專利名稱：游離形式的吡咯并喹啉醌的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及游離形式的吡咯并喹啉醌的生產(chǎn)方法以及由此得到的高純度晶體。
背景技術(shù)：
業(yè)已提出吡咯并喹啉醌(下文有時稱作“PQQ”)是一種可能的新的維生素(例如， Nature, vol. 422, 2003年4月24日，p832)，其作為有用的膳食補劑、化妝品等已吸引了諸多關(guān)注。PQQ不僅存在于細菌中，還存在于真核霉菌和酵母中，作為輔酶發(fā)揮著重要作用。 另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PQQ具有許多生理活性，例如，促細胞生長活性、抗白內(nèi)障(anti-cataract) 活性、預(yù)防和治療肝病活性、傷口愈合活性、抗過敏活性、抑制反轉(zhuǎn)錄酶活性、抑制乙二醛酶-I活性、抗癌活性等等。該PQQ可以按照如下獲得對通過例如有機化學(xué)合成 (JACS, vol. 103, pp5599-5600 (1981))和發(fā)酵法(日本專利申請?zhí)亻_平第01-218597號)的方法得到的PQQ進行層析，濃縮流出液中的PQQ級分，以通過結(jié)晶來使PQQ結(jié)晶(日本專利第2072284號)，隨后使結(jié)晶的PQQ干燥。取決于所用的pH和結(jié)晶條件，由此得到的PQQ晶體通常是堿金屬鹽的形式。要求PQQ是游離的形式，以便將其用作合成其衍生物用的原料，或者作為溶解在不溶解其堿金屬鹽的有機溶劑中的產(chǎn)品使用。在JACS，vol. 103，pp 5599-5600(1981)中， 通過將PH調(diào)節(jié)至2. 5得到PQQ晶體。但是，作為本發(fā)明人廣泛研究的結(jié)果，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在該 PH范圍內(nèi)PQQ不是以游離的形式存在，而是以單堿金屬鹽存在。而且，基于單晶X-射線衍射的結(jié)果，報道的是游離形式的PQQ的結(jié)構(gòu)(Nature, vol. 280，1979年8月30日，p844)，其實際上包括PQQ-丙酮加合物。例如使用離子交換樹脂和用有機溶劑萃取然后酸化的方法常用于將化合物的堿金屬鹽轉(zhuǎn)化成游離化合物。但是，在使用離子交換樹脂的情況下，游離形式的PQQ溶解性差，需要大量的萃取液，其進而還需要后續(xù)的濃縮步驟，從而使該方法沒有效率。而且，在用有機溶劑萃取時，萃取裝置制成適用于有機溶劑，因此很昂貴。而且，優(yōu)選使有機溶劑的量最小化，因為量越大，著火和爆炸的風(fēng)險越高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過將含有溶解的吡咯并喹啉醌堿金屬鹽的溶液的pH 調(diào)節(jié)至1. 5或更低(實施例1至3)，沉淀出游離形式的吡咯并喹啉醌。本發(fā)明基于這一發(fā)現(xiàn)。本發(fā)明的目標(biāo)在于提供一種不用任何有機溶劑或離子交換樹脂方便地制造游離形式的吡咯并喹啉醌的方法，及其高純度晶體。
根據(jù)本發(fā)明，提供式(1)表示的化合物的制造方法[化合物1]
權(quán)利要求
1. 一種式(1)表示的化合物的制造方法: [化合物1]
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制造方法，其中所述堿金屬鹽選自鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銫鹽和銣鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制造方法，其中所述堿金屬鹽是二堿金屬鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制造方法，其中所述堿金屬鹽是二鈉鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制造方法，其中所述pH為1.5或更低的溶液通過使用酸來制備。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制造方法，其中所述的酸是選自鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、蟻酸、草酸、乳酸和檸檬酸的一種，或兩種或更多種的組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的制造方法，其中所述式(1)表示的化合物處于結(jié)晶狀態(tài)。
8.—種式(1)表示的化合物 [化合物1]
9. 一種式(1)表示的化合物的結(jié)晶 [化合物1]
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的結(jié)晶，所述結(jié)晶在使用Cu Ka放射線進行粉末X-射線衍射時在 2 θ % 12. 4° ,15. 5° ,16. 6° ,18. 2° ,24. 0° ,24. 9° 和 28. 0° (任一均在士0. 2° 之內(nèi))處顯示出峰。
全文摘要
本發(fā)明的目標(biāo)在于提供一種不用任何有機溶劑或離子交換樹脂方便地制造游離形式的吡咯并喹啉醌的方法及其高純度晶體。根據(jù)本發(fā)明，提供游離形式的吡咯并喹啉醌的制造方法及其高純度晶體，其中該制造方法包括通過溶解吡咯并喹啉醌堿金屬鹽來制備pH為1.5或更低的溶液，以得到沉淀物。
文檔編號C07D471/04GK102596952SQ201080050360
公開日2012年7月18日 申請日期2010年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月6日
發(fā)明者枝廣純一, 池本一人 申請人:三菱瓦斯化學(xué)株式會社