百分率(％)是按重量計(jì)的?！盁o鹽”意即組合物根據(jù)其重量含有0或至多0.5％，優(yōu)選地0或至多0.1％，更優(yōu)選地0或至多0.01％的金屬鹽。
本發(fā)明的殺微生物組合物基本上不含鹵化3-異噻唑酮；就是說，根據(jù)鹵化3-異噻唑酮和2-甲基-3-異噻唑酮的組合重量，可能存在0或至多3％，優(yōu)選地0或至多1％，更優(yōu)選地0或至多0.5％的鹵化3-異噻唑酮。依賴鹵化3-異噻唑酮的存在的殺微生物組合物容易化學(xué)降解，這就可能需要附加的穩(wěn)定劑成分，例如前述的金屬鹽穩(wěn)定劑；鹽穩(wěn)定劑有時(shí)在制成的制劑中造成不能接受的性質(zhì)。正是由于這個(gè)原因，就需要提供基本不含鹵化3-異噻唑酮的殺微生物制劑，但是其仍可提供與鹵化3-異噻唑酮所提供的同樣程度的抗微生物保護(hù)；基于2-甲基-3-異噻唑酮的本發(fā)明殺微生物組合物正是此類組合物，其不需要金屬穩(wěn)定劑。
MI可以“以其原來的狀態(tài)”用于本發(fā)明的協(xié)同混和物中，或者可以首先用溶劑或固體載體調(diào)配。合適的溶劑包括，例如，水；二元醇，如乙二醇、丙二醇、二甘醇、雙丙甘醇、聚乙二醇和聚丙二醇；乙二醇醚；醇，如甲醇、乙醇、丙醇、苯乙醇和苯氧基丙醇；酮，如丙酮和甲基乙基酮；酯，如乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙?；鶛幟仕狨ズ透视腿宜狨ィ惶妓狨?，如碳酸異丙烯酯和碳酸二甲酯；以及它們的混和物。優(yōu)選地，溶劑是從水、二元醇、乙二醇醚、酯及它們的混和物中挑選出來的。合適的固體載體包括，例如，環(huán)糊精、二氧化硅、硅藻土、蠟、纖維素質(zhì)和木炭。優(yōu)選的是MI在水中調(diào)配。
本發(fā)明組合物的第二種殺微生物劑成分是眾所周知的，通常為商業(yè)上可獲得的殺微生物劑，并且包括苯甲酸、檸檬酸、山梨酸、1，2-二溴-2，4-二氰基丁烷、1，3-二羥甲基-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲、苯氧基乙醇、苯甲醇、硫氧吡啶鋅和氯咪巴唑。MI和第二種殺微生物劑成分的比率典型的是1/0.001-1/1000，優(yōu)選的是1/0.05-1/100。這些殺微生物劑可以“以其原來的狀態(tài)”用于本發(fā)明的協(xié)同混和物中，或者可以首先和合適的溶劑、固體載體一起或作為分散體調(diào)配。合適的溶劑和固體載體就是上面對(duì)于MI所描述的那些。
當(dāng)水不溶的第二種殺微生物劑成分用溶劑調(diào)配時(shí)，該制劑可以可選地含有表面活性劑。當(dāng)這樣的制劑含有表面活性劑時(shí)，其通常以乳化濃縮液、乳狀液、微乳化濃縮液或微乳狀液的形式存在。通過加足夠數(shù)量的水，乳化濃縮液就可以變成乳狀液。通過加足夠數(shù)量的水，微乳化濃縮液就可以變成微乳狀液。在本領(lǐng)域中這樣的乳化和微乳化濃縮液通常是熟知的；優(yōu)選的是這樣的制劑不含表面活性劑?？梢圆殚喢绹?,444,078號(hào)專利以便獲得有關(guān)各種微乳狀液和微乳化濃縮液制備的更全面而詳盡的詳情。
任何MI的制劑可以和任何第二種殺微生物劑成分的制劑一起用于本發(fā)明的協(xié)同混和物中。當(dāng)MI和第二種殺微生物劑成分首先分別用溶劑調(diào)配時(shí)，用于MI的溶劑可以相同于或不同于用于調(diào)配另一商業(yè)殺微生物劑的溶劑。優(yōu)選的是這兩種溶劑是易混和的?？蛇x擇的，MI和別的殺微生物劑可以直接組合，然后將溶劑加入混和物中。
本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到MI和本發(fā)明的第二種殺微生物劑成分可以順序地或同時(shí)地加入到地點(diǎn)中去，或者可以在加入到地點(diǎn)中去之前就組合起來。優(yōu)選的是MI和第二種殺微生物劑成分同時(shí)加入到地點(diǎn)中去或在加入到地點(diǎn)中去之前預(yù)先組合起來。當(dāng)殺微生物劑在加入到地點(diǎn)中去之前預(yù)先組合起來時(shí)，這樣的組合物可能可選地含有輔助劑，例如，溶劑、增稠劑、抗凍劑、色料、螯合劑(如乙二胺四乙酸、乙二胺二琥珀酸、亞氨基二琥珀酸和它們的鹽)、分散劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑、污垢抑制劑和防腐蝕添加劑。
本發(fā)明的殺微生物組合物能夠通過將具有殺微生物效能的數(shù)量的組合物引入到易遭受微生物攻擊的地點(diǎn)中，從而用于抑制微生物的生長(zhǎng)。合適的地點(diǎn)包括，例如冷卻塔；空氣洗滌器；鍋爐；礦物漿；廢水處理；裝飾性的噴泉；反滲透過濾；超濾；壓載水；蒸發(fā)冷凝器；熱交換器；紙漿和紙張加工流體；塑料；乳狀液；分散體；油漆；膠乳；涂料，如清漆；建筑產(chǎn)品，如粘合劑、填縫劑和密封劑；建筑粘合劑，如陶瓷粘合劑、地毯襯背粘合劑和層壓粘合劑；工業(yè)或消費(fèi)用粘合劑；照相藥品；印刷流體；家用產(chǎn)品，如浴室和廚房清潔劑；化妝品；盥洗品；洗發(fā)劑；肥皂；洗滌劑；工業(yè)清潔劑；地板上光劑；洗衣店漂洗水；金屬加工液；傳送帶潤(rùn)滑劑；液壓的流體；皮革和皮革產(chǎn)品；織物；紡織產(chǎn)品；木材和木制產(chǎn)品，如膠合板、粗紙板、碎料板、層壓梁、定向的線料板(strandboard)、硬質(zhì)纖維板和刨花板；石油加工流體；燃料；油田流體，如注射水、壓裂液和鉆孔泥漿；農(nóng)業(yè)輔助保藏；表面活性劑保存；醫(yī)療設(shè)備；診斷試劑保存；食品保存，如塑料或紙制食品包裝；水池；和礦泉療養(yǎng)池。
優(yōu)選地，本發(fā)明的殺微生物組合物用于在從一種或多種乳狀液、分散體、油漆、膠乳、家用產(chǎn)品、化妝品、盥洗品、洗發(fā)劑、肥皂、洗滌劑和工業(yè)清潔劑中所挑選出來的地點(diǎn)抑制微生物的生長(zhǎng)。特別地，該殺微生物組合物用于個(gè)人護(hù)理用品，例如頭發(fā)護(hù)理(如洗發(fā)劑和染料)和皮膚護(hù)理(如防曬劑、化妝品、肥皂、洗劑和面霜)制劑。
當(dāng)本發(fā)明的協(xié)同組合物用于個(gè)人護(hù)理組合物時(shí)，該配制的組合物也可包含一種或多種從紫外輻射吸收試劑、表面活性劑、流變性調(diào)節(jié)劑或增稠劑、香料、增濕劑(moisturizers)、濕潤(rùn)劑、潤(rùn)膚劑、調(diào)節(jié)劑、乳化劑、抗靜電輔助劑、色素、染料、調(diào)色劑、色料、抗氧化劑、還原劑和氧化劑中挑選出來的成分。
合適的紫外輻射吸收試劑(包括化學(xué)吸收劑和物理阻滯劑)包括，例如，氧苯酮、二羥苯酮、羥基甲氧基二苯甲酮磺酸、氨茴酸酯、對(duì)氨基苯甲酸、對(duì)二甲氨基苯甲酸戊酯、對(duì)二甲氨基苯甲酸辛酯、4-雙(羥丙基)氨基苯甲酸乙酯、聚乙二醇(PEG-25)對(duì)氨基苯甲酸酯、對(duì)甲氧基肉桂酸二乙醇胺、對(duì)甲氧基肉桂酸2-乙氧基乙酯、對(duì)甲氧基肉桂酸乙基己酯、對(duì)甲氧基肉桂酸辛酯、對(duì)甲氧基肉桂酸異戊酯、2-乙基己基-2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸酯、水楊酸2-乙基己酯、水楊酸高薄荷酯、氨基苯甲酸甘油酯、水楊酸三乙醇胺、三油酸雙棓酰酯、帶有二羥基丙酮的2-羥基-1，4-萘醌、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸、4-甲基次芐基樟腦、阿伏苯宗、二氧化鈦和氧化鋅?？蛇x擇地，紫外輻射吸收試劑如三嗪、苯并三唑、含乙烯基的酰胺、肉桂酸酰胺和磺化苯并咪唑也可以使用。
合適的表面活性劑包括，例如，非離子的、陰離子的、陽離子的和兩性的表面活性劑及它們的混和物；如PPG 28 Buteth 35、PEG 75羊毛脂、全氟聚甲基異丙基醚、辛苯昔醇-9、PEG-25氫化的蓖麻油、聚對(duì)苯二甲酸乙二酯、聚乙二醇25三油酸甘油酯、油基醚(oleth)-3磷酸酯、PPG-5-十六烷基聚氧乙烯醚-10磷酸酯、PEG-20甲基葡糖醚、甘油基醚(glycereth)-7-三乙酸酯和N-烷基取代的內(nèi)酰胺(如N-辛基吡咯烷酮)。
合適的增稠劑或流變性調(diào)節(jié)劑包括，例如，疏水修飾的非離子乙氧基化氨基甲酸乙酯、聚羧酸增稠劑如丙烯酸酯/硬脂基醚(steareth)-20異丁烯酸酯的共聚物、聚羧乙烯制劑、丙烯酸酯共聚物和丙烯酸酯C10-30烷基丙烯酸酯交聯(lián)聚合物。
用本發(fā)明的方法改良的個(gè)人護(hù)理組合物包括，例如(a)頭發(fā)護(hù)理制劑，包括洗發(fā)劑、頭發(fā)染料、頭發(fā)調(diào)節(jié)劑、發(fā)膠、摩絲和頭發(fā)噴霧劑；和(b)皮膚護(hù)理和指甲護(hù)理制劑，包括指甲涂料、化妝品、收斂劑、脫毛劑、面部化妝制劑、防曬劑和遮陽劑、預(yù)濕的手巾、手霜、手和身體用肥皂、以及手和身體用洗劑。
化妝品制劑通常包括水、薄膜形成物質(zhì)、乳化劑、柔軟劑、潤(rùn)膚劑、油、穩(wěn)定劑、增稠劑、中和劑、香水、色料、色素及它們的組合。防曬劑制劑通常包括紫外輻射吸收試劑、水、薄膜形成物質(zhì)、乳化劑、潤(rùn)膚劑、防水試劑、油、穩(wěn)定劑、增稠劑、防腐劑、香水、色料、殺蟲劑、濕潤(rùn)劑及它們的組合。
任選地，其它添加劑，如附加的薄膜形成試劑、增塑劑、防沫劑、均化輔助劑、賦形劑、維生素、天然提取物、蛋白質(zhì)、螯合劑、分散劑、抗氧化劑、懸浮劑和溶劑可以加入到上面所描述的個(gè)人護(hù)理制劑中。合適的溶劑包括，例如，C1-C12直鏈或支鏈醇如乙醇、異丙醇或丙醇；烷基酯如乙酸乙酯；酮；以及它們的組合。
抑制或控制某個(gè)地點(diǎn)微生物的生長(zhǎng)所必需的協(xié)同組合物的特定數(shù)量依賴于組合物中的特殊的化合物和要保護(hù)的特殊地點(diǎn)。通常，如果能夠在某個(gè)地點(diǎn)提供0.1～10,000ppm協(xié)同混和物的活性成分，那么本發(fā)明的協(xié)同組合物的數(shù)量對(duì)于控制某地微生物的生長(zhǎng)就是足夠的。優(yōu)選的是協(xié)同混和物以0.5～5000ppm的數(shù)量在地點(diǎn)中存在，更優(yōu)選的是1～3000ppm。
用于評(píng)價(jià)本發(fā)明組合物的控制效力的微生物包括細(xì)菌[綠膿假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)]和真菌[黑色曲霉(Aspergillus niger)和白色假絲酵母(Candida albicans)]微生物，尤其是革蘭氏陰性細(xì)菌和革蘭氏陽性細(xì)菌，以及酵母和霉菌。
MI和山梨酸、1，2-二溴-2，4-二氰基丁烷、1，3-二羥甲基-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲或苯氧基乙醇的組合物對(duì)于抗革蘭氏陰性和革蘭氏陽性細(xì)菌都特別有效。MI和苯甲酸、硫氧吡啶鋅或苯甲醇的組合物對(duì)于抗革蘭氏陰性細(xì)菌特別有效。MI和檸檬酸或氯咪巴唑的組合物對(duì)于抗革蘭氏陽性細(xì)菌特別有效。MI和苯氧基乙醇、硫氧吡啶鋅或苯甲醇的組合物對(duì)于抗酵母和霉菌都特別有效。MI和苯甲酸、1，2-二溴-2，4-二氰基丁烷或氯咪巴唑的組合物對(duì)于抗酵母特別有效。MI和山梨酸的組合物對(duì)于抗霉菌特別有效。MI和苯甲酸、山梨酸、1，2-二溴-2，4-二氰基丁烷、苯氧基乙醇、硫氧吡啶鋅、氯咪巴唑或苯甲醇的組合物對(duì)于抗細(xì)菌和真菌微生物都特別有效。
當(dāng)苯甲酸用于本發(fā)明的協(xié)同混和物中時(shí)，優(yōu)選的是MI和苯甲酸的比率為1/0.1-1/100，更優(yōu)選的是1/0.13-1/67。當(dāng)檸檬酸用于本發(fā)明的協(xié)同混和物中時(shí)，優(yōu)選的是MI和檸檬酸的比率為1/8-1/40，更優(yōu)選的是1/8-1/24。當(dāng)山梨酸用于本發(fā)明的協(xié)同混和物中時(shí)，優(yōu)選的是MI和山梨酸的比率為1/2-1/150，更優(yōu)選的是1/4-1/133，最優(yōu)選的是1/4-1/67。當(dāng)1，2-二溴-2，4-二氰基丁烷用于本發(fā)明的協(xié)同混和物中時(shí)，優(yōu)選的是MI和1，2-二溴-2，4-二氰基丁烷的比率為1/0.4-1/100。當(dāng)1，3-二羥甲基-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲用于本發(fā)明的協(xié)同混和物中時(shí)，優(yōu)選的是MI和1，3-二羥甲基-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的比率為1/0.05-1/100，更優(yōu)選的是1/0.06-1/80。當(dāng)苯氧基乙醇用于本發(fā)明的協(xié)同混和物中時(shí)，優(yōu)選的是MI和苯氧基乙醇的比率為1/1-1/1000，更優(yōu)選的是1/2-1/800。當(dāng)硫氧吡啶鋅用于本發(fā)明的協(xié)同混和物中時(shí)，優(yōu)選的是MI和硫氧吡啶鋅的比率為1/0.001-1/20，更優(yōu)選的是1/0.0013-1/13。當(dāng)氯咪巴唑用于本發(fā)明的協(xié)同混和物中時(shí)，優(yōu)選的是MI和氯咪巴唑的比率為1/0.03-1/30，更優(yōu)選的是1/0.05-1/24。當(dāng)苯甲醇用于本發(fā)明的協(xié)同混和物中時(shí)，優(yōu)選的是MI和苯甲醇的比率為1/0.13-1/32或1/80-1/1600，更優(yōu)選的是1/80-1/400。
本發(fā)明的一些實(shí)施方案在下面的實(shí)施例中有詳細(xì)的描述。除非另外指定，所有的比率、份數(shù)和百分率都是用重量表示的，以及所有使用的試劑都具有良好的商業(yè)質(zhì)量。實(shí)施例和表中所使用的縮寫用相應(yīng)的說明列于下面MI＝2-甲基-3-異噻唑酮SI＝協(xié)同指數(shù)MIC＝最小抑制濃度實(shí)施例本發(fā)明組合物的協(xié)同性通過測(cè)試大范圍的化合物濃度和比率得到了證明。
協(xié)同性是通過Kull，F(xiàn).C.；Eisman，P.C.；Sylwestrowicz，H.D.和Mayer，R.L.在Applied Microbiology9538-541(1961)中所描述的工業(yè)上可接受的方法，用下面的公式所決定的比率來確定的
Qa/QA+Qb/QB＝協(xié)同指數(shù)(“SI”)其中QA＝用ppm表示的單獨(dú)作用時(shí)化合物A(第一成分)產(chǎn)生終點(diǎn)的濃度(化合物A的MIC)。
Qa＝用ppm表示的在混和物中時(shí)化合物A產(chǎn)生終點(diǎn)的濃度。
QB＝用ppm表示的單獨(dú)作用時(shí)化合物B(第二成分)產(chǎn)生終點(diǎn)的濃度(化合物B的MIC)。
Qb＝用ppm表示的在混和物中時(shí)化合物B產(chǎn)生終點(diǎn)的濃度。
當(dāng)Qa/QA和Qb/QB的和大于1時(shí)，表現(xiàn)出拮抗作用。當(dāng)該和等于1時(shí)，表現(xiàn)出疊加作用，當(dāng)小于1時(shí)，就證明是協(xié)同作用。SI越小，該特定混和物所表現(xiàn)出的協(xié)同性就越大。殺微生物劑的最小抑制濃度(MIC)是在一套特定的條件下所測(cè)定的能夠阻止添加的微生物生長(zhǎng)的最低濃度。
協(xié)同性測(cè)試是通過使用為被測(cè)微生物最佳生長(zhǎng)所設(shè)計(jì)的培養(yǎng)基和標(biāo)準(zhǔn)微量滴定板分析來進(jìn)行的。添加了0.2％葡萄糖和0.1％酵母提取物的基本鹽培養(yǎng)基(M9GY培養(yǎng)基)用于測(cè)試細(xì)菌；馬鈴薯葡萄糖肉湯培養(yǎng)基(PDB培養(yǎng)基)用于測(cè)試酵母和霉菌。在這種方法中，通過使用各種MI濃度下高分辨率MIC分析來測(cè)試大范圍的殺微生物劑組合物。高分辨率MIC可以通過下述方法確定，將不同數(shù)量的殺微生物劑加入到微量滴定板的柱中，隨后用自動(dòng)化液體操作系統(tǒng)做十倍稀釋從而獲得一系列在2ppm至10,000ppm活性成分之間變化的終點(diǎn)。本發(fā)明組合物的協(xié)同性是通過抗兩種細(xì)菌-金黃色葡萄球菌(S.aureus-ATCC #6538)或綠膿假單胞菌(P.aeruginosa-ATCC #9027)、一種酵母--白色假絲酵母(C.albicans-ATCC 10231)和一種霉菌--黑色曲霉(A.niger-ATCC 16404)來確定的。細(xì)菌按大約5×106細(xì)菌/毫升的濃度使用，酵母和霉菌按5×105真菌/毫升的濃度。這些微生物于許多消費(fèi)和工業(yè)用品中的天然污染物之中是具有代表性的。經(jīng)過25℃(酵母和霉菌)或30℃(細(xì)菌)下各種不同時(shí)間的培養(yǎng)之后，通過視覺評(píng)定培養(yǎng)板來得知微生物的生長(zhǎng)狀況(混濁度)，從而確定出MIC。
關(guān)于本發(fā)明殺微生物劑組合物的協(xié)同性證明的測(cè)試結(jié)果顯示在下面的表1至9中。在每一個(gè)測(cè)試中，第一成分(A)是MI，第二成分(B)是其它商業(yè)殺微生物劑。每張表顯示出MI和第二成分的特定組合；抗被測(cè)微生物的結(jié)果(帶有培養(yǎng)時(shí)間)；對(duì)于MI單獨(dú)使用時(shí)(QA)、第二成分單獨(dú)使用時(shí)(QB)、MI在混和物中時(shí)(Qa)和第二成分在混和物中時(shí)(Qb)用MIC度量的以ppm表示的終點(diǎn)活性；計(jì)算的SI值；和每一個(gè)被測(cè)組合物的協(xié)同比率(MI/第二成分或A/B)的范圍。
表1第一成分(A)＝2-甲基-3-異噻唑酮第二成分(B)＝苯甲酸
MI/苯甲酸的協(xié)同比率在1/0.13至1/67之間。MI/苯甲酸組合物顯示出對(duì)革蘭氏陰性細(xì)菌和酵母增強(qiáng)的控制。
表2第一成分＝2-甲基-3-異噻唑酮第二成分＝檸檬酸
MI/檸檬酸的協(xié)同比率在1/8至1/40之間，優(yōu)選地在1/8至1/24之間。MI/檸檬酸組合物顯示出對(duì)革蘭氏陽性細(xì)菌增強(qiáng)的控制。
表3化合物A＝2-甲基-3-異噻唑酮化合物B＝山梨酸
MI/山梨酸的協(xié)同比率在1/4至1/133之間，優(yōu)選地在1/4至1/67之間。MI/山梨酸組合物顯示出對(duì)霉菌及革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌增強(qiáng)的控制。
表4第一成分＝2-甲基-3-異噻唑酮第二成分＝1，2-二溴-2，4-二氰基丁烷
MI/1，2-二溴-2，4-二氰基丁烷的協(xié)同比率在1/0.4至1/100之間。MI/1，2-二溴-2，4-二氰基丁烷組合物顯示出對(duì)酵母及革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌增強(qiáng)的控制。
表5第一成分＝2-甲基-3-異噻唑酮第二成分＝1，3-二羥甲基-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲
MI/1，3-二羥甲基-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的協(xié)同比率在1/0.06至1/80之間。MI/1，3-二羥甲基-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲組合物顯示出對(duì)革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌增強(qiáng)的控制。
表6第一成分＝2-甲基-3-異噻唑酮第二成分＝苯氧基乙醇
MI/苯氧基乙醇的協(xié)同比率在1/2至1/800之間。MI/苯氧基乙醇組合物顯示出對(duì)革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌以及酵母和霉菌增強(qiáng)的控制。
表7第一成分＝2-甲基-3-異噻唑酮第二成分＝硫氧吡啶鋅
MI/硫氧吡啶鋅的協(xié)同比率在1/0.0013至1/13之間。MI/硫氧吡啶鋅組合物顯示出對(duì)革蘭氏陰性細(xì)菌以及酵母和霉菌增強(qiáng)的控制。
表8第一成分＝2-甲基-3-異噻唑酮第二成分＝氯咪巴唑
MI/氯咪巴唑的協(xié)同比率在1/0.05至1/24之間。MI/氯咪巴唑組合物顯示出對(duì)革蘭氏陽性細(xì)菌和酵母增強(qiáng)的控制。
表9第一成分＝2-甲基-3-異噻唑酮第二成分＝苯甲醇
MI/苯甲醇的協(xié)同比率在1/0.1至1/1600之間，優(yōu)選地在1/0.13至1/32之間或1/80至1/1600之間，更優(yōu)選地在1/80至1/400之間。MI/苯甲醇組合物顯示出對(duì)革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌以及霉菌和酵母增強(qiáng)的控制。
權(quán)利要求
1.包含有協(xié)同混和物的殺微生物組合物，該混和物的第一種成分是2-甲基-3-異噻唑酮，第二種成分是芐醇；第一種成分和第二種成分的比率為1/0.13至1/32或1/80至1/1600；該組合物基本上不含鹵化3-異噻唑酮。
2.抑制地點(diǎn)中微生物生長(zhǎng)的方法，包括將微生物抑制數(shù)量的權(quán)利要求1所述組合物引入該地點(diǎn)。
全文摘要
公開了基于2－甲基－3－異噻唑酮和經(jīng)挑選的商業(yè)殺微生物劑的協(xié)同組合物的抗微生物組合物，其中該抗微生物組合物基本上不含鹵化3－異噻唑酮。尤其優(yōu)選的是2－甲基－3－異噻唑酮和苯甲酸、檸檬酸、山梨酸、1，2－二溴－2，4－二氰基丁烷、1，3－二羥甲基－5，5－二甲基乙內(nèi)酰脲、苯氧基乙醇、苯甲醇、硫氧吡啶鋅或氯咪巴唑的組合物，其在比組合的單獨(dú)的3－異噻唑酮和商業(yè)殺微生物劑有效使用水平低的組合活性成分水平上提供增強(qiáng)的殺微生物效能。
文檔編號(hào)A01P3/00GK1903033SQ20061012612
公開日2007年1月31日 申請(qǐng)日期2003年1月28日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月31日
發(fā)明者E·F·沃維克, M·A·戴爾 申請(qǐng)人:羅姆和哈斯公司