專利名稱：復(fù)合殺嚙齒動(dòng)物劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由保水性殺嚙齒動(dòng)物材料構(gòu)成的殺嚙齒動(dòng)物劑。
背景技術(shù)：
已知WO 2004/06230-A和DE 1005 1065A提供了用囊封在防水包衣中的硫酸鈣半水合物顆粒構(gòu)成的殺嚙齒動(dòng)物劑顆粒。上述專利申請(qǐng)教導(dǎo)了嚙齒動(dòng)物在攝取殺嚙齒動(dòng)物劑顆粒后通過酸性胃液溶解防水包衣，從而使硫酸鈣在消化系統(tǒng)中吸水凝固。WO 2004/062362具體公開了結(jié)合有堿性氨基基團(tuán)的包衣，該包衣在中性pH下不溶，但在嚙嚙動(dòng)物胃的(強(qiáng)酸性)pH下溶解。在該文獻(xiàn)中還公開了基于丙烯酸衍生物和纖維素醚的包衣。然而，基于硫酸鈣的殺嚙齒動(dòng)物劑因受其效果的限制還未成功地商品化。
我們的早期專利GB 2,311,464B公開和要求了包含殺嚙齒動(dòng)物劑纖維素材料的無毒殺嚙齒動(dòng)物劑，所述纖維素材料得自于某些玉米雜交品種的穗軸上的玉米，主要是DK 446雜交品種以及源自于其它雜交品種的纖維素材料。上述殺嚙齒動(dòng)物劑可以商品名ERADIRAT(RIM)和ERADIMOUSE(RIM)從市場(chǎng)上購(gòu)得而且已證明是非常有效的。
我們已公開的國(guó)際專利申請(qǐng)WO 02/056693A教導(dǎo)了上述殺嚙齒動(dòng)物劑材料阻斷了通過嚙齒動(dòng)物腸壁的水輸送，尤其是通過離子通道的水輸送。上述專利申請(qǐng)還教導(dǎo)了在大鼠中上述材料損害了其在盲腸中的消化。在人和其它動(dòng)物中，盲腸是退化的而且對(duì)纖維素的多孔支撐材料或纖維素本身沒有消化作用。
對(duì)照研究現(xiàn)已完成，其中用纖維素粉末(在藥品中用作添加劑)的水性漿料喂食大鼠(口腔管飼法)，但沒有滅鼠效果。
不希望受理論的限制，目前人們認(rèn)為如在GB 2,311,464B中公開的那些基于纖維素的殺嚙齒動(dòng)物劑的殺嚙齒動(dòng)物性質(zhì)也許是由于細(xì)胞壁在嚙齒動(dòng)物的腸中被消化時(shí)纖維素的漸次可用性。
也已證實(shí)上述基于纖維素的殺嚙齒動(dòng)物劑提高了嚙齒動(dòng)物腸壁中離子通道(特別是氯離子通道)的活性，而且人們認(rèn)為陰離子(特別是氯離子)的分泌導(dǎo)致滲透脫水。羥基離子可能與氯離子類似分泌。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明一方面提供了復(fù)合殺嚙齒動(dòng)物劑，包括a)保水性殺嚙齒動(dòng)物劑材料；和b)耐胃液材料的合成腸衣或基質(zhì)以抑制嚙齒動(dòng)物胃中胃液對(duì)所述殺嚙齒動(dòng)物劑材料的作用。
“保水性殺嚙齒動(dòng)物劑材料”僅需要通過諸如促進(jìn)離子和水通過腸壁的輸送以使水保持在活體胃腸道的腔中。而材料本身不需要吸附或吸收水。如此可以解釋術(shù)語“保水性”。優(yōu)選保水性材料使水保持在活體結(jié)腸的腔中。
通過促進(jìn)離子輸送使水保持在腸腔中的一種類型的材料是磷酸二酯酶抑制劑。
在頂端氯離子分泌(并因此使水保持在腸腔中)中的一種重要離子通道類型是環(huán)腺苷酸(cAMP)-氯離子通道。cAMP活化了其中導(dǎo)致頂端氯離子分泌的囊性纖維化傳遞受體(CFTR)。通過磷酸二酯酶抑制劑(PDEI)可以抑制cAMP分解，因此PDEI適用于本發(fā)明實(shí)施中的保水。特別是PDE4抑制劑被認(rèn)為是非常適合的，盡管PDE1、PDE2、PDE3、PDE5和PDE6抑制劑也是適合的。PDE4抑制劑已知用于如哮喘治療。
上述水-吸收性和水-吸附性材料是已知的，包括硫酸鈣半水合物和纖維素材料。JP 2304007A公開了高吸水性附脂，包括淀粉-丙烯腈接枝共聚物和纖維素丙烯腈接枝共聚物，但本發(fā)明的殺嚙齒動(dòng)物劑優(yōu)選使用不太強(qiáng)的吸水性纖維素材料。
由下文所述明顯可知，可以選擇合成包衣或基質(zhì)以模仿玉米穗軸材料的天然耐胃液包衣或基質(zhì)效果。原則上本發(fā)明用于形成包衣或基質(zhì)的材料可以是合成或天然材料。
合成腸衣是已知的并用于保護(hù)治療人類的藥物以在結(jié)腸中釋放諸如胰島素、降血鈣素和后葉加壓素的藥物并避免藥物在胃中受胃液的作用。James S.Chu“Advances in Colon-specific Drug Delivery System Employing theCODESTM”，The Drug Delivery Companies Report，秋/冬2003，pp36-40(可在www.worldpharmaweb.com上在線得到)，在此引入作為參考，提供了不同類型腸衣的綜述，包括pH-敏感性包衣如可商購(gòu)的丙烯酸聚合物Eudragit(RTM)，和在結(jié)腸中可被微生物菌叢降解的多糖包衣。
此外，US 6,228,396公開了含有藥物和腸衣的淀粉膠囊狀藥品，所述腸衣可以是pH-敏感性材料、氧化還原敏感性材料或被人體結(jié)腸中存在的特異性酶或細(xì)菌分解的材料。還公開了可基于Eudragit L100和Eudragit S100制造的在所需pH下溶解的腸衣。Eudragit L100在pH6和更高pH下溶解且每克干物質(zhì)含有48.3％的甲基丙烯酸單元(其余為甲基丙烯酸甲酯)，而在pH7和更高pH下溶解的Eudragit S100每克干物質(zhì)含有29.2％的甲基丙烯酸單元(其余為甲基丙烯酸甲酯)。教導(dǎo)了向人體結(jié)腸遞送藥物的優(yōu)選組合物而且根據(jù)本發(fā)明，可以基于嚙齒動(dòng)物胃腸道中pH的分布知識(shí)以類似方法提供適用于向鼠或其它嚙齒動(dòng)物的腸中遞送保水性殺嚙齒動(dòng)物劑材料的腸衣。US 6,228,396還公開了氧化還原敏感性腸衣，該腸衣是由與二乙烯基偶氮苯交聯(lián)的諸如苯乙烯和羥乙基甲基丙烯酸酯的無規(guī)共聚物構(gòu)成的。Zopolymer在人體結(jié)腸的還原條件下酶解。應(yīng)理解類似的還原條件也會(huì)存在于嚙齒動(dòng)物的結(jié)腸中。此外，該專利公開了某些改性淀粉，例如在胃腸道的上部不會(huì)被酶降解，但在人的結(jié)腸中被酶降解，因此適用于腸衣的玻璃態(tài)直鏈淀粉。上述材料也可用于本發(fā)明。
此外，已知在人體制藥業(yè)中使用改性的釋放包衣，所述包衣或者可使藥物釋放延緩預(yù)定時(shí)間或使藥物釋放增加數(shù)小時(shí)。該類包衣可以商品名SURELEASE(RTM)、ETHOCEL(RTM)和METHOCEL(RTM)商購(gòu)。上述材料是基于羥基丙基甲基纖維素(HPMC)、乙基纖維素或甲基纖維素的纖維素聚合物。該類包衣材料可以用于本發(fā)明的殺嚙齒動(dòng)物劑而且特別適合，這是由于它們是基于纖維素的并因此在一定程度上與植物材料纖維素的性質(zhì)相似(但非保水性)。尤其是，它們與具有特殊氣味或味道的合成材料相比更易于被嚙齒動(dòng)物接受。
作為不連續(xù)包衣的一種選擇，耐胃液材料可以作為基質(zhì)與保水性殺嚙齒動(dòng)物劑材料混合形成諸如顆粒狀。
在本發(fā)明復(fù)合殺嚙齒動(dòng)物劑的優(yōu)選實(shí)施方案中使用pH-敏感性腸衣或基質(zhì)以便可在嚙齒動(dòng)物的腸中選擇性溶解。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，使腸衣或基質(zhì)選擇性溶于嚙齒動(dòng)物的盲腸中。在另一實(shí)施方案中，使腸衣或基質(zhì)選擇性溶于嚙齒動(dòng)物的小腸和/或結(jié)腸中?？梢哉{(diào)整腸衣或基質(zhì)的組成以沿嚙齒動(dòng)物的胃腸道根據(jù)不同的pH和/或細(xì)菌和/或酶環(huán)境選擇性溶于所需部位。而且，例如，可以利用如上文所指的改性釋放包衣，基于攝取材料通過胃腸道的運(yùn)輸速率選擇沉積部位。
優(yōu)選殺嚙齒動(dòng)物劑材料對(duì)人無毒。然而，或許可以提供在嚙齒動(dòng)物的腸中溶解但不受人體消化系統(tǒng)影響的包衣或基質(zhì)。
優(yōu)選殺嚙齒動(dòng)物劑材料是碳水化合物材料，例如纖維素材料，更優(yōu)選α-纖維素。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，殺嚙齒動(dòng)物劑材料源自玉米穗軸，特別是雜交玉米穗軸。上述材料的合成包衣或基質(zhì)可能是嚙齒動(dòng)物很易于接受的。
腸衣或基質(zhì)優(yōu)選結(jié)合有引誘劑。
優(yōu)選殺嚙齒動(dòng)物劑是顆粒狀的。
優(yōu)選殺嚙齒動(dòng)物劑材料是人道的殺嚙齒動(dòng)物劑材料，該材料在被嚙齒動(dòng)物攝取時(shí)致其死亡但不會(huì)使腸壁破裂。因此優(yōu)選與水接觸時(shí)不膨脹或僅稍微膨脹的吸水材料并因此不會(huì)使嚙齒動(dòng)物的腸壁破裂。
本發(fā)明的另一方面提供了殺死嚙齒動(dòng)物的方法，包括給嚙齒動(dòng)物喂食保水性殺嚙齒動(dòng)物劑材料，使保水性殺嚙齒動(dòng)物劑材料免受嚙嚙動(dòng)物胃中的胃液的作用，和使殺嚙齒動(dòng)物劑材料在嚙齒動(dòng)物腸中的某一部位沉積從而使此處水和/或離子不能通過腸壁輸送。
具體來說該保水性殺嚙齒動(dòng)物劑材料可以提高離子(例如氯離子)經(jīng)由腸壁進(jìn)入腸腔的輸送，從而導(dǎo)致滲透脫水。
優(yōu)選嚙齒動(dòng)物是實(shí)驗(yàn)室大鼠或?qū)嶒?yàn)室小鼠。
本發(fā)明的另一方面提供了減少嚙齒動(dòng)物出沒的方法，該方法包括將上述殺嚙齒動(dòng)物劑投放于嚙齒動(dòng)物出沒的區(qū)域。


本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案參照附圖1至3如以下實(shí)施例所述，其中圖1是大鼠胃腸系統(tǒng)的剖面示意圖；圖2是本發(fā)明殺嚙齒動(dòng)物劑顆粒的縱向截面圖；和圖3是本發(fā)明另一殺嚙齒動(dòng)物劑顆粒的縱向截面圖。
具體實(shí)施例方式
參照?qǐng)D1，被大鼠攝取的材料經(jīng)由食管6進(jìn)入胃7，此處材料暴露于1至4的較低pH，然后經(jīng)由十二指腸1(約pH5至7)和空腸8(pH6至7.5)進(jìn)入回腸9，在這兒材料到達(dá)盲腸4(pH6.5至8)和闌尾5。在大鼠中，盲腸具有重要的消化作用，而在人和其它動(dòng)物中盲腸是退化的。在所有物種中，結(jié)腸從腸腔的材料中吸收水，但離子通道特別是氯離子通道的功能因物種而異。嚙齒動(dòng)物的結(jié)腸最易于在局部環(huán)境中改變。人們?cè)O(shè)想嚙齒動(dòng)物和人及其它非目標(biāo)物種的pH差異將使得能夠選擇pH敏感性包衣以賦予本發(fā)明復(fù)合殺嚙齒動(dòng)物劑進(jìn)一步的選擇性。消化材料從盲腸經(jīng)由結(jié)腸3進(jìn)入直腸2，在這里將其排出。
腸中pH(即空腸8，回腸9，闌尾5，盲腸4和結(jié)腸3)明顯高于胃7中的pH，而且酶和細(xì)菌環(huán)境在腸的長(zhǎng)度方向上變化，特別是盲腸4和結(jié)腸3被認(rèn)為是關(guān)鍵部位，在此保水材料的沉積會(huì)影響水和離子通過腸壁輸送。因此，本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案提供了具有腸衣或基質(zhì)的顆粒狀殺嚙齒動(dòng)物劑，所述腸衣或基質(zhì)選擇性沉積于盲腸和/或結(jié)腸上。然而，在某些情況下，根據(jù)所用的確切保水性材料也可將其用于在小腸(即空腸8和回腸9)中沉淀保水性材料。
通常，保水性材料沉積部位的更下游，水通過腸壁的再吸收機(jī)會(huì)更少，從而使脫水效果更大。
得自玉米穗軸(特別是雜交玉米穗軸)的纖維素材料可以用腸衣包被或與耐胃液材料的基質(zhì)結(jié)合以使其免受消化作用并與沒有腸衣或耐胃液材料基質(zhì)的纖維素材料相比沉積在胃腸道的更下游。而且，通常不具有殺嚙齒動(dòng)物作用的保水性材料(例如吸水性材料)，可能是由于在胃或小腸中的消化作用，根據(jù)本發(fā)明可以通過用耐胃液材料的腸衣包衣或使其與耐胃液材料基質(zhì)混合對(duì)其進(jìn)行改性以使其免受消化作用并將它們沉積于敏感部位如盲腸4或結(jié)腸3。
人們?cè)O(shè)想常規(guī)的吸水性材料如硫酸鈣半水合物如果與本發(fā)明腸衣或基質(zhì)混合會(huì)明顯更為有效，這是由于它們被遞送到更有效的部位(例如大腸)。
圖2表示本發(fā)明的顆粒，包括用耐胃液材料11如玻璃態(tài)直鏈淀粉的腸衣包衣的顆粒狀α纖維素10。
另一實(shí)施方案如圖3所示，其中顆粒狀α纖維素的顆粒10a包埋在耐胃液材料如玻璃態(tài)直鏈淀粉的基質(zhì)11a中，優(yōu)選所述基質(zhì)在盲腸中逐漸溶解，例如使其在pH6.5至8溶解。
該實(shí)施方案是優(yōu)選的，這是由于材料的逐漸釋放導(dǎo)致持續(xù)脫水，這與材料突然釋放所引起的暫時(shí)脫水相比可能更致命。
上述保水性材料均是對(duì)人無毒的。
在圖2的實(shí)施方案中，腸衣11優(yōu)選與引誘劑結(jié)合或用合適的引誘劑包衣，而在圖3的實(shí)施方案中，基質(zhì)11a也優(yōu)選與合適的引誘劑結(jié)合。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)合殺嚙齒動(dòng)物劑，包括a)保水性殺嚙齒動(dòng)物劑材料；和b)耐胃液材料的合成腸衣或基質(zhì)，其抑制嚙齒動(dòng)物胃中胃液對(duì)所述殺嚙齒動(dòng)物劑材料的作用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的復(fù)合殺嚙齒動(dòng)物劑，其中所述保水性殺嚙齒動(dòng)物劑材料通過提高頂端離子通過腸的輸送而使水保持在嚙齒動(dòng)物的腸腔中。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的復(fù)合殺嚙齒動(dòng)物劑，其中所述保水性材料是磷酸二酯酶抑制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的復(fù)合殺嚙齒動(dòng)物劑，其中所述磷酸二酯酶抑制劑是PDE4抑制劑。
5.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的復(fù)合殺嚙齒動(dòng)物劑，其中所述腸衣或基質(zhì)是pH敏感性的以便可選擇性溶于嚙齒動(dòng)物的腸中。
6.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的復(fù)合殺嚙齒動(dòng)物劑，其中所述腸衣或基質(zhì)是由纖維素材料構(gòu)成的。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的復(fù)合殺嚙齒動(dòng)物劑，其中所述腸衣或基質(zhì)是(甲基)丙烯酸甲酯聚合物或(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸甲酯的共聚物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至4的任一權(quán)利要求的復(fù)合殺嚙齒動(dòng)物劑，其中所述腸衣或基質(zhì)是氧化還原敏感性的。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至4的任一權(quán)利要求的復(fù)合殺嚙齒動(dòng)物劑，其中所述腸衣或基質(zhì)被結(jié)腸細(xì)菌酶降解。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的復(fù)合殺嚙齒動(dòng)物劑，其中所述腸衣或基質(zhì)是由玻璃態(tài)直鏈淀粉、多糖或改性瓜爾豆膠構(gòu)成的。
11.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的復(fù)合殺嚙齒動(dòng)物劑，其中所述腸衣或基質(zhì)可選擇性溶于嚙齒動(dòng)物的盲腸中。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至10的任一權(quán)利要求的復(fù)合殺嚙齒動(dòng)物劑，其中所述離散的腸衣或基質(zhì)可選擇性溶于嚙齒動(dòng)物的小腸和/或結(jié)腸中。
13.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的復(fù)合殺嚙齒動(dòng)物劑，其中所述腸衣或基質(zhì)是緩釋包衣或基質(zhì)，所述包衣或基質(zhì)在殺嚙齒動(dòng)物劑通過嚙齒動(dòng)物的腸時(shí)逐漸降解。
14.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的復(fù)合殺嚙齒動(dòng)物劑，其中所述保水性殺嚙齒動(dòng)物劑材料對(duì)人無毒。
15.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的復(fù)合殺嚙齒動(dòng)物劑，其中所述保水性殺嚙齒動(dòng)物劑材料是水-吸收性或水-吸附性碳水化合物材料。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的復(fù)合殺嚙齒動(dòng)物劑，其中所述保水性殺嚙齒動(dòng)物劑材料是纖維素材料。
17.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的復(fù)合殺嚙齒動(dòng)物劑，其中所述殺嚙齒動(dòng)物劑材料是在被嚙齒動(dòng)物攝取時(shí)致其死亡但不會(huì)使腸壁破裂的人道殺嚙齒動(dòng)物劑材料。
18.一種殺死嚙齒動(dòng)物的方法，包括給嚙齒動(dòng)物喂食保水性殺嚙齒動(dòng)物劑材料，使保水性殺嚙齒動(dòng)物劑材料在嚙齒動(dòng)物胃中免受胃液的作用，和使殺嚙齒動(dòng)物劑材料沉積在嚙齒動(dòng)物腸中的某一部位，該沉積部位阻斷了水和/或離子通過腸壁的輸送。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中增強(qiáng)了頂端離子經(jīng)由腸壁的輸送。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述保水性材料是磷酸二酯酶抑制劑(PDEI)。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中所述PDEI是PDE4抑制劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求19至21的任一權(quán)利要求的方法，其中所述嚙齒動(dòng)物是實(shí)驗(yàn)室大鼠和實(shí)驗(yàn)室小鼠。
23.一種減少嚙齒動(dòng)物出沒的方法，該方法包括在嚙齒動(dòng)物出沒的區(qū)域投放權(quán)利要求1至17的任一權(quán)利要求所要求的殺嚙齒動(dòng)物劑。
全文摘要
一種無毒殺嚙齒動(dòng)物劑，包括囊封在耐胃液材料如玻璃態(tài)直鏈淀粉或丙烯酸聚合物的腸衣(11)中的水－殺嚙齒動(dòng)物劑材料如α纖維素(10)。該腸衣在嚙齒動(dòng)物的胃腸系統(tǒng)中可以是pH敏感性的、氧化還原敏感性的或酶敏感性的以在諸如盲腸的部位釋放保水性材料，例如此處保水性材料對(duì)于阻斷水和離子通過腸壁的輸送是特別有效的。該效果以人道的方式致使鼠虛弱并死亡?；蛘?，保水性材料與耐胃液材料的基質(zhì)混合。
文檔編號(hào)A01P11/00GK1751567SQ20051011656
公開日2006年3月29日 申請(qǐng)日期2005年9月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月22日
發(fā)明者W·道森 申請(qǐng)人:納特羅塞爾技術(shù)有限公司