專利名稱:大環(huán)內(nèi)酯化合物的制作方法
本發(fā)明系有關(guān)巨環(huán)化合物，其制法及含此等化合物之藥用組合物。
我們在英國書2166436中敘述S541化合物之制造，可自新穎鏈霉菌種之發(fā)酵產(chǎn)物中離析。
我們現(xiàn)又發(fā)現(xiàn)另一群具活性的化合物，可借S541化合物之化學(xué)改良法制備。
如此，就一種觀點言本發(fā)明特別提供式(I)化合物及其鹽類
式內(nèi)R1代表氫原了，乙基或異丙基；R2代表氫原了，C1-8烷基或C3-8烯基；OR3為羥基或多達(dá)25個碳原子的經(jīng)取代之羥基；又＝NOR2基系E-構(gòu)型。
“烷基”或“烯基”之詞為式(I)化合物內(nèi)的基或基的一部份，意謂其基系直鏈或支鏈。
式(I)化合物內(nèi)R2為-C1-8烷基時，例如可以是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基，而以甲基較佳。
R2為-C3-8烯基時，例如可以是烯丙基。
式(I)化合物內(nèi)OR3基為一經(jīng)取代的羥基時可代表一酰氧基〔例如式-OCOR4、-OCO2R4或-OCSOR4之基(其R4系一脂基、芳脂基或芳基，例如烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳烷基或芳基)〕，一甲酰氧基、-OR5基(其R6同上R4定義)、-OSO2R6基(其R6為C1-4烷基或C6-10芳基)、一環(huán)狀或無環(huán)縮醛氧基、-OCO(CH2)nCO2R7基(其R7為氫原子或同上R4釋義而n代表零、1或2)，或-OCONR8R9(其R8及R9可各自獨立代表氫原了或C1-4烷基例如甲基)。
若R4或R6為烷基，例如可以是C1-8烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁或正庚基，其烷基亦可經(jīng)取代。若R4系一經(jīng)取代的烷基時例如可經(jīng)一個或多個即二個或三個鹵原子(如氯或溴原子)、或一羧基、C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、苯氧基或硅烷氧基取代。若R5為一經(jīng)取代的烷基時可經(jīng)一環(huán)烷基例如環(huán)丙基取代。
若R4或R5系烯基或炔基時例如可以是C2-8烯基如烯丙基，或C2-8炔基。
若R4或R5為環(huán)烷基，例如可以是C3-12環(huán)烷基如C3-7環(huán)烷基，例如環(huán)戊基。
R4或R5為芳烷基時較佳烷基部分含1至6個碳原子，而芳基部分可以是碳環(huán)或雜環(huán)，較佳含4-15個碳原子，例如苯基。此項基，例如包括苯代C1-6烷基，如芐基等。
若R4或R5為芳基，可以是碳環(huán)或雜環(huán)，較宜有4-15個碳原子，例如可以是苯基。
若R4含硅烷氧取代基時其硅烷基可帶三個相同或互異的基，選自烷基、烯基、烷氧基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基及芳氧基等。此等基可同前R4釋義，特別包括甲基、叔丁基與苯基。此項硅烷氧基之特別例為三甲基甲硅烷氧基及丁基二甲基甲硅烷氧基。
-OR3為-OSO2R6基時，例如可以是甲磺酰氧基或?qū)?甲苯磺酰氧基。
若-CR3代表一環(huán)縮醛氧基，例如可以有5-7環(huán)節(jié)，如可以是四氫吡喃氧基。
若OR3代表-OCO(CH2)nCO2R7基，例如可以是OCOCO2R7a或OCOCH2CO2R7a基，其R7a代表氫原子或C1-4烷基(例如甲基或乙基)。
含酸基的式(I)化合物可生成之鹽包括與鹼類形成的鹽例如鹼金屬鹽，如鈉與鉀鹽等。
式(I)化合物中R基較宜為異丙基。
OR3基宜以甲氧羰氧基為佳，特別乙?；?、甲氧基或羥基較佳。一般言之式(I)內(nèi)OR3為羥基之化合物特別可取。
根據(jù)本發(fā)明之重要化合物為式(I)諸化合物其中R1系異丙基，R2為甲基，及OR3系羥基、乙酰氧基或甲氧羰氧基者。
前文指出根據(jù)本發(fā)明之化合物可具抗生物作用。本發(fā)明化合物亦可用作其他活性化合物制備之中間物。本發(fā)明化合物作為中間物用時-OR3基可以是經(jīng)保護(hù)的羥基，本發(fā)明特別包括此項經(jīng)保護(hù)的化合物。須知此基應(yīng)量少含額外官能度以避免多反應(yīng)位置，且應(yīng)使之可能由其選擇性再生羥基。保護(hù)的羥基例為周知者，例如Theodora W.Greene著“Protective Groups in Organic Synthesis”(Wiley-Interscience，New York 1981)及J.F.W.McOmie著“Protective Groups in OrganicChemistry”(Plenum Press，London，1973)中說明。OR3保護(hù)的羥基之例包括苯氧乙酰氧基、硅烷氧乙酰氧基(例如三甲基甲硅烷氧乙酰氧及叔丁基二甲基甲硅烷氧乙酰氧基)與硅烷氧基如三甲基甲硅烷氧基及叔丁基二甲基甲硅烷氧基。本發(fā)明含此類基之化合物主要系作中間物用。其他基如乙酰氧基可用作保護(hù)的羥基，但亦可存在于最后活性化合物中。
本發(fā)明化合物具抗生物活性如驅(qū)蟲活性例如對抗線蟲類，特別抗體內(nèi)寄生物與抗外寄生物活性。
外寄生物與體內(nèi)寄生物傳染人類及多種動物，特別流行于飼養(yǎng)動物如豬、綿羊、牛、山羊、及家禽(如雞或火雞)、馬、兔、獵鳥、籠鳥及家畜如狗、貓、天竺鼠、草原鼠及田鼠。家畜的寄生性傳染導(dǎo)致貧血、營養(yǎng)不良及體重?fù)p失，為全球性經(jīng)濟(jì)損失之主因。
傳染此等動物與(或)人類的體內(nèi)寄生蟲屬之實例為Ancylostoma，Ascaridia，Ascaris，Aspicularis，Brugia，Bunostomum，Capillaria，Chabertia，Cooperia，Cyathostomes，Dictyocaulus，Dirofilaria，Dracunculus，Enterobius，Gastrophilus，Haemonchus，Heterakis，Hyostrongylus，Loa，Metastrongylus，Necator，Nematodirus，Nematospiroides，Nippostrongylus，Oesophagostomum，Onchocerca，Ostertagia，Oxyuris，Parafilaria，Parascaris，Probstmayria，Strongylus，Strongyloides，Syphacia，Thelazia，Toxascaris，Toxocara，Trichonema，Trichostrongylus，Trichinella，Trichuris，Triodontophorus，Uncinaria及Wuchereria。
感染動物與(或)人類的外寄生蟲之實例為節(jié)足動物如咬傷昆蟲，大蒼蠅、跳蚤、虱、蜘蛛、吸血昆蟲、扁虱及其他雙翅類害蟲。
此項傳染動物與(或)人類的外寄生蟲屬之實例為Ambylomma，Anopheles，Boophilus，Chorioptes，Culexpipiens，Culliphore，Demodex，Damalinia，Dermatobia，Haematobia，Haematopinus，Haemophysalis，Hyaloma，Hypoderma，Ixodes，Linognathus，Lucilia，Melophagus，Oestrus，Otobius，Otodectes，Psorergates，Psoroptes，Rhipicephalus，Sarcoptes，Solenopotes，Stomoxys及Tabanus。
根據(jù)本發(fā)明之化合物已發(fā)現(xiàn)無論在玻管內(nèi)或體內(nèi)均能有效對抗廣范圍的體內(nèi)寄生蟲與外寄生蟲。本發(fā)明化合物之抗生物活性舉例可由克制自由生存的線蟲例如Caenorhabditis elegans及Nematospiroidesdubius證明。
本發(fā)明一重要活性化合物為式(I)化合物其中R1為甲基，R2為甲基及OR3為甲氧基。
本發(fā)明另一重要活性化合物為式(I)化合物其中R1為乙基，R2為甲基及OR3為羥基。
本發(fā)明一特別重要活性化合物為式(I)化合物其中R1為異丙基，R2為甲基及OR3為羥基。
式(I)化合物內(nèi)R1為異丙基、R2為甲基及OR3為羥基者對廣范圍的體內(nèi)寄生蟲與外寄生蟲具活性。舉例此化合物已發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)具活性對抗寄生性線蟲，諸如Ascaris，Cooperia curticei，Cooperia oncophora，Cyathostomes，Dictyocaulus viviparus，Dirofilaria immitis，Gastrophilus，Haemonchus contortus，Nematodirus battus，Nematodirus helvetianus，Nematodirus spathiger，Nematospiroidesdubius，Nippostrongylus braziliensis，Oesophaostomum，Onchoceragutturosa，Ostertagia circumcincta，Ostertagia ostertagi，Oxyuris equi，Parascaris equorum，Probstmayria，Strongylusedentatus，Stongylus vulgaris，Toxocara canis，Trichostrongylusaxei，Trichostrongylus vitrinus，Triodontophorus及Uncinariastenocephala，與寄生蛆，畜疥虱，扁虱及虱，如Amblyomma hebraeum，Anopheles stevensi，Boophilus dicolarartus，Boophilus microplus，Chorioptes ovis，Culexpipies molestus，Damalinia bovis，Dermatobia，Haematopinus，Hypoderma，Linognathus vituli Luciliasericata，Psoroptes ovis，Rhipicephalus appendiculatus及Sarcpotes。
本發(fā)明化合物亦可用以克服農(nóng)業(yè)、園藝、森林、公共衛(wèi)生及儲藏產(chǎn)物中之昆蟲、螨及線蟲等蟲害。土壤與農(nóng)作物包括谷類(例如小麥、大麥、玉米與稻米)、棉花、菸草、蔬菜(如黃豆)、果類(如蘋果、葡萄及柑橘)以及根作物(如甜菜、薯類)可有效治療。此等蟲害之實例為果虱與蚜蟲等，如Aphis fabae，Aulacorthum circumflexum，Myzus persicae，Nephotettix cincticeps，Nilparvata lugens，Panonychus ulmi，Phorodon humuli，Phyllocoptruta oleivora，Teranychus urticae與Trialeuroides屬之成員；線蟲如Aphelencoi-des，Globodera，Heterodera，Meloidogyne與Panagrellus屬之成員；鱗翅目如Heliothis，Plutella and Spodoptera之成員；谷象蟲如Anthonomus grandis及Sitophilus granarius；面粉甲蟲如Triboliumcastaneum；蠅類如Musca domestica；火蟻；腐葉蟲；Pear psylla；Thrips tabaci；蟑螂如Blatella germanica及Periplaneta americana與蚊蟲如Aedes aegypti。
我們特別發(fā)現(xiàn)式(I)內(nèi)R1為異丙基、R2為甲基及OR3為羥基之化合物對Tetranychus urticae(生長在法蘭西豆葉上)，Myzus persicae(生長在甘藍(lán)菜葉上)，Heliothis virescens(生長在棉葉上)，Nilaparvata lugens(生長在稻株上)，Musca domestica(在塑膠盆內(nèi)用棉絨/糖溶液)，Blattella germanica(在塑膠盆內(nèi)用食物小粒)，Spodoptera exique(生長在棉葉上)與Meloidogyne incognite有效。
本發(fā)明化合物亦可用作抗霉菌劑，例如對抗Candida sp.株如Candida albicans與Candida glabrata以及對抗釀母菌如Saccharomy-ces carlsbergenesis。
根據(jù)本發(fā)明所以我們提供如上說明之式(I)化合物，可以作抗生物用劑。特別可用以治療動物與人類之體內(nèi)寄生物、外寄生物及(或)霉菌感染并在農(nóng)業(yè)、園藝或森林方面作農(nóng)藥以克制昆蟲、螨及線蟲之毒害。亦可普遍用作殺蟲劑以撲殺或控制其他環(huán)境中之蟲害，例如在倉庫、建筑物或其公共場所或蟲害地點。一般言之，化合物可隨意施用于宿主(動物或人類或植株或草本)或其所在地或?qū)οx本身。
本發(fā)明化合物可以為獸醫(yī)或人類調(diào)制任何便利投藥的藥物，因此本發(fā)明范圍包括藥劑組合物，其中含有適應(yīng)獸醫(yī)或人類醫(yī)藥用的本發(fā)明之化合物。此等組合物可供傳統(tǒng)方式借助一項或多項適當(dāng)載劑或賦形劑使用。本發(fā)明組合物包括在特別配方之形式內(nèi)供腸胃外(包括乳房內(nèi)投藥)、口腔、直腸、局部、瘤胃內(nèi)、植入、眼的、鼻的或泌尿器用。
根據(jù)本發(fā)明化合物可調(diào)配供獸醫(yī)或人類醫(yī)藥注射用，并可呈現(xiàn)單位劑量式在安瓿或其他單位劑量容器內(nèi)或在多劑量容器中，必要時添加防腐劑。注射用組合物可成懸浮液、溶液或乳液在非水或含水賦形劑內(nèi)之形式，且可含調(diào)配用劑如懸浮、穩(wěn)定、乳化、增溶及(或)分散等劑。另一選擇方式活性組份可以是滅菌粉狀以與一適當(dāng)賦形性劑例如滅菌的無熱原水于使用前重組成。油狀賦形劑包括多元醇及其酯類如甘油酯，脂肪酸，植物油如花生油、棉籽油或分級的椰子油，礦物油如液態(tài)鏈烷烴、十四烷酸異丙酯及油酸乙酯與其他相仿化合物。亦可用其他含賦形藥物質(zhì)如甘油縮醛、丙二醇、聚乙二醇、乙醇或甘糠醛。傳統(tǒng)的非離子型、陽離了型或除離子型表面活化劑可單獨使用或在組合物內(nèi)混合使用。
供獸醫(yī)藥物用的組合物亦可配制成乳房內(nèi)制劑，有選擇地以長效或速放為基礎(chǔ)，并可系水性或油性賦性劑中之滅菌溶液或懸浮液，有選擇地含增稠劑或懸浮劑例如軟或硬石蠟、蜂蠟、12-羥基硬脂精、氫化蓖麻油、硬脂酸鋁、或甘油一硬脂酸酯。傳統(tǒng)的非離子型、陽離子型或陰離子型表面活化劑可單獨使用或在組合物內(nèi)混合使用。
本發(fā)明化合物亦可適合口服例如溶液、糖漿、乳液或懸浮液形式或干粉形式于使用前加水或其他適當(dāng)賦形劑重構(gòu)方式供獸醫(yī)或人類投藥，可有選擇地添加香味或著色劑。亦可用固體組合物如片、膠囊、錠、丸、大丸、粉、糊、粒、珠或預(yù)混制劑?？诜霉腆w或液體組合物可根據(jù)技術(shù)上已熟悉之方法制備。此項組合物亦可含一種或多種藥物能接受的載劑或賦形劑，可以是固體或液體。適當(dāng)藥物合格的在固體劑量式內(nèi)使用之載劑包括粘合劑(例如預(yù)膠凝化的玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填料(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或硅石)裂解劑(例如馬鈴薯淀粉或乙醇酸鈉淀粉)；或潤濕劑(例如月桂基硫酸鈉)。片劑可用本專業(yè)已知之方法包衣。
液態(tài)劑量式所用藥物的合格添加劑之適當(dāng)例包括懸浮劑(例如山梨糖醇糖漿、甲基纖維素或氫化食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或金合歡膠)；非水賦形劑(例如杏仁油、油質(zhì)酯類或乙醇)；及防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸)；亦可含穩(wěn)定劑與增溶劑。
口服用糊可根據(jù)本專業(yè)已知的方法配方。糊配方用藥物中合格添加劑之適當(dāng)例包括懸浮或膠凝劑例如二硬脂酸鋁或氫化蓖麻油；分散劑例如聚山梨酸酯；非水賦形劑例如花生油、油質(zhì)酯類二醇或聚乙二醇；穩(wěn)定劑與增溶劑。本發(fā)明化合物亦可在獸醫(yī)藥物內(nèi)投藥，摻合于動物日常固體或液態(tài)飼料內(nèi)，例如作為每日動物飼料或飲水之一部分。
本發(fā)明化合物亦可在動物用藥內(nèi)以液態(tài)灌服方式由口腔投藥，例如活性組份連同藥物的合格載劑或賦形劑之溶液、懸浮液或分散液。
本發(fā)明化合物亦可配制成例如栓劑，即含習(xí)用栓劑基供獸醫(yī)或人類藥用或作子宮托例如含習(xí)用的子宮托基。
根據(jù)本發(fā)明之化合物可配制供作獸醫(yī)及人類使用之局部投藥，如油膏、乳脂、洗劑、洗發(fā)劑、粉劑、噴霧劑、浸液、氣溶膠、滴劑(如眼藥水或滴鼻液)或傾注劑。油膏與乳脂例如可用水基或油基添加適當(dāng)增稠與(或)膠凝劑配制。眼藥用油膏可用滅菌組份以滅菌方式制造。傾注劑，例如可在有機(jī)溶劑中或配成懸浮水液供獸醫(yī)用，并可含有促進(jìn)經(jīng)由表皮吸附的用劑以及增溶、穩(wěn)定、防腐或其他改進(jìn)儲藏性質(zhì)及(或)易于施用之配方用劑。
洗劑可用水基或油基調(diào)制，通常亦含一項或多項乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。
粉劑可借任何適宜粉基之助形成。滴劑可用水基或非水基配制，亦含一項或多項分散劑、穩(wěn)定劑、增溶劑或懸浮劑。其中又可含防腐劑。
根據(jù)本發(fā)明化合物靠吸入法投藥者以氣溶膠噴霧推出或吹入方式授予獸醫(yī)或人類藥用。
無論獸醫(yī)或人類藥用本發(fā)明化合物之每日總劑量適合在每公斤體重1-2000μg范圍內(nèi)，以5-800μg/kg較佳，并可均分劑量例如每天1-4次給藥。須知劑量應(yīng)視患者之年齡與情況、治療之器官、投藥模式及特殊配方組合物變動。某一宿主之劑量可用傳統(tǒng)考慮決定，例如比較主題化合物與一已知抗生劑之活性。
根據(jù)本發(fā)明之化合物可以任何便利方法配制供園藝或農(nóng)業(yè)用的組合物，因此本發(fā)明范圍包括含有本發(fā)明化合物適應(yīng)園藝或農(nóng)業(yè)用途之組合物。此項組成包括干燥型或液體型，例如細(xì)粉包括細(xì)粉基或濃縮劑，粉末包括可溶性或可濕性粉，顆粒包括微粒與可分散粒，小丸，流動劑，乳液如稀乳液或能乳化的濃縮液，浸液例如根浸液與籽浸液，種籽敷料，種籽小丸，油濃縮劑，油溶液，注射劑例如莖注射劑，噴霧，熏煙及煙霧等。
此等配方包含此與適當(dāng)載劑或稀釋劑相結(jié)合的化合物。此項載劑可以是液體或固體，經(jīng)設(shè)計以助化合物之施用，使之分散于其施用處或者提供一種配方而由使用者作成可分散的制劑。此種配方為本專業(yè)技術(shù)人員所熟知，可用傳統(tǒng)方法制備，例如摻混及(或)一起磨細(xì)活性組份與載劑或稀釋劑如固體載劑、溶劑或表面活性劑。
組成如細(xì)粉、顆粒及粉末等內(nèi)使用的適宜固體載劑可自例如天然礦物填料中選取，諸如硅藻土、滑石、高嶺土、蒙脫土、青磐巖或白土。如有需要，組合物內(nèi)可含高度分散的硅酸或高度分散的吸收劑聚合物。能用的?；叫暂d劑可以是多孔的(如浮石、碎磚、海泡石或膨潤土)或無孔的(如方解石或砂)?？捎玫倪m當(dāng)預(yù)?；镔|(zhì)可以是有機(jī)或無機(jī)物，包括白云石及磨碎植物殘渣。
用作載劑或稀釋劑之適宜溶劑包括芳烴、脂屬烴、醇及二醇或其醚、酯、酮、酰胺、強(qiáng)極性溶劑、選擇性的環(huán)氧化的植物油與水。
傳統(tǒng)的非離子型、陽離子型或陰離子型表面活化劑例如乙氧化的烷基酚與醇，烷基苯磺酸、木質(zhì)素磺酸或磺基琥珀酸之鹼金屬或鹼土金屬鹽，或聚合醇的磺酸酯，其具有良好的乳化，分散及(或)潤濕性者亦可單獨或混合使用干組合物內(nèi)。
如有需要，組合物內(nèi)可含穩(wěn)定劑、防結(jié)塊劑、消沫劑、黏度調(diào)節(jié)劑、黏合劑及膠粘劑、耐光劑以及肥料、飼食刺激劑或其他活性物質(zhì)。本發(fā)明化合物亦可與其他殺昆蟲劑、殺螨及殺線蟲劑混合配方。
組成中活性物質(zhì)之濃度一般為0.01至99％(重量)，較佳在0.01％與40％(重量)間。
商業(yè)產(chǎn)品一般供應(yīng)的濃縮組合物方便稀釋至適當(dāng)濃度例如0.001至0.0001％(重量)使用。
化合物之使用率取決于許多因素，包括所涉毒害型類及侵害的程度。不過通常10g/ha至10kg/ha之施用率將可適宜；而控制蟋蟀與昆蟲以10g/ha至1Kg/ha為佳，控制線蟲以30g/ha至10kg/ha稍佳。
本發(fā)明化合物可與其他活性組份混合投藥使用。尤其本發(fā)明化合物可與其他已知驅(qū)蟲劑混合投藥或使用。本發(fā)明化合物與其他驅(qū)蟲劑混合時，能成功地克制寄生蟲的感藥范圍得以擴(kuò)大。如此，消滅個別組份無效或僅部分有效的寄生蟲感染的現(xiàn)象即有實現(xiàn)之可能性。
本發(fā)明化合物可用以下論述的方法制備。其中有些制備中在進(jìn)行所述反應(yīng)前原始材料位置5的羥基必須加以保護(hù)。在此情況中反應(yīng)一旦發(fā)生后即必須脫去同-羥基的保護(hù)使獲得本發(fā)明要求的化合物?？捎脗鹘y(tǒng)的保護(hù)與脫保護(hù)方法，例如前文提述的Greene與McOmle書內(nèi)說明者。
根據(jù)本發(fā)明之一個方面，我們提供制法(A)以制備式(I)化合物，其中包含使如下式(I)化合物(其R1與OR3如前定義)
與試劑H2NOR2或其鹽(其R2同前定義)反應(yīng)，須要時繼以脫去式(I)化合物之保護(hù)，其中OR3為一經(jīng)保護(hù)的羥基，有選擇性地再經(jīng)成鹽作用。
肟化反應(yīng)可在含水或非水反應(yīng)介質(zhì)內(nèi)適宜溫度-20至+100℃，例如-10至+50℃范圍內(nèi)完成。便利用鹽式之H2NOR2試劑，例如酸加成鹽如鹽酸鹽。用此鹽時反應(yīng)可于酸接合劑存在下進(jìn)行。
可用的溶劑包括水及水能溶混的溶劑，如醇(如甲醇或乙醇)、酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺)、醚(如環(huán)狀醚即四氫呋喃或二噁烷，及無環(huán)醚如二甲氧基乙烷或二乙基醚)、腈(如乙腈)、砜(如二氨噻吩)、烴類如鹵化烴(如二氯甲烷)、及酯(如醋酸乙酯)、以及二種或多種此等溶劑之混合物。
當(dāng)采用含水條件時反應(yīng)宜用適當(dāng)酸、鹼或緩沖劑緩沖至pH2-9。
適當(dāng)酸包括無機(jī)酸如鹽酸或硫酸，及羧酸如醋酸。適當(dāng)鹼包括鹼金屬碳酸鹽與碳酸氫鹽如碳酸氫鈉，氫氧化物如氫氧化鈉，及鹼金屬羧酸鹽如醋酸鈉。適宜的緩沖劑為醋酸鈉/醋酸。
式(II)化合物或系UK書2176182中所述的已知化合物，或者可自其中所述化合物用標(biāo)準(zhǔn)程序制備。
根據(jù)本發(fā)明另一特色我們提供另一制法(B)以制備其中R2為C1-8烷基或C3-8烯基或OR3為經(jīng)取代的羥基之式(I)化合物，方法包含使其中OR3為一羥基之式(I)化合物與一能轉(zhuǎn)化羥基取代的羥基之試劑反應(yīng)，然后繼以有選擇地成鹽作用。
?；磻?yīng)、甲?；磻?yīng)、磺?；磻?yīng)、醚化反應(yīng)、硅烷化反應(yīng)或縮乙醛生成反應(yīng)等可用以下說明的傳統(tǒng)方法完成。
舉例?；磻?yīng)可用酰化劑，如R4COOH式之酸或其反應(yīng)性衍生物如?；?例如?；?、酸酐或活化酯，或一碳酸R4OCOOH或硫代碳酸R4OCSOH之反應(yīng)性衍生物進(jìn)行。
用?；都八狒；磻?yīng)必要時可于接酸劑如叔胺(例如三乙胺、二甲基苯胺或吡啶、無機(jī)鹼(如碳酸鈣或碳酸氫鈉)及環(huán)氧烷類如低級環(huán)氧1，2-烷(例如環(huán)氧乙烷或環(huán)氧丙烷)之存在下完成，此等鹼與?；磻?yīng)放出之氫囟酸結(jié)合。
用酸之?；磻?yīng)應(yīng)宜于縮合劑存在下進(jìn)行，例如碳化二亞胺如N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺或N-乙基-N’-γ-二甲胺基丙基碳化二亞胺；羰基化合物如羰基二咪唑；或異噁唑季鹽如N-乙基-5-苯基異噁唑過氯酸季鹽。
一種活化的酯用例如1-羥基苯并三唑于上述一縮合劑存在下可順利原地生成?；蛘呖捎闷渌椒ㄍ瓿苫钚怎?。
?；磻?yīng)可在含水或非水反應(yīng)介質(zhì)中實行，溫度宜在-20℃至+100℃，例如-10℃至+50℃范圍內(nèi)。
甲酰化反應(yīng)可用甲酸之活性衍生物例如N-甲酰咪唑或甲酸乙酸酐于標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下達(dá)成。
磺?；磻?yīng)可用磺酸R6SO3H之反應(yīng)性衍生物如磺酰囟例如氯化物R6SO2Cl或磺酸酐實現(xiàn)。磺?；磻?yīng)宜于前述適當(dāng)接酸劑存在下進(jìn)行為佳。
醚化反應(yīng)可用一R6Y式試劑(其R6如前定義，Y代表一留置基例如氯、溴或碘離子或氫次碳磺酰氧基如甲磺酰氧或甲苯磺酰氧基、或鹵烷酰氧基如二氯乙酰氧基)實現(xiàn)。通過使用格利雅試劑如甲基鎂化囟例如甲基鎂化碘、或用三烷基甲硅烷基甲基鎂化囟如三甲基甲硅烷基甲基鎂化氯以產(chǎn)生醇鎂然后用R5Y試劑處理生成的醇鎂而完成反應(yīng)。
或者另一方式于銀鹽如氧化銀、過氯酸銀、碳酸銀或水楊酸銀或其混合物之存在下進(jìn)行反應(yīng)，此一系統(tǒng)于用烷基囟(如甲基碘)進(jìn)行醚化作用時特別適合。
醚化反應(yīng)適宜在溶劑如醚例如二乙醚內(nèi)進(jìn)行。
縮醛生成作用可借環(huán)狀或無環(huán)乙烯基醚之反應(yīng)達(dá)成。此法特別適用于生產(chǎn)四氫吡喃醚(用二氫呋喃作試劑)或1-烷氧烷基醚如1-乙氧烷基醚(用烷基乙烯醚作試劑)。反應(yīng)宜于強(qiáng)酸催化劑例如無機(jī)酸如硫酸、或有機(jī)磺酸如對甲苯磺酸存在下于無羥基的，基本上無水的溶劑內(nèi)進(jìn)行。
以上反應(yīng)中可用的溶劑包括酮(如丙酮)，酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲乙酰胺或六甲基磷酰胺)，醚(如環(huán)醚例如四氫呋喃或二噁烷，及無環(huán)醚如二甲氧基乙烷或二乙醚)，腈(如乙腈)，烴如囟化烴(例如二氯甲烷)，與酯如醋酸乙酯，以及二種或多種此類溶劑之混合物。
硅烷化反應(yīng)可用鹵代甲硅烷基(如氯化物)之反應(yīng)完成，最好于鹼如咪唑三乙胺或吡啶存在下用溶劑如二甲基甲酰胺。
胺基甲?；磻?yīng)可借適當(dāng)酰基化(即胺基甲?；?劑之反應(yīng)進(jìn)行，產(chǎn)生式(I)內(nèi)OR3為OCONR8R9之化合物。適當(dāng)?shù)陌坊柞；噭┛捎靡援a(chǎn)生其中R8與R9二者之一為氫原了、另一為C1-4烷基之化合物包括R10NCO式之異氰酸酯(其中R10為一C1-4烷基)。胺基甲?；磻?yīng)宜于溶劑或混合溶劑存在下進(jìn)行。即選自烴(如芳烴例如苯及甲苯)、囟化烴(如二氯甲烷)、酰胺(如甲酰胺或二甲基甲酰胺)、酯(如醋酸乙酯)、醚(如環(huán)醚例如四氫呋喃及二噁烷)、酮(如丙酮)、亞砜(如二甲亞砜)等或此等溶劑之混合物者。反應(yīng)宜于-80℃與反應(yīng)混合物之沸騰溫度間之溫度進(jìn)行，例如最高100℃，以-20℃與+30℃間較佳。
胺基甲?；磻?yīng)可借助鹼之存在，例如有機(jī)叔鹼如三(低級烷基)胺(例如三乙胺)。
另一合用的胺基甲?；瘎榍杷幔撍岜阌诰偷禺a(chǎn)生例如由鹼金屬氰酸鹽如氰酸鈉來生產(chǎn)。反應(yīng)之所以便利是因有酸，例如強(qiáng)酸如三氟醋酸存在。氰酸有效相配上述異氰酸酯化合物之其中R10為氫者，因而直接轉(zhuǎn)化式(II)化合物成其胺基甲酰氧基同類物(即式(I)內(nèi)OR3為OCONH2基之化合物)。
另一方式胺基甲?；磻?yīng)可借光氣或羰基二咪唑之反應(yīng)進(jìn)行，繼經(jīng)氨或適當(dāng)取代的胺有選擇地在含水或非水反應(yīng)介質(zhì)內(nèi)完成。
式(I)化合物內(nèi)OR3代表OCO(CH2)nCO2R7基者可由相當(dāng)5-羥基化合物用-HO2C(CH2)nCOR7酸或其反應(yīng)性衍生物根據(jù)前文說明的?；饔贸绦蜻M(jìn)行?；磻?yīng)而獲得。
根據(jù)本發(fā)明另一特色我們提供又一制法(C)以制備式(I)內(nèi)R2為C1-8烷基或C3-8烯基之化合物，包含使式(I)內(nèi)R2為氫原子及OR3為取代的羥基之化合物與一R2Y醚化劑反應(yīng)(其R2為C1-8烷基或C3-8烯基，Y同前定義)，如有需要，隨后脫去式(I)內(nèi)OR3為保護(hù)的羥基之化合物的保護(hù)，并有選擇地進(jìn)行成鹽反應(yīng)。
實現(xiàn)醚化反應(yīng)例如可用格利雅試劑如甲基鎂化囟例如甲基鎂化碘生成醇鎂，隨后以R2Y試劑處理?；蛘?，可于銀鹽如氧化銀、過氯酸銀、碳酸銀或水楊酸銀或其混合物存在下，或于鹼如碳酸鉀或氫化鈉存在下進(jìn)行反應(yīng)。醚化反應(yīng)易在有機(jī)溶劑如醚如醚例如二乙醚、四氫呋喃或二噁烷或酰胺如二甲基甲酰胺或六甲基磷酰三胺或此類之混合溶劑中于室溫進(jìn)行。在此等條件下的肟基構(gòu)型實質(zhì)未受醚化反應(yīng)改變。
根據(jù)本發(fā)明另一特色我們又提供另一制法(D)以制備其中OR3為羥基之式(I)化合物，包含還原如下式(III)化合物并可選擇地繼以成鹽作用。
還原反應(yīng)可用一種能立體選擇地還原5-酮基的還原劑實施。適宜的還原劑包括氫硼化物如鹼金屬氫硼化物(例如氫硼化鈉)及氫化烷氧基鋁鋰如氫化三丁氧基鋁鋰。
包含氫硼化物還原劑的反應(yīng)于溶劑如烷醇例如異丙醇或異丁醇存在下宜在-30℃至+80℃范圍例如在0℃溫度發(fā)生。含氫化烷氧基鋁鋰之反應(yīng)則于醚如四氫呋喃或二噁烷存在下宜于-78℃至0℃范圍之溫度進(jìn)行。
式(III)之中間化合物可自式(IV)之5，23-二酮
以一當(dāng)量之H2NOR2(其R2如前定義)用前述制備式(I)化合物的肟化反應(yīng)條件處理制得。
式(IV)化合物可由氧化一式(V)化合物制備
反應(yīng)可用一種能轉(zhuǎn)化仲羥基成為氧代基的氧化劑實施，從而產(chǎn)生式(IV)之化合物。
適當(dāng)氧化劑包括醌例如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌或2，3，5，6-四氯-1，4-苯醌在水中；鉻(VI)氧化劑例如重鉻酸鈉或吡啶季鹽或三氧化鉻在吡啶內(nèi)，較佳于相轉(zhuǎn)移催化劑存在下；錳(IV)氧化劑例如二氧化錳在二氯甲烷內(nèi)；N-囟代琥珀酰亞胺如N-氯代琥珀酰亞胺或N-溴代琥珀酰亞胺；一種二烷基亞砜如二甲亞砜于活化劑如N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺或?；u如草酰氯之存在下；或吡啶-三氧化硫絡(luò)合物。
反應(yīng)宜于適當(dāng)溶劑內(nèi)進(jìn)行，可選自酮如丙酮；醚如二乙醚、二噁烷或四氫呋喃；烴如己烷；鹵化烴如氯仿或二氯甲烷；或酯如醋酸乙酯或取代的酰胺如二甲基甲酰胺。亦可用此類溶劑單獨或與水之混合物。選擇溶劑須視轉(zhuǎn)化反應(yīng)所用氧化劑的類型而定。
反應(yīng)可于-80℃至+50℃溫度進(jìn)行。
式(V)化合物舉例可由培養(yǎng)Streptomyces thermoarchaensisNClB 12015(1984年9月10日存入聯(lián)合王國在Aberdeen之NationalCollections of Industrial and Marins Bacteria，Torry ResearchStation之永久培養(yǎng)物收集站內(nèi))或其變種制得，并自所得的發(fā)酵肉汁中析離此化合物。
鏈霉菌屬微生物可用傳統(tǒng)方法即于能同化的碳、氮與無機(jī)鹽源存在下培養(yǎng)。能同化的碳、氮及礦物質(zhì)源可由單純或復(fù)合營養(yǎng)劑供應(yīng)，例如UK書2166436中說明者。含此等源之適當(dāng)培養(yǎng)基在后文制法1內(nèi)敘述。
鏈霉菌屬微生物之培養(yǎng)一般于20至50℃、較佳25至40℃之溫度進(jìn)行，適合隨帶換氣及攪拌如振蕩或攪動。培養(yǎng)基起始可用少量微生物的芽孢懸浮液接種以避免初期生長緩慢，用少量帶孢子式微生物之培養(yǎng)基接種制備微生物的繁殖接種物，轉(zhuǎn)移所得發(fā)育的接種物于發(fā)醇作用營養(yǎng)基，或者更宜進(jìn)行一階或多階段接種再成長然后移轉(zhuǎn)至主要發(fā)酵基。發(fā)酵常在pH范圍5.5至8.5內(nèi)發(fā)生。
發(fā)醇作用可進(jìn)行2-10天期間，例如約5天。
如此所得全發(fā)酵肉汁可經(jīng)習(xí)用離析及分離技術(shù)分出式(V)化合物。可用多種分級技術(shù)，例如吸附一洗脫、沉淀、分步結(jié)晶與溶劑萃取等法，并可用各種方式組合。經(jīng)發(fā)現(xiàn)溶劑萃取與色譜法最適宜離析及分離化合物。利用此等程序獲得(V)化合物之適當(dāng)方法在后文制法1內(nèi)說明。
根據(jù)本發(fā)明另一特色我們提供另一制法(E)以制備其中OR3為羥基之式(I)化合物，包括脫去保護(hù)一種相當(dāng)式(I)化合物其中OR3為如前說明經(jīng)保護(hù)的羥基者。
?；缫阴；捎脷溲趸c或氫氧化鉀在含水醇內(nèi)經(jīng)鹼性水解脫除或者用濃硫酸在甲醇內(nèi)經(jīng)酸水解而除去?？s醛基如四氫吡喃基可用例如一種酸如醋酸或三氟醋酸或一種稀無機(jī)酸之酸水解解除。甲硅烷基可用氟離子(例如氟化四烷基銨如氟化四正丁銨)、氟化氫在乙腈水液或酸如對甲苯磺酸(例如在甲醇內(nèi))脫除。芳甲基可用路易斯酸(如三氟化硼-醚合物)于硫醇(如乙硫醇)存在下在適當(dāng)溶劑如二氯甲烷內(nèi)于例如室溫處理而除去。
式(I)的酸之鹽可用傳統(tǒng)方法制備，例如用鹼處理此酸或者借離子交換轉(zhuǎn)換一種鹽成另一種鹽。
以下制法與實例用以說明本發(fā)明而非對本發(fā)明的限制，其中溫度系0℃，“L”代表公升，又EtOH代表乙醇。
以下制法與實例內(nèi)化合物以已知的“因子”之衍生物定名即因了A、B、C與D。因了A系其中R1為異丙基及R3為氫之式(VI)化合物；因子B系其中R1為甲基及R3為甲基之式(VI)化合物；因子C系其中R1為甲基及R3為氫之式(VI)化合物；而因子D系其中R1為乙基及R3為氫之式(VI)化合物
制備1-5-酮基因子A在由以下組份組成的瓊脂斜面上接種鏈霉菌屬thermoarchaensisNClB 12015酵素浸出物(Oxoid L21) 0.5g/L麥芽浸膏 (Oxoid L39) 30.0霉菌學(xué)胨 (Oxoid L40) 5.0瓊脂N.3 (Oxoid L13) 15.0蒸餾水 補(bǔ)足1L pH～5.4//于28℃培養(yǎng)10天。
隨后用6ml之10％甘油溶液覆蓋成熟的斜面，以滅菌工具刮松孢子與菌絲體。所得的孢了懸浮液移轉(zhuǎn)0.4ml小份于滅菌的聚丙烯細(xì)管中然后加熱封閉，儲藏于液氮蒸汽中備用。
二個250ml錐形瓶內(nèi)各含50ml如下組份之種子培養(yǎng)基D-葡萄糖 15.0g/L甘油 15.0大豆胨 15.0NaCl 3.0CaCO31.0蒸餾水 補(bǔ)足1L(培養(yǎng)基之未調(diào)整pH為6.7，用氫氧化鈉水調(diào)節(jié)至pH7.0后高壓加熱。壓熱后培養(yǎng)基之pH為7.3)二瓶各自細(xì)管中取出0.2ml之孢子懸浮液接種。瓶在250rpm以50mm直徑作軌道運動旋轉(zhuǎn)之振蕩器上于28℃培養(yǎng)3天。
用二瓶內(nèi)容物接種70L發(fā)酵器內(nèi)所含40L補(bǔ)充聚丙烯2000(0.06％v/v)之相同培養(yǎng)基。發(fā)酵全部過程中視需要添加聚丙烯2000以控制泡沫。發(fā)酵于28℃進(jìn)行，充分?jǐn)嚢杓巴庖跃S持溶解氧濃度大于30％飽和度。發(fā)酵24小時后移轉(zhuǎn)1份9L之肉汁于一700L發(fā)酵槽，其中含組份如下的450L培養(yǎng)基D-葡萄糖 2.8g/L麥芽浸膏(MD30E) 27.8Arkasoy 50 13.9糖蜜 1.7K2HPO40.14CaCO31.39硅酮525(Dow Corning) 0.06％(v/v)滅菌前調(diào)節(jié)至pH6.5。
發(fā)酵是于28℃攪拌通氣下進(jìn)行。視需要添加聚丙烯2000消沫，并添加H2SO4保持pH降至7.2直至收成。5天后發(fā)酵完成。
肉汁(450L)在一Westfalia KA 25離心機(jī)上澄化，加水(20L)以排代余留的上清液?；厥盏募?xì)胞(25.5kg)用Silverson BX型混合機(jī)在足量甲醇內(nèi)攪1小時得75L之總?cè)莘e。濾過懸浮液，固體余留物用甲醇(35L)再萃取并過濾。合并濾液(87L)加水(40L)稀釋，以60℃-80℃石油醚(30L)萃取。30分鐘后在Westfalia MEM1256離心機(jī)上分離二相，較低級甲醇相加水(40L)后再用60℃～80℃石油醚(30L)萃取。分離后低級醇相又用60℃～80℃石油醚(30L)萃取。合并石油醚相(85L)經(jīng)三次通過Pfaudler8.8-12v-27拭膜蒸發(fā)器(蒸汽壓0.1巴，蒸汽溫度20℃，水蒸汽溫度127℃)而蒸濃。濃縮液(9L)經(jīng)硫酸鈉(2kg)干燥后，再于40℃減壓下在旋轉(zhuǎn)膜式蒸發(fā)器內(nèi)濃縮。
油狀余留物(130g)溶于氯仿得190ml，于是加進(jìn)在氯仿內(nèi)填充的Merck 7734硅膠60柱體(200×4cm)上。以氯仿(500ml)洗柱并用氯仿一醋酸乙酯(3∶1)洗提。初流1,400ml后收集每份約40ml之液份。
合并第32-46液份蒸發(fā)成油(21.2g)。合并第47-93液份蒸發(fā)得油(20.1g)，溶于氯仿∶醋酸乙酯(3∶1)成50ml，加進(jìn)填充于氯仿∶醋酸乙酯(3∶1)內(nèi)之Merck 7734硅膠60(200×4cm)柱上，先流放1,400ml后收集每份約40ml之液份。合并第22-36液份，蒸發(fā)得油(3.1g)，此油加入由第一柱第32-46液份所得之油。合并之油溶于沸甲醇(4ml)后加進(jìn)沸的丙-2-醇(20ml)內(nèi)，任其結(jié)晶。
結(jié)晶后母液蒸發(fā)而得油，溶于等容積二氯甲烷中，裝入組裝在二氯甲烷中填充有Merck硅膠60(70-230目ASTM，Art.N.7734)的柱(30×2.2cm)上。床用2倍床容積之二氯甲烷洗后以氯仿∶醋酸乙酯(3∶1，2倍床容積)洗提。蒸發(fā)溶出液成油，溶于甲醇內(nèi)并接受在Spherisoro S5ODS-2(250mm×20mm，Phase Sep.Ltd.)上制備高壓液相色譜(hplc)。于1分鐘期間汲送5ml份試樣于柱上，并于下列條件下用乙腈∶水(7∶3)洗提此柱時間(分鐘)流量(每分鐘ml)0.00 0.00}注入時間1.00 0.001.10 30.0039.90 30.0040.00 35.0075.00 35.00hplc柱的洗出物用紫外線(UV)光譜法于238nm監(jiān)測。
于33.4分鐘洗出之尖峰液份合并蒸發(fā)而得固態(tài)標(biāo)題化合物34mg。
E.I.質(zhì)譜儀于610給出一種分子的離子；并于592，574，556，442，259，241給出特性裂片。
實例123〔E〕甲氧亞胺基因子A(a)5，23-二酮基因子A由濃硫酸(1.2ml)與重鉻酸鈉(120mg)在水(2ml)中制成之冰冷溶液于15分鐘間劇攪下加進(jìn)5-酮基因了A(200mg)與硫酸氫四丁銨(15mg)之醋酸乙酯冰冷溶液內(nèi)。1小時后用醋酸乙酯稀釋混合物，以飽和碳酸氫鈉水液洗有機(jī)相。蒸發(fā)干燥的有機(jī)相成膠狀，用色譜法在Merck硅膠60，230-400目(100ml)上凈化。以10％醋酸乙酯之二氯甲烷溶液洗提而得淡黃色泡沫狀標(biāo)題化合物(86mg)。δ(CDCl)包括6.57(m，1H)；2.50(s，2H)；及1.89(m，3H)。
(b)5-酮基，23〔E〕-甲氧基亞胺基因子A溶5，23-二酮基因子(475mg)、鹽酸甲氧基胺(69mg)及無水醋酸鈉(135mg)于甲醇中。室溫下歷1小時后溶液于-18℃保持16小時，加醋酸乙酯稀釋，連續(xù)以1N鹽酸、水及鹽水洗。蒸發(fā)干燥的有機(jī)相，黃色泡沫用色譜法在Merck硅膠60，230-400目(120ml)上凈化。柱用己烷∶醋酸乙酯(4∶1)洗提，產(chǎn)生黃色泡沫狀標(biāo)題化合物(255mg)?！拨痢矰21+80℃(c1.20，CHCl3)λmax(EtOH)241nm(ε27，500)；γmax(CHBr3)，3530，3460(OH)，1708(C＝O)，1676(C＝C-C＝O)，986(C-O)；δ(CDCl3)包括6.58(s，1H)；3.84(s，4H)；3.80(s，1H)；3.58(m，1H)；3.30(d14，1H)；1.00(d6，3H)；0.96(d6，3H)；0.92(d6，3H)。
(c)23〔E〕-甲氧亞胺基因子A(i)加氫硼化鈉(6.5mg)于5-酮基，23〔E〕-甲氧亞胺基因子A(83mg)之冰冷異丙醇(20ml)溶液內(nèi)。黃色混合物在冰浴中攪35分鐘，加醋酸乙酯稀釋后連續(xù)以1N鹽酸、水與鹽水洗。干燥后蒸發(fā)有機(jī)相，得黃色膠用色譜法經(jīng)Merck矽膠60，230-400目(60ml)層析提純。柱用己烷∶醋酸乙酯(2∶1)洗提，產(chǎn)生黃色泡沫狀標(biāo)題化合物(58mg)。從己烷中結(jié)晶得標(biāo)題化合物，m.p.230℃；〔α〕D21+133℃(c，1.12，CHCl3)；λmax(EtOH)244nm(ε26，200)；δ(CDCl)色括4.29(t7，1H)；3.84(s，3H)；3.29(d15，1H)。
(ii)加5-酮基，23〔E〕-甲氧亞胺基因子A(50mg)之干四氫呋喃(1ml)溶液于氫化三(丁氧)基鋁鋰(26mg)之干四氫呋喃(3ml)冷卻(30ml)溶液中。在-78℃歷0.75小時后溶液用醋酸乙酯(30ml)稀釋。并連續(xù)以0.5N鹽酸及水洗。有機(jī)相干燥后蒸發(fā)，粗產(chǎn)物用色譜法經(jīng)Merck硅膠60，230-400目(40ml)提純，用25％醋酸乙酯之己烷洗提而得白色泡沫狀標(biāo)題化合物。〔α〕D21+128℃(c0.95，CHCl3)；δ(CDCl3)包括4.29(t7，1H)；3.84(s，3H)；3.29(d15，1H)。
實例223〔E〕-甲氧亞胺基因子A，5-醋酸酯加無水醋酸鈉(2.8g)之水(15ml)溶液于23-酮基因子A，5-醋酸酯(3.13g，英國書2176182中實例18)之甲醇溶液內(nèi)，繼加鹽酸甲氧基胺(3.01g)。所成溶液于20℃攪拌1.5小時，以醋酸乙酯稀釋后連續(xù)用0.5N鹽酸、水及鹽水洗。干燥有機(jī)相蒸發(fā)至將干，灰白色泡沫用色譜法經(jīng)Merck硅膠60，230-400目(600ml)提純。柱以己烷∶醋酸乙酯(4∶1)洗提，得無色泡沫狀標(biāo)題化合物(2.14g)?！拨痢矰21+128℃(c1.35，CHCl3)；λmax(EtOH)244nm(εmax27，250)；γmax(CHBr3)3560，3480(OH)，1733醋酸酯)，1715(C＝O)，995(C-O)；δ(CDCl3)包括5.5-5.6(m，2H)；3.84(s，3H)；3.29(d15，H)；2.16(s，3H)。
實例323〔E〕-羥亞胺基因子A，5-醋酸酯23-酮基因子A，5-醋酸酯與鹽酸胲之反應(yīng)以前按實例1所述同樣方式進(jìn)行。粗產(chǎn)物用色譜法經(jīng)Merck硅膠60，230-400目提純，用醋酸乙酯∶乙腈(4∶1)洗提而得無色泡沫狀標(biāo)題化合物。〔α〕D21+132℃(c1.01，CHCl3)；λmax(EtOH)244nm(εmax27800)；γmax(CHBr3)3565，3470(OH)；1732(醋酸酯)，1712(C＝O)，993(C-O)；δ(CDCl3)包括8.12(s，1H)；5.5-5.6(m，2H)；3.42(d15，1H)；2.16(s，3H)。
實例423〔E〕-甲氧亞胺基因子A實例2產(chǎn)物(1.88g)之甲醇溶液在冰浴中冷卻，加1N氫氧化鈉水液(5.6ml)，溶液在冰浴內(nèi)攪拌1.5小時。加醋酸乙酯稀釋此液，連續(xù)以0.5N鹽酸水溶液、水及鹽水洗。有機(jī)相干燥后蒸發(fā)，所得泡沫用色譜法經(jīng)Merck硅膠60，230-400目(400ml)提純。柱用己烷∶醋酸乙酯(2∶1)洗提而得無色泡沫(1.429g)。從己烷中結(jié)晶得純標(biāo)題化合物。m.p.203℃；〔α〕D21+132℃(c1.21，CHCl3)；λmax(EtOH)244nm(εmax29200)；γmax(CHBr3)3540(OH)；1708(C＝O)；992(C-O)；δ(CDCl3)包括4.29(t7，1H)；3.84(s，3H)；3.29(d15，1H)。
實例523〔E〕-羥亞胺基因子A根據(jù)以上實例3所述方法實例3產(chǎn)物之水解反應(yīng)得一產(chǎn)物，用色譜法在Merck硅膠60，230-400目(400ml)上提純，用己烷∶醋酸乙酯(1∶1)洗提而得無色泡沫狀標(biāo)題化合物?！拨痢矰21+140℃(c1.24，CHCl3)；λmax(EtOH)244nm(εmax26700)；γmax(CHBr3)，3565，3490(OH)，1710(C＝O)，994(C-O)；δ(CDCl3)包括8.11(s，1H)；4.29(t7，1H)；3.41(d15，1H)。
實例623〔E〕-乙氧亞胺基因子A無水醋酸鈉(140mg)之水(3ml)溶液加入23-酮基因子A(200mg，英國書2176182內(nèi)實例23)與鹽酸乙氧基胺(126mg)之甲醇(20ml)溶液中。于20℃過2小時后溶液用乙醚(40ml)稀釋并水洗。干燥有機(jī)相蒸發(fā)得灰白色泡沫，用色譜法經(jīng)Merck硅膠60，230-400目(90ml)提純，用己烷∶醋酸乙酯(2∶1)洗提膠柱，得無色泡沫狀標(biāo)題化合物(189mg)。〔α〕D21+125℃(c1.00，CHCl3)。λmax(EtOH)244nm(δmax28，200)；γmax(CHBr3)3540，3480(OH)，1705(C＝O)，990(C-O)；δ(CDCl3)包括4.30(t7，1H)；4.10(q7，2H)；3.31(d15，1H)；1.24(t7，3H)。
實例7、8及9化合物依相似方式自23-酮基因子A與相當(dāng)烷氧基胺制備。
實例723〔E〕-烯丙氧亞胺基因子A〔α〕D21+124℃(c1.17，CHCl3)，λmax(EtOH)244nm(εmax28，400)；γmax(CHBr3)3550，3490(OH)，1708(C＝O)，990(C-O)；δ(CDCl3)包括5.98(m，1H)；5.28(dd17，2，1H)；5.15(dd9，2，1H)；4.5-4.7(m，2H)；4.29(t7，1H)；3.36(d14，1H)；系自鹽酸烯丙氧基胺制備。
實例823〔E〕-異丙氧亞胺基因子A〔α〕D21+116℃(c0.97，CHCl3)；λmax(EtOH)244nm(εmax25,000)；γmax(CHBr3)3550，3490(OH)，1708(C＝O)，992(C-O)；δ(CDCl3)包括4.2-4.4(m，2H)；3.30(d14，1H)；1.21(d7，3H)；1.20(d7，3H)；系自鹽酸異丙氧基胺制備。
實例923〔E〕-丁氧亞胺基因子A〔α〕D21+115℃(c1.10.CHCl3)；λmax(EtOH)244nm(εmax31,800)；γmax(CHBr3)3540，3460(OH)，1708(C＝O)，992(C-O)；δ(CDCl3)包括4.28(t6，1H)；4.03(m，2H)；3.96(d6，1H)；3.31(d14，1H)；0.9-1.1(m，5H)；系自鹽酸正丁氧基胺制備。
實例1023〔E〕-甲氧亞胺基因子A，5-醋酸酯(i)在氮下加3M碘化甲基鎂之乙醚液(0.16ml)于實例3產(chǎn)物(120mg)之?dāng)噭痈闪谆柞Ｈ?5ml)溶液內(nèi)。加甲基碘(0.09ml)，1小時后混合物加醋酸乙酯(30ml)稀釋并連續(xù)以2N鹽酸及水洗。干燥后蒸發(fā)有機(jī)相，黃色膠用色譜法經(jīng)Merck硅膠60，230-400目(80ml)提純。柱用己烷∶醋酸乙酯(2∶1)洗提而得白色泡沫狀標(biāo)題化合物?！拨痢矰21+123℃(c1.25，CHCl3)。λmax(EtOH)245nm(εmax30,000)。NMR如以上實例2中說明。
(ii)溶解實例3產(chǎn)物(0.082g)于含氧化銀(0.4g，自硝酸銀水溶液與2M氫氧化鈉新鮮制得)之二乙醚(10ml)中?；旌衔镉谑覝財?小時，隨后過濾，蒸去溶劑得粗制黃色膠。此余留物以制備薄層色譜法(Merck5717)提純，用二氯甲烷/丙酮(25∶1)洗提。主帶用丙酮萃取，蒸發(fā)得標(biāo)題化合物(0.059g)，NMR如前實例2說明。
實例1123〔E〕-甲氧亞胺基因子A，5-甲基胺甲酸酯在23〔E〕-甲氧亞胺基因子A(350mg)之干二甲基甲酰胺(0.75ml)溶液中加異氰酸甲酯(0.13ml，125mg)與三乙胺(2滴)。塞住瓶蓋，在攪拌下于80℃加熱5.5小時。反應(yīng)混合物傾于水(50ml)中，所得混合物經(jīng)硅藻土過濾。水洗(150ml)濾餅，然后用二氯甲烷(75ml)萃取。萃出液經(jīng)MgSO4干燥，濃縮成黃色泡沫，用中壓柱色譜在矽膠(125g，MerckKieselgel 60，230-400目)上提純。用己烷∶醋酸乙酯(1∶1)洗提而得白色泡沫狀標(biāo)題化合物(206mg)?！拨痢矰22+99℃(c0.55，CH2Cl2)；λmax(EtOH)244.4nm(ε28710)；γmax(CHBr3)3530(OH)，3455(NH)，1720(酯)，1720+1510(胺基甲酸酯)及993cm-1(C-O)；δ(CDCl3)包括1.78(s，3H)；2.86(d，5Hz，3H)；3.29(d，14Hz，1H)；3.83(s，3H)；4.80(q，5Hz，1H)及5.50(m，2H)。
實例1223〔E〕-甲氧亞胺基因子A，5-甲基碳酸酯在0℃攪動的23〔E〕-甲氧亞胺基因子A(150mg)之二氯甲烷(15ml)與吡啶(0.3ml)溶液內(nèi)加氯甲酸甲酯(0.7ml之1.0M二氯甲烷溶液)。任反應(yīng)混合物于0-3℃攪拌20分鐘后加進(jìn)二氯甲烷(70ml)中，以2N鹽酸(50ml)與水(50ml)洗。有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥后除去溶劑而得泡沫狀物。用中壓柱色譜法在硅膠(40g，Merck Kieselgel 60，230-400目)上提純。用二氯甲烷∶醋酸乙酯(30∶1)洗提而得白色泡沫之標(biāo)題化合物(127mg)?！拨痢矰21+145℃(c＝0.41，CH2Cl2)；λmax(EtOH)244.4nm(ε31210)；γmax(CHBr3)3460+3540(OH)，1742(碳酸根)，1710(酯)及992cm-1(C-O)；δ(CDCl3)包括1.82(s，3H)；3.29(d14Hz，1H)；3.82(s，3H)；3.83(s，3H)；5.2-5.4(m，3H)；5.56(s，1H)。
實施例1323〔E〕-甲氧亞胺基因子D，5-醋酸酯一種含23-酮基因子D，5-醋酸酯(251mg，英國書2176182內(nèi)實例119)、醋酸鈉(250mg)與鹽酸甲氧基胺(250mg)溶液在甲醇(40ml)中于20℃保持24小時，濃縮至約10ml，加醋酸乙酯(50ml)稀釋，連續(xù)以0.5N鹽酸及水洗。有機(jī)相干燥后蒸發(fā)而得黃色膠，用色譜法經(jīng)Merck硅膠60，230-400目(120ml)提純。柱用己烷洗提而得淡黃色泡沫狀標(biāo)題化合物(144mg)。λmax(EtOH)244nm(ε26,400)；γmax(CHBr3)(cm-1)3500(OH)，1732(OAC)，1710(C＝O)；ε(CDCl3)包括5.54(m，2H)；4.32(m，1H)；3.84(s，3H)；3.32(m，1H)；3.30(d14，1H)；2.17(s，3H)；1.91(d14，1H)；1.76(s，3H)；1.63(s，3H)；1.51(s，3H)；1.01(t7，3H)；0.99(d6，3H)；0.92(d6，3H)。
實例1423〔E〕-甲氧亞胺基因子D含實例12產(chǎn)物(140mg)與1N氫氧化鈉(0.6ml)之甲醇(8ml)溶液在冰浴內(nèi)攪拌1.5小時。溶液加醋酸乙酯(30ml)稀釋，連續(xù)以1N鹽酸與水洗。干燥有機(jī)相并蒸發(fā)而得黃色泡沫，用色譜法經(jīng)Merck硅膠60，230-400目(50ml)提純。柱用己烷∶醋酸乙酯(2∶1)洗提而得灰白色泡沫之標(biāo)題化合物(105mg)?！拨痢矰21+96℃(c1.38，CHCl3)；γmax(EtOH)244nm(ε26,700)；γmax(CHBr3)(cm-1)3550，3500(OH)；1710(C＝O)；δ(CDCl3)包括4.93(m，1H)；4.30(t6，1H)；3.95(d6，1H)；3.84(s，3H)；3.30(d14，1H)；3.27(m，1H)；1.88(s，3H)；1.64(s，3H)；1.52(s，3H)；1.01(t7，3H)；1.00(d6，3H)；0.92(d6，3H)。
實例1523〔E〕-甲氧亞胺基因子B含23-酮基因子B(1g，英國書2176182中實例19)、醋酸鈉(400mg)與鹽酸甲氧基胺(400MG)之溶液于20℃攪拌20小時，濃縮至約10ml，加醋酸乙酯稀釋后水洗。有機(jī)相連續(xù)以0.5N鹽酸及水洗。干燥并蒸發(fā)有機(jī)相，粗產(chǎn)物用色譜法經(jīng)Merck硅膠60，230-400目(200ml)提純。柱以醋酸乙酯∶二氯甲烷(1∶9)洗提而得白色泡沫狀標(biāo)題化合物(500mg)?！拨痢矰21+128℃(c1.09，CHCl3)；λmax(EtOH)244nm(ε30,100)；γmax(CHBr3)cm-13540，3460(OH)，1708(C＝O)；δ(CDCl3)包括5.46(q6，1H)；4.03(d5，1H)；3.97(d5，1H)；3.83(s，3H)；3.50(s，3H)；3.32(m，1H)；3.29(d14，1H)；1.82(s，3H)；1.68(d6，3H)；0.92(d6，3H)。
實例1623〔E〕-甲氧乙胺基因子C在23-酮基因子C(1.97g，英國書2176182內(nèi)實施12)之含水(5ml)甲醇(30ml)溶液中加無水醋酸鈉(0.54g)及鹽酸甲氧基胺(0.58g)，混合物于室溫攪拌30分鐘。加醋酸乙酯(30ml)與0.5M鹽酸(30ml)，水層再用醋酸乙酯(15ml)萃取。合并有機(jī)層依序以0.5M鹽酸、5％飽和碳酸氫鈉水液與10％飽和氯化鈉水溶液洗后真空濃縮成黃色泡沫用色譜法經(jīng)Merck 9385硅膠色譜法提純，起初用二氯甲烷展開此柱，然后用含少量醋酸乙酯(多至10％)之二氯甲烷洗提而得標(biāo)題化合物(1.0g)?！拨痢矰21+64℃(c1.0，CH3OH)；1H NMR(CDCl3)包括以下信號δ4.95(m，1H)；4.29(t，1H，7Hz)；3.96(d，1H，7Hz)；3.85(s，3H〔＝NOCH3〕)；3.66(d，1H，10Hz)；1.51(s，3H)；1.42(t，1H，12Hz)；IR(CHBr3)3620-3340cm-1(-OH)，1711cm-1(C＝O)。
以下為根據(jù)本發(fā)明配方之實例。下文用的“活性組份”一詞表示本發(fā)明化合物，例如可以是實例4之化合物。
多劑量腸胃外注射實例1％w/v范圍活性組份 2.0 0.1-6.0％w/v芐醇 1.0Polysorbate 80 10.0甘油縮甲醛 50.0注射用水 至100.0溶解活性組份于Polysorbate 80及甘油縮甲醛內(nèi)。加芐醇并加注射用水補(bǔ)足容量。以習(xí)用方法將產(chǎn)物滅菌，例如滅菌過濾或在熱壓器內(nèi)加熱并無菌包裝。
實例2％w/v范圍活性組份 4.0 0.1-7.5％w/v芐醇 2.0甘油三醋酸酯 30.0丙二醇 至100.0溶解活性組份于芐醇及甘油三醋酸酯內(nèi)。加丙二醇補(bǔ)足容量。用傳統(tǒng)藥物學(xué)方法使產(chǎn)物滅菌，例如滅菌過濾及無菌包裝。
實例3％范圍活性組份 2.0w/v 0.1-7.5％w/v乙醇 36.0w/v非離子型表面活化劑 10.0w/v(例如Synperomic PEL44-ICI商標(biāo))丙二醇 至100.0溶解活性組份于乙醇與表面活化劑內(nèi)并補(bǔ)充容量。用傳統(tǒng)藥劑滅菌的方法使產(chǎn)物滅菌，例如滅菌過濾，及無菌包裝。
實例4％范圍活性組份 2.0w/v 0.1-3.0％w/v非離子型表面活化劑(例如Synperonic PEF68-ICI商標(biāo)) 2.0w/v芐醇 1.0w/vNiglyol 840(DynamitNobel商標(biāo)) 16.0w/v注射用水 至100.0溶解活性組份于Miglyol 840。溶解非離子型表面活化劑及芐醇于大部分水內(nèi)。加油狀溶液于含水液中，同時用傳統(tǒng)方法均化以制備乳液。補(bǔ)足容量。無菌制備及包裝。
氣溶膠噴霧％范圍活性組份 0.1 0.01-2.0％w/w三氧乙烷 29.9一氟三氯甲烷 35.0二氟二氯甲烷 35.0混合活性組份與三氯乙烷，充入氣溶膠容器。用氣態(tài)噴氣劑清洗前端空間并卷縮氣閥就位。加壓下經(jīng)氣閥充裝必要重量之噴氣劑。安裝發(fā)動器與防塵罩。
片劑-濕式?；品ɑ钚越M份 250.0mg硬脂酸鎂 4.5玉米淀粉 22.5乙醇酸鈉淀粉 9.0月桂基硫酸鈉 4.5微晶纖維素 至片劑芯重450mg加足量之10％淀粉糊于活性組份制成一種適合供?；饔弥疂駡F(tuán)塊。制備顆粒，用淺盤或流化床干燥機(jī)干燥。經(jīng)過篩分，加其余組份并壓制成片。
如有需要，可用羥丙基甲基纖維素或其他相似成膜材料用水性或非水溶劑系統(tǒng)包片芯。包膜溶液內(nèi)亦可含增塑劑與適當(dāng)色料。
供小動物或家畜用獸醫(yī)藥片一千?；品ɑ钚越M份 50.0mg硬脂酸鎂 7.5微晶微纖維素補(bǔ)足至片芯重量 75.0摻和活性組份與硬脂酸鎂及微晶纖維素。壓緊摻合物成硬塊。將硬塊送經(jīng)旋轉(zhuǎn)?；瘷C(jī)擊碎至產(chǎn)生自由流動的小顆粒。壓制成片。
如有需要、片劑可隨后按上述說明包膜。
獸醫(yī)用乳房內(nèi)注射每劑mg范圍活性組份 150mg 0.05-1.0g
攪拌中加熱花生油、白蜂臘與Polysorbate 60至160℃。維持160℃歷2小時后攪拌中冷至室溫。無菌式加活性組份于賦形劑，用高速混合機(jī)分散。送經(jīng)膠態(tài)磨精煉。無菌式充填產(chǎn)物入滅菌的塑膠注射器內(nèi)。
獸醫(yī)用緩慢釋放大藥丸％w/w范圍活性組份 0.25-2g膠體二氧化硅 } 2.0至100.0 需填充的重量微晶纖維素用適當(dāng)?shù)牡确謸交旒夹g(shù)摻和活性組份與膠態(tài)二氧化硅及微晶纖維素以達(dá)成活性組份滿意分散于全部載劑。合并于緩慢釋放設(shè)置中而得(1)持久釋出活性組份或(2)有規(guī)則的釋出活性組份。
獸醫(yī)用口腔灌服％w/v范圍活性組份 0.35 0.01-2％w/vPolysorbate 85 5.0芐醇 3.0丙二醇 30.0磷酸鹽緩沖劑 成pH6.0-6.5水 補(bǔ)足100.0溶解活性組份于Ploysorbate 85、芐醇及丙二醇內(nèi)。加一部份水，必要時用磷酸鹽緩沖劑調(diào)節(jié)pH至6.0-6.5。加水補(bǔ)足最后容量。產(chǎn)物充填于灌服容器內(nèi)。
獸醫(yī)用口服糊％w/w范圍活性組份 4.0 1-20％w/w糖精鈉 2.5Polysorbate 85 3.0二硬脂酸鋁 5.0分級椰子油 至100.0加熱分散二硬脂酸鋁于分級椰子油與Polysorbate 85中。冷至室溫，分散糖鈉于油質(zhì)賦形劑內(nèi)。分散活性組份于油基內(nèi)。裝進(jìn)塑膠注射器。
顆粒供獸醫(yī)飼料內(nèi)投藥％w/w范圍活性組份 2.5 0.05-5％w/w硫酸鈣半水合物 至100.0摻混活性組份與硫酸鈣。用混式?；ㄖ屏?。用淺盤或流化床干燥機(jī)使干。充裝于適當(dāng)容器內(nèi)。
獸醫(yī)用傾注劑％w/v范圍活性組份 2.0 0.1至30％二甲亞砜 10.0甲基異丁基甲酮 30.0丙二醇(與色素) 至100.0溶解活性組份于二甲亞砜及甲基異丁基甲酮。加色素并用丙二醇補(bǔ)足容量。充裝入傾注容器內(nèi)。
能乳化的濃縮劑活性組份 50g陰離子型乳化劑(如磺酸苯酯CALX) 40g非離子型乳化劑(如Synperonic NP13)(ICI商標(biāo)) 60g芳族溶解(如Solvesso 100) 至1公升。混合全部組份，攪拌至溶解為止。
顆粒(a) 活性組份 50g木樹脂 40g石膏粒(20至60目)(如Agsorb 100A) 至1kg(b) 活性組份 50gSynperonic NP13(ICI商標(biāo)) 40g石膏粒(20至60目) 至1kg溶解全部組份于揮發(fā)性溶劑例如二氯甲烷中，加入于混合機(jī)內(nèi)轉(zhuǎn)動的顆粒內(nèi)。干燥以除去溶劑。
本發(fā)明化合物之農(nóng)藥活性是用多種害蟲及其宿主按以下的程序測定使用制成液態(tài)之產(chǎn)物。制劑系由產(chǎn)物溶于丙酮作成。溶液隨后用含0.1％或0.01％(重量)潤濕劑的水稀釋直至液態(tài)制劑含有所需濃度之產(chǎn)物。
對于多數(shù)毒害所采取之試驗程序包括在通常為宿主植物的介質(zhì)上支援的一些毒害，隨便用制劑處理此介質(zhì)(剩余試驗)或者在Tetranychus urticae，Myzus persicae，Nilaparvata lugens及Musca domestica之個案中毒害與介質(zhì)二者皆以制劑處理(接觸試驗)。在Meloidogyne incognita之情況中施用溶液于番茄植株生長的土壤，然后以線蟲處理，與對照植物比較評估其根結(jié)數(shù)減少。
依照此等程序發(fā)現(xiàn)式(I)化合物其中R1為異丙基、R2為甲基而R3為氫者其濃度在百萬份之100(產(chǎn)物重量比)或以下有效。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物及其鹽
式內(nèi)R1代表甲基、乙基或異丙基；R2代表氫原子、C1-8烷基或C3-8烯基，＝NOR2基系E-構(gòu)型，OR3為羥基或一多達(dá)25個碳原子的經(jīng)取代之羥基。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1之化合物其中OR3甲氧羰氧基、乙酰氧基、甲氧基或羥基。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1之化合物其中OR3羥基。
4.根據(jù)上述權(quán)利要求
中任一項之化合物其中R1為異丙基。
5.根據(jù)上述權(quán)利要求
中任一項之化合物其中R2為甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求
1之化合物其中R1為異丙基，R2為甲基，OR3為羥基、乙酰氧基或甲氧羰氧基。
7.根據(jù)權(quán)利要求
1之化合物其中R1為異丙基，R2為甲基，OR3為羥基。
8.根據(jù)權(quán)利要求
1之化合物其中R1為甲基，R2為甲基，OR3為甲氧基；或者R1為乙基，R2為甲基及OR3為羥基。
9.一種供人類醫(yī)藥用之組合物，至少含有權(quán)利要求
1的一種有效量之化合物連同一種或多種載劑與(或)賦形劑。
10.一種供獸醫(yī)藥用之組合物，至少含有權(quán)利要求
1的一種有效量之化合物連同一種或多種載劑與(或)賦形劑。
11.一種毒害控制組合物，至少含有權(quán)利要求
1的一種有效量之化合物連同一種或多種載劑與(或)賦形劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求
9至11項中任一項之組合物，含有權(quán)利要求
7的有效量之化合物連同一種或多種載劑與(或)賦形劑。
13.一種用以克制農(nóng)業(yè)、園藝或森林間，或倉庫、建筑物或其他公共場所內(nèi)或毒害所在地之毒害的方法，包括對植株或其他草木或?qū)Χ竞Ρ旧砘蚱渌诘厥┯?b>權(quán)利要求
1的一種或多種有效量之化合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求
13之方法，其中該毒害為昆蟲、螨或線蟲毒害。
15.一種制備權(quán)利要求
1之化合物的方法，包含(A)使式(II)化合物
與試劑H2NOR2或其鹽反應(yīng)(R1、R2與OR3如前第一項中定義)，如有需要接著可將所產(chǎn)生的其OR3為保護(hù)羥基之式(I)化合物脫去保護(hù)，(B)制備其中R2為C1-8烷基或C3-8烯基及OR3為取代的羥基之式(I)化合物時使其中OR3為羥基之符合式(I)化合物與一轉(zhuǎn)化羥基成取代的羥基之試劑反應(yīng)，(C)制備其中R2為C1-8烷基或C3-8烯基之式(I)化合物時，使其中R2為氫原子及OR3為取代的羥基之式(I)化合物與一R2Y醚化劑(其中R2為C1-8烷基或C3-8烯基及Y為一離去基團(tuán))反應(yīng)，如有需要接著可以脫去OR3為保護(hù)羥基之式(I)化合物的保護(hù)，(D)制備其中OR3為羥基之式(I)化合物時，可還原式(III)化合物
(E)制備其中OR3為羥基之式(I)化合物時，脫去其中OR3為保護(hù)的羥基之符合式(I)化合物的保護(hù)，(F)制備式(I)酸之鹽時，用鹼處理該酸或借交換離子轉(zhuǎn)化一種鹽成為另一種鹽。
專利摘要
說明具式(I)之化合物及其鹽類
文檔編號A01N49/00GK87104431SQ87104431
公開日1987年12月30日 申請日期1987年6月5日
發(fā)明者德里克·R·薩瑟蘭, 奧斯維·Z·佩雷拉, 黑茲爾·M·諾布爾, 邁克爾·V·J·拉姆齊, 約翰·B·沃德, 理查德·A·弗萊頓, 愛德華·P·蒂利, 尼爾·波特, 戴維·諾布爾 申請人:格拉克索公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan