S 9如上面為式1所定義。
[0262] 在另一實施方式（6)中：
[0263] 、R2、R3、R4、R6和R 8各自獨立地是0- (C 2_6_亞烷基）_S03基團，例如0_ (CH 2) "1-503_基團（例如001201 2012503_或001201201 2012503_);1?5、1? 7和1?9是0_;且
[0264] 5:至S9如為上面式1所定義。
[0265] 在這一上下文中術語"亞烷基"和"烷基"（例如0-(C2_6_亞烷基）S(V中或烷基胺 中）分別包括直鏈的和支鏈的，飽和的和不飽和的（即，包含一個雙鍵）的二價亞烷基和單 價烷基。在這一上下文中，術語"烷醇"同樣包括直鏈的和支鏈的、飽和的和不飽和的烷醇 基的烷基組分，其中羥基可以位于烷基部分上的任何位置。術語"環(huán)烷醇"包括未取代的或 取代的（例如，由甲基或乙基取代的）環(huán)狀醇。
[0266] 在一種實施方式中，本發(fā)明提供包含具有式（1)列出的結構的環(huán)糊精衍生物的混 合物的組合物，其中該組合物全部地平均包含每環(huán)糊精分子至少1個和至多3n+6個烷基磺 酸部分。本發(fā)明還提供基本上僅包含一種單一類型的環(huán)糊精衍生物的組合物。
[0267] 在一種實施方式中，本環(huán)糊精衍生物至少在伯羥基之一處被取代（即R^R3中的 至少一個是取代基）或它們在兩個伯羥基和在3-位羥基被取代（即，&至1? 3中的至少一 個與R4、&和R 8中的至少一個是取代基）。在另一實施方式中，2-位羥基的取代雖然理論 上可能，但在本發(fā)明的產品中似乎并不實際。獲得了作為純化組合物的本發(fā)明的環(huán)糊精衍 生物（如下面所討論），例如包含至少95wt. %的環(huán)糊精衍生物的至少在環(huán)糊精分子的伯羥 基（即，式（1)的札、馬或1?3)發(fā)生取代的組合物，如由SOOMHdHNMR測定）。在一種實施 方式中，可獲得包含至少98wt. %環(huán)糊精衍生物的純化的組合物。
[0268] 在一種實施方式中，這與美國專利第3, 426, 011號公開內容對比，該公開內容報 道僅獲得環(huán)糊精與砜反應物的反應產物。011號專利中的反應產物包含相當的量的未取代 的環(huán)糊精原材料。
[0269] 在本發(fā)明的組合物的一種實施方式中，未反應的環(huán)糊精已經基本上被除去，剩余 的雜質（即，〈組合物的5wt. % )對于含環(huán)糊精衍生物的組合物的性能是不重要的。
[0270] 應當注意，用于描述環(huán)糊精的變量意欲獨立于用于定義喹諾酮羧酸衍生物的變 量。
[0271] 已經發(fā)現本發(fā)明的更高度取代的烷基磺酸環(huán)糊精衍生物具有顯著地增強的溶解 度特征和低毒性，以及引起更少的膜破裂的有利性質。在血紅細胞溶血研宄中，更高度取代 的環(huán)糊精衍生物顯示可忽略的膜破裂。單取代的環(huán)糊精衍生物引起約與羥丙基衍生物相同 的量的膜破裂。
[0272] 在一種實施方式中，通過本發(fā)明的純化組合物實現改善的性質，例如用于通過腸 胃外施用向患者施用的組合物包含〈5%例如少于2%的未反應的0-環(huán)糊精。在一種實施 方式中，包含稍微更高量的未反應的0_環(huán)糊精的組合物用于口服施用。
[0273] 磺烷基醚環(huán)糊精制品當用于口服制劑時，對剩余的0 _環(huán)糊精的允許可以是更寬 的。環(huán)糊精的口服吸收有時可以被限制（如果其完全發(fā)生）且糞便中環(huán)糊精的清 除將排除任何腎毒性。然而，在口服制劑中可耐受的環(huán)糊精的水平將仍取決于材料的 其它特征，特別是取決于其內在的水溶解度。
[0274] 在一種實施方式中，即使包含高達約50%的量的未反應的0-環(huán)糊精，本發(fā)明的 磺烷基醚環(huán)糊精可被用于口服制劑。在一種實施方式中，限制該量少于40%。在一種實施 方式中，限制該量少于約25%。
[0275] 環(huán)糊精（CD)衍生物的制備：
[0276] 基本上可通過在適合的溫度例如70度至80度以可能的最高濃度將環(huán)糊精溶解在 堿水溶液中制備描述的環(huán)糊精衍生物。例如，為了制備本文實施方式的環(huán)糊精衍生物，加入 符合存在的伯CD羥基的摩爾數的量的適合的烷基砜，并劇烈攪拌以保證不均勻相的最大 接觸。
[0277] 為了制備本文實施方式的環(huán)糊精衍生物，使用符合使用的CD的摩爾數的摩爾量 的烷基砜。如本領域技術人員將容易地可確定的，為了制備本文的實施方式的環(huán)糊精衍生 物，使用上面說明的量之間的量的烷基砜。根據情況作適當變動地（Mutatis Mutandis)制 備了本發(fā)明提供的其它環(huán)糊精衍生物。
[0278] 使混合物反應直到產生一相，其表明烷基砜耗盡。將反應混合物用相等體積的水 稀釋并用酸如鹽酸中和。然后將溶液透析以除去雜質，隨后通過超濾濃縮溶液。
[0279] 然后使?jié)饪s的溶液接受離子交換色譜法，以除去未反應的環(huán)糊精，然后冷凍干燥 以產生期望的產物。
[0280] 本發(fā)明中使用的⑶可以是通過已知方法獲得的任何⑶，已知方法例如通過環(huán)糊 精-葡聚糖轉移酶對淀粉的作用（CGTase，E. C.，2. 4. 1. 19.)。因此本文的⑶意指其中六 個葡萄糖單元通過a -1，4鍵被連接在一起的a -⑶，其中七個葡萄糖單元被連接在一起的 0-⑶，或其中八個葡萄糖單元被連接在一起的y-⑶，或其混合物。在一種實施方式中， 0 _⑶用于產生廣泛實用性的部分衍生化的產物。
[0281] 如本文所注意并取決于環(huán)糊精衍生物探索，雖然最適宜的量可能在某種程度上取 決于反應物濃度，但用作衍生化劑的烷基砜的量應當基于CD中存在的伯羥基的數目不多 于約一個摩爾當量。氫氧化鋰，氫氧化鈉和氫氧化鉀可以被用作促進劑。在一種實施方式 中，因為其低成本，氫氧化鈉是有用的。其量必須多于約30摩爾當量，且應該優(yōu)選地在80 至200摩爾當量的范圍內，反應物濃度被設定在高于10% (wt/wt)的水平，優(yōu)選地在40至 60% (wt/wt)的范圍。基本上對部分烷化惰性的任何溶劑可以被用作反應介質。常用的實 例是水、DMF、DMS0和其混合物。在一種實施方式中，僅使用水，以便于后處理。烷基砜和 堿的類型和濃度對于反應不是關鍵的。然而，反應正常地伴隨攪拌在l〇°C至80°C進行一小 時，在20°C至50°C進行5至20小時。
[0282] 可以采用本領域中常用的技術以從反應混合物分離并純化目標化合物。這些包括 用有機溶劑萃取，透析，活性炭、硅膠、氧化鋁和其它吸附劑的吸附色譜，使用交聯糊精、苯 乙烯/二乙烯基苯共聚物和其它交聯聚合物作為載體的色譜法和其組合。
[0283] 本文有用的磺烷基醚環(huán)糊精衍生物包括磺丁基醚環(huán)糊精，包括磺丁基醚0 _環(huán)糊 精。
[0284] 本文有用的磺烷基醚環(huán)糊精衍生物的實例包括Captisol，CAS登記號 194615-04-8。
[0285] 環(huán)糊精占組合物的重量的約1%至約50%。在進一步的實施方式中，環(huán)糊精占組 合物的重量的約5%至約40%。在又進一步的實施方式中，環(huán)糊精占組合物的重量的約 10%至約30%。在又進一步的實施方式中，環(huán)糊精占組合物的重量的約15%至約25%。
[0286] c?水
[0287] 在一種實施方式中，本發(fā)明的組合物包括約0. 1 %至約99. 9 %的水，在進一步的 實施方式中，約1 %至約99%的水，在又進一步的實施方式中，約5%至約95%的水，且在又 進一步的實施方式中，約10%至約90%的水。在定義組合物中，水的量可被表示為"q. s. " 或"Q. S. "，其意指足夠多以提供100%的最終組合物或體積。
[0288] d?糖和糖醇
[0289] 本發(fā)明的組合物，當進一步制備成親液物時，可進一步包含糖、糖醇或其混合物。 不受理論限制，認為這些糖和糖醇在凍干處理過程中幫助親液物的形成。通常，通過在適合 的條件下諸如例如通過凍干干燥組合物，進而制備親液物。糖的非限制性實例包括甘露糖、 蔗糖、右旋糖、山梨糖醇、甘露醇和其混合物。本文有用的糖醇的非限制性實例包括甘露醇 和木糖醇和其混合物。
[0290] 在一種實施方式中，組合物包括約0. 1 %至約50 %的糖或糖醇。
[0291] e.聚羥基胺化合物
[0292] 在一種實施方式中，本發(fā)明的組合物包括聚羥基胺化合物。聚羥基胺化合物獨立 于且不涵蓋本發(fā)明的組合物的聚羥基化合物。聚羥基胺化合物基本上是具有2個或更多個 羥基取代基和至少一個胺（取代的或未取代的）取代基的(： 3_(：8直鏈、支鏈或環(huán)狀化合物。
[0293] 在進一步的實施方式中，聚羥基胺化合物是葡甲胺。葡甲胺符合CAS登記號 6284-40-8且還已知為葡甲胺，USP ;1_去氧-1-(甲基氨基）-D-山梨醇；N-甲基-D-葡萄 糖胺；山梨醇，1-去氧_1-(甲基氨基）_，D_(8C1);山梨醇，1-去氧-1-甲基氨基-(6C1); 1-去氧-1-(甲基氨基）-D-山梨醇；1-去氧-1-甲基氨基山梨醇；D-(-)-N-甲基葡萄糖胺； 甲基葡胺；甲基葡萄糖胺；甲基葡萄糖胺；N-甲基-D (-)-葡萄糖胺；N-甲基-D-葡萄糖胺； N-甲基葡萄糖胺；N-甲基 D-葡萄糖胺（N-Methylsorbitylamine) ;NSC 52907 ;NSC 7391。 其也具有CA索引名稱D-山梨醇，1-去氧-1-(甲基氨基）-(9Cl)。葡甲胺的化學式如下：
[0294]
[0295] 在一種實施方式中，聚羥基胺化合物占組合物的重量的約0. 1%至約50%。在進 一步的實施方式中，聚羥基胺化合物占組合物的重量的約〇. 25%至約20%。在又進一步的 實施方式中，聚羥基胺化合物占組合物的重量的約〇. 5%至約10%。在又進一步的實施方 式中，聚羥基胺化合物占組合物的重量的約1 %至約5%。
[0296] f.螯合劑
[0297] 本發(fā)明的組合物可進一步包括螯合劑。即使環(huán)糊精、聚羥基胺化合物或本文描述 的其它組分也可具有螯合性質，但本文定義的螯合劑不包括環(huán)糊精、聚羥基胺化合物或本 文描述的任何其它組分。本文有用的螯合劑的實例是EDTA，還已知為乙二胺四乙酸或其鹽。 有用的鹽包括，例如，鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽和這些鹽的混合物。鹽或混合的鹽的混合物的 實例是EDTA的單鈉單鈣鹽。發(fā)現EDTA的二鈉鹽，還已知為EDTA二鈉在本文中是有用的。 出于方便，EDTA二鈉首先可被單獨地制備成水溶液，以用于配制本發(fā)明的組合物。
[0298] 在一種實施方式中，EDTA二鈉占組合物的重量的約0. 0010%至約0. 10%。在進一 步的實施方式中，EDTA二鈉占組合物的重量的約0. 0050%至約0. 050%。在又進一步的實 施方式中，EDTA二鈉占組合物的重量的約0. 010%至約0. 020%。在其它實施方式中，EDTA 二鈉占組合物的約0. 010%，或組合物的約0. 011%，或組合物的約0. 012%，或組合物的約 0. 013%，或組合物的約0. 014%，或組合物的約0. 015%，或組合物的約0. 016%，或組合物 的約0. 017%，或組合物的約0. 018%，或組合物的約0. 019%，或組合物的約0. 020%。本 文描述的EDTA二鈉的這些重量百分比基于乙二胺四乙酸。
[0299] g. pH調節(jié)劑和組合物的pH
[0300]本發(fā)明的組合物可進一步包含用于調節(jié)或調整組合物的pH的各種物質。這些物 質包括酸、堿、緩沖系統(tǒng)等。這些pH調節(jié)劑的非限制性實例包括，例如，鹽酸和氫氧化鈉。其 它有用的物質的實例包括三乙醇胺、碳酸鈉和賴氨酸。此外，如上面描述的聚羥基胺化合物 可以被用作pH調節(jié)劑。更特別地，聚羥基胺化合物，葡甲胺可被用作pH調節(jié)劑。
[0301]本發(fā)明的組合物應當具有使組合物適合向患者或受治療者施用的pH。組合物具有 約pH 7至約pH 11的pH。在進一步的實施方式中，組合物具有約pH 8至約pH 10的pH。 在進一步的實施方式中，組合物具有約pH 8. 5至約pH 9. 5的pH。在進一步的實施方式中， 組合物具有約pH 8. 8至約pH9. 2的pH。在進一步的實施方式中，組合物具有約9. 0的pH。
[0302] h.其它組分
[0303]本發(fā)明的組合物可進一步包含選自藥物制劑領域中已知的很多中賦形劑的一種 或多種其它組分。根據片劑或膠囊所期望的性質，基于它們在制備本發(fā)明的組合物中的已 知用途，可以單獨地或組合地選擇任何數目的成分。這些成分包括，但不限于溶劑（例如乙 醇）；著色劑；蠟、明膠；防腐劑（例如，對羥基苯甲酸甲酯、苯甲酸鈉和苯甲酸鉀）；抗氧化 劑[例如，丁基羥基茴香醚（"BHA"）、丁基羥基甲苯（"BHT"）以及維生素E和維生素E 酯，如乙酸生育酚酯];表面活性劑；UV-吸收劑等。
[0304]在一種實施方式中，本發(fā)明的組合物包括載體。載體可以是藥學上可接受的濃度 的右旋糖溶液或鹽水。包含載體的組合物可以經靜脈內注射袋被施用到患者。
[0305]3?加工
[0306]使用常規(guī)裝置和混合技術制備本發(fā)明的組合物。
[0307]凍干也稱作冷凍干燥，是從材料除去液體的脫水程序，該液體通常水和其它相對 揮發(fā)的溶劑。凍干通過冷凍材料然后降低環(huán)境壓力并，若合適，加入足夠的熱量以使材料中 的凍住的流動水和其它溶劑從固相直接升華成氣相來作用。
[0308] 4.包裝
[0309]本發(fā)明的組合物可包裝在用于液體或親液物貯藏的標準的、商業(yè)上可獲得的容器 如管瓶中。一般，管瓶是玻璃的。該玻璃可以是無色的或有色的，澄清的或琥珀色的。可以 使用各種類型的閉合系統(tǒng)如螺旋管瓶（用螺旋帽閉合）、帶唇（lip)管瓶（用塞子閉合）或 卷邊（crimp)管瓶（用橡膠塞和金屬帽閉合）。
[0310]因此，本發(fā)明的組合物，包括重新構成的親液物，可進一步稀釋到靜脈遞送袋或 瓶。
[0311]本發(fā)明涵蓋試劑盒，其可以簡化喹諾酮羧酸衍生物或包含其的組合物向受治療者 的施用。在一種實施方式中，本發(fā)明的試劑盒包括單位劑量形式的喹諾酮羧酸衍生物。在一 種實施方式中，單位劑量形式是容器，其可以是無菌的，包含有效量的喹諾酮羧酸衍生物和 生理學上可接受的載體或媒介物。生理學上可接受的載體包括藥學上可接受的濃度的鹽水 和右旋糖溶液。這些組合物可以被包含在靜脈注射滴袋中。試劑盒可以進一步包括標簽或 印制的說明書，說明使用喹諾酮羧酸衍生物治療感染、預防感染或降低感染的風險。本發(fā)明 的試劑盒可進一步包括用于施用單位劑量形式的設備。這種設備的實例包括但不限于瓶、 管瓶、注射器和滴袋。設備的其他實施例包括但不限于貼片、吸入器和灌腸包。在一種實施 方式中，用于施用單位劑量形式的設備是容器。
[0312] 5.治療感染、預防感染或降低感染的風險的劑量和方法
[0313] 本發(fā)明的組合物用于治療感染、預防感染或降低感染的風險，所述感染起因于： 例如，皮膚感染、醫(yī)院性肺炎、病毒后肺炎、腹部感染、泌尿道感染、菌血癥、敗血癥、心內膜 炎、房室分流裝置感染、血管通路感染、腦膜炎、起因于手術或侵入醫(yī)療過程的感染、腹膜感 染、骨感染、關節(jié)感染、耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌感染、耐萬古霉素的腸球菌感染、耐利 奈唑胺的生物體感染、結核病、耐喹諾酮革蘭氏陽性感染、耐環(huán)丙沙星耐甲氧西林（MRSA) 感染、支氣管炎、并發(fā)的皮膚與皮膚結構感染（cSSSI)、非并發(fā)的皮膚和皮膚結構感染 (uSSSI)、群落呼吸道感染和耐多藥的（MDR)革蘭氏陰性感染。
[0314] 活性化合物的劑量和施用模式例如注射、靜脈內滴注等將取決于意欲的患者或 受治療者和靶向的微生物體例如靶細菌生物體。劑量方案公開在L. S. Goodman等人，The Pharmacological Basis of Therapeutics (治療的藥理學基礎），201_26(第 5 版，1975) 中，其全部內容全部并入本文。
[0315] 組合物可以被配制成劑量單位形式，用于使施用和劑量的一致性容易。劑量單位 形式指適合作為單一劑量用于治療的受治療者的物理上分離的單位；每個單位包含計算產 生期望的治療效果的預定量的活性化合物7以及需要的藥物載體。對本發(fā)明的劑量單位形 式的說明通過以下表示或直接取決于以下：活性化合物的獨特特征和達到的治療效果，以 及合成這種用于治療個體的活性化合物領域中固有的限制。此外，可以通過周期推注施用， 或可從外部儲存器（例如，靜脈袋）通過靜脈內、肌內或腹膜內施用更加連續(xù)地進行施用。
[0316] 如果活性化合物可被用作移植過程的一部分，在將組織或器官從供體取出前，其 可以被提供給轉移的活組織或器官?；衔锟梢员惶峁┙o供體主體。可選地，或另外，從供 體取出之后，器官或活組織可以被放置在包含活性化合物的保存液中。在所有情況下，活性 化合物可以被直接施用到期望的組織，如通過注射到組織，或使用本文描述的和/或本領 域已知的任何方法和制劑，通過腸胃外施用，可以全身提供活性化合物。其中藥物構成組織 或器官保存液的一部分時，可以有利地使用任何商業(yè)上可獲得的保存液。例如，本領域已知 的有用的溶液包括Collins溶液、Wisconsin溶液、Belzer溶液、Eurocollins溶液和乳酸 化的林格溶液。
[0317] 結合本發(fā)明的方法，可以考慮藥物基因組學（即，個體的基因型與該個體對外來 化合物或藥物的反應之間關系的研宄）。通過改變藥理學活性藥物的劑量和血液濃度之間 的關系，治療劑的代謝中的差異可導致嚴重的毒性或治療失敗。因此，醫(yī)師或臨床醫(yī)生可以 考慮應用在相關的藥物基因組學研宄中獲得的知識確定是否施用藥物以及修改用藥物治 療的劑量和/或治療方案。
[0318] 一般，活性化合物的劑量的有效量將在約0. lmg/kg至約100mg/kg體重/天的范 圍。在一種實施方式中，該量將是約