專利名稱：一種五水頭孢唑林鈉和他唑巴坦鈉或其水合物的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及五水頭孢唑林鈉和他唑巴坦鈉或其水合物的組合物。
背景技術(shù)：
五水頭孢唑林鈉是在α型頭孢唑林鈉的基礎(chǔ)上，研究發(fā)現(xiàn)了其更為精細(xì)的結(jié)構(gòu)，在微觀結(jié)構(gòu)中，兩分子頭孢唑林、十分子水和一個鈉離子形成的單晶螯合結(jié)構(gòu)。頭孢唑林和鈉離子以配位鍵和共價鍵結(jié)合，晶態(tài)下兩個頭孢唑林(Cefazolin)分子排列成一個隧道式空腔，水分子和鈉離子存在于空腔之中，與頭孢唑林一起形成螯合大分子結(jié)構(gòu)呈穩(wěn)定的螯合晶體。五水頭孢唑林鈉的化學(xué)名為(6R，7R)-3-[[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-7_[(1H-四唑-I-基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-I-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽五水合物。其結(jié)構(gòu)式為
O 丫0Ν3 N^Vch3
H H
分子式C14H13N8NaO4S3 ·5Η20分子量566.57五水頭孢唑林鈉適用于治療敏感細(xì)菌所致的支氣管炎及肺炎等呼吸道感染、尿路感染、皮膚軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染、敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、肝膽系統(tǒng)感染及眼、耳、鼻、喉科等感染。本品也可作為外科手術(shù)前的預(yù)防用藥。本品不宜用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。對慢性尿路感染，尤其伴有尿路解剖異常者的療效較差。本品不宜用于治療淋病和梅毒。五水頭孢唑林、頭孢唑林為第一代頭孢菌素，抗菌譜廣。除腸球菌屬、耐甲氧西林葡萄球菌屬外，本品對其他革蘭陽性球菌均有良好抗菌活性，肺炎鏈球菌和溶血性鏈球菌對本品高度敏感。白喉桿菌、炭疽桿菌、李斯特菌和梭狀芽胞桿菌對本品也甚敏感。本品對部分大腸埃希菌、奇異變形桿菌和肺炎克雷伯菌具有良好抗菌活性。傷寒桿菌、志賀菌屬和奈瑟菌屬對本品敏感，其他腸桿菌科細(xì)菌、不動桿菌和銅綠假單胞菌耐藥。產(chǎn)酶淋球菌對本品耐藥；流感嗜血桿菌僅中度敏感。革蘭陽性厭氧菌和某些革蘭陰性厭氧菌對本品多敏感。他唑巴坦鈉化學(xué)名(2S，3S，5R)-3-甲基_7_氧代-3-(1Η_1，2，3_三氮唑-I-基甲基)-4-硫代-I-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸4，4-二氧化物。其結(jié)構(gòu)式為0VO-Na+他唑巴坦鈉是一種β -內(nèi)酰胺酶抑制劑，具有毒性低，穩(wěn)定性好，抑酶活性強等優(yōu)點。對各種類型的β_內(nèi)酰胺酶(特別是超光譜β_內(nèi)酰胺酶)均有不可逆的抑制作用。他唑巴坦鈉水合物是一種β_內(nèi)酰胺酶抑制劑，為他唑巴坦鈉經(jīng)處理過的針狀結(jié)晶，保留了他唑巴坦鈉的抑酶活性，但比他唑巴坦鈉更穩(wěn)定。目前由于抗菌藥不合理應(yīng)用等原因，導(dǎo)致細(xì)菌耐藥日益增多。國內(nèi)外最新細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果表明，一至四代頭孢類抗菌素耐藥率均有上升。耐藥監(jiān)測結(jié)果顯示，分離自住院患者的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和變形桿菌對頭孢唑林耐藥率已達76. 2%,57. 5%和34.6%，較十年前增長了 10 20個百分點。因此有必要開發(fā)一種能夠顯著提高抗菌活性和/或顯著降低耐藥性的組合物。目前本領(lǐng)域沒有任何文獻公開五水頭孢唑林鈉與他唑巴坦鈉或其水合物的組合
應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種抗菌效果更好的組合物。具體而言，本發(fā)明提供包含五水頭孢唑林鈉和他唑巴坦或其水合物的組合物，其能夠顯著降低抗生素的耐藥率。本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)。在一個方面，本發(fā)明提供一種組合物，其包含五水頭孢唑林鈉和他唑巴坦鈉或其水合物。在優(yōu)選的技術(shù)方案中,所述組合物中五水頭孢唑林鈉和他唑巴坦鈉或其水合物的重量比為I : I 8 : I。更優(yōu)選地,所述組合物中五水頭孢唑林鈉和他唑巴坦鈉或其水合物的重量比為I : I 2 : I。在另一個方面，本發(fā)明提供本發(fā)明組合物在制備用于抗菌的藥物中的應(yīng)用。在優(yōu)選的技術(shù)方案中，本發(fā)明的抗菌藥物用于抗革蘭氏陰性菌或者革蘭氏陽性菌。
具體實施例方式本申請的發(fā)明人出人意料地發(fā)現(xiàn)，盡管五水頭孢唑林鈉與頭孢唑林鈉具有類似的結(jié)構(gòu)和活性，但將五水頭孢唑林鈉與他唑巴坦或其水合物組合應(yīng)用獲得更為優(yōu)異的抗菌效果，并且顯著降低了耐藥率?？紤]到五水頭孢唑林鈉與他唑巴坦或其水合物的組合比頭孢唑林鈉與他唑巴坦或其水合物的組合的抗菌效果比大于五水頭孢唑林鈉與頭孢唑林鈉的抗菌效果比，該結(jié)果是出人意料的。此外，進一步通過對4種不同配比(I 1、2 1、4 1、8 I重量比)的五水頭孢唑林鈉和他唑巴坦或其水合物組合物進行的體外抗菌作用研究顯示，五水頭孢唑林鈉與他唑巴坦或其水合物組合可以顯著提高五水頭孢唑林鈉對革蘭陰性桿菌的敏感性。并且，其中I : I與2 : I的配比對革蘭陰性球菌的殺菌作用明顯優(yōu)于五水頭孢唑林鈉的單獨用藥。以上配比均以各藥的活性成分計算。下面通過實施例進一步闡述本發(fā)明，但并不限于本發(fā)明。實施例實施例I不同配比五水頭孢唑林鈉與他唑巴坦鈉或其水合物、頭孢唑林鈉/他唑巴坦鈉體外抗菌作用研究材料與方法I.試驗藥品
五水頭孢唑林鈉批號20090601，效價93. 4%，深圳九新藥業(yè)有限公司產(chǎn)品；頭孢唑林鈉批號090415，效價92· 7%，市售產(chǎn)品；他唑巴坦批號0481-9801，效價93. 7%，中國藥品生物制品檢定所標(biāo)準(zhǔn)品；五水頭孢唑林鈉/他唑巴坦鈉(I 1、2 1、4 1、8 I)；五水頭孢唑林鈉/他唑巴坦鈉水合物(I 1、2 1、4 1、8 I)；頭孢唑林鈉/他唑巴坦鈉(I 1、2 1、4 1、8 I)；組合物的生產(chǎn)按照各活性成分重量的比例，分別稱量準(zhǔn)確，在無菌粉針車間的罐中進行攪拌均勻，在無菌條件下裝入西林瓶，蓋上丁基膠賽，壓蓋密封。2.試驗菌株2. I標(biāo)準(zhǔn)菌株大腸埃細(xì)菌ATCC25922，ATCC700603,金黃色葡萄球菌ATCC29213，肺炎鏈球菌ATCC49619。2. 2革蘭陰性菌93株，以nitrocefin測定是否產(chǎn)酶大腸埃希菌Escherichia coli(37 株)產(chǎn)酶大腸埃希菌(27株，)非產(chǎn)酶大腸埃希菌(10株)肺炎克雷伯菌Klebsiella Peumoniae(33S)產(chǎn)酶肺炎克雷伯菌(24株)非產(chǎn)酶肺炎克雷伯菌(9株)產(chǎn)酶陰溝腸桿菌Enterobacter cloacae (12 株)產(chǎn)酶奇異變形桿菌Proteus mirabilis (11株)2. 3革蘭陽性菌71株甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌MSSA (22株)產(chǎn)酶MSSA (11 株)非產(chǎn)酶MSSA (11 株)產(chǎn)酶甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌MRSA (8株)甲氧西林敏感表皮葡萄球菌MSSE (20株)產(chǎn)酶MSSE (10 株)非產(chǎn)酶MSSE (10 株)青霉素敏感肺炎鏈球菌Penicillin-Susceptibility Streptococcuspneumoniae (I I 株)
化胺性鏈球菌Streptococcus pyogenes (10 株)每株細(xì)菌在試驗前都經(jīng)過平板轉(zhuǎn)活分純，以新鮮菌體用于試驗。每次實驗均用標(biāo)準(zhǔn)菌株作為敏感實驗質(zhì)控菌；用不含抗菌藥物的平皿做為試驗菌株生長對照。3.培養(yǎng)基與孵育條件葡萄球菌和腸桿菌科細(xì)菌在M-H培養(yǎng)基，35°C孵育16 20h ;鏈球菌屬在血培養(yǎng)基(M-H培養(yǎng)基中加入5%脫纖維羊血制成)上，35°〇5%0)2環(huán)境(CO2培養(yǎng)箱)中孵育20 24h。4.最低抑菌濃度(MIC)測定采用標(biāo)準(zhǔn)平皿二倍稀釋法?？咕幬餃y定濃度范圍256 O. 016mg/L。被試菌懸液用多點接種儀接種，每點接種量為104cfu。測定各抗菌藥物對各種致病菌的最低抑菌濃 度。結(jié)果不同配比的五水頭孢唑林鈉/他唑巴坦鈉或其水合物、頭孢唑林鈉/他唑巴坦鈉或其水合物對93株臨床分離致病菌的MIC結(jié)果(表I)結(jié)果如下表中所示。表I.五水頭孢唑林鈉與他唑巴坦鈉或其水合物、頭孢唑林鈉/他唑巴坦鈉或其水
合物對革蘭陰性菌體外抗菌活性
權(quán)利要求
1.組合物，其包含五水頭孢唑林鈉和他唑巴坦鈉或其水合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的組合物，其特征在于所述的五水頭孢唑林鈉和他唑巴坦鈉或其水合物的重量比為I : I 8 : I。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的組合物，其特征在于所述的五水頭孢唑林鈉和他唑巴坦鈉或其水合物的重量比為I : I 2 : I。
4.權(quán)利要求1-3之一所述的組合物在制備用于抗菌的藥物中的應(yīng)用。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其中所述藥物用于抗革蘭氏陰性菌。
全文摘要
本發(fā)明涉及五水頭孢唑林鈉和他唑巴坦鈉或其水合物的組合物。與五水頭孢唑林鈉同頭孢唑林鈉的抗菌效果之比相比，本發(fā)明的組合具有更為優(yōu)異的抗菌活性和更低的耐藥率。
文檔編號A61K31/431GK102813658SQ20111017436
公開日2012年12月12日 申請日期2011年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月10日
發(fā)明者黃權(quán)華, 楊戰(zhàn)鏖, 戴麗君 申請人:深圳九新藥業(yè)有限公司