專利名稱：芳雜(烷基)氨基二硫代甲酸酯類化合物、其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新的芳雜(烷基)氨基二硫代甲酸酯類化合物，其制備方法和應(yīng)用，本發(fā)明化合物是一類新的酪氨酸激酶抑制劑，可作為抗腫瘤藥物。
背景技術(shù)：
表皮生長因子受體(ErbB)家族屬于I型受體酪氨酸激酶家族，該家族有四個成員ErbB-l (EGFR)，ErbB-2 (HER-2), ErbB_3和ErbB_4。研究表明，在膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌等腫瘤細(xì)胞中，EGFR和HER-2均有高表達(dá)，實體瘤與它們的高表達(dá)之間有很強(qiáng)的相關(guān)性。因此，近年來以EGFR和HER-2作為靶點(diǎn)進(jìn)行靶向抗腫瘤藥物研究受到高度重視。目前，已發(fā)現(xiàn)的EGFR和HER-2抑制劑的主要結(jié)構(gòu)類型有以下5種，即4_氨基喹唑啉類、4-氨基-3-氰基喹啉、苯亞甲基丙二腈類、水楊酰胺類和吡咯并三嗪類。這5 種結(jié)構(gòu)中研究最多的是4-氨基喹唑啉類和4-氨基-3-氰基喹啉類，例如中國專利申請 CN200610023526. 7及國際申請公開W02008/0033748和W02008/0033749所公開的化合物。 已發(fā)現(xiàn)了一些抗腫瘤活性很好的化合物，有些已進(jìn)入臨床。氨基二硫代甲酸酯類化合物是另外一類具有抗腫瘤活性的化合物， W02007/050963A1公開了一類氨基二硫代甲酸酯類化合物
權(quán)利要求
1.一種具有通式(I)結(jié)構(gòu)的氨基二硫代甲酸酯類化合物或其藥用鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述的基團(tuán)A是取代或未取代的雜環(huán)基，所述的雜環(huán)基選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噁唑基、吡唑基、噻唑基和噁二唑基；優(yōu)選所述的基團(tuán)A是取代或未取代的吡啶基，或所述的吡啶基與苯環(huán)或嗎啉環(huán)稠合，所述稠合的苯環(huán)或嗎啉環(huán)是未取代的或是甲基取代的。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述的CV4烷基是甲基，所述的CV4烷氧基是甲氧基，所述的Ci_4烷氧羰基是甲氧羰基，和/或所述的Ch6烷基酰胺基的戊酰胺基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中所述的R3基團(tuán)是氰基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項所述的化合物，其中所述的化合物是 3-(2-呋喃甲基)-4-羥基-1，3-噻嗪烷-2-硫酮(化合物1)；2-呋喃甲氨基二硫代甲酸-(2-甲氧甲酰)乙酯(化合物2)；2-呋喃甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物3)；3-(2-呋喃甲基)-4-羥基-4，5-二甲基-3，4-二氫-1，3-噻嗪-2-硫酮(化合物4)； 2-呋喃甲氨基二硫代甲酸-O-氨基磺?；?乙酯(化合物5)；2-呋喃甲氨基二硫代甲酸-(2-硼酸基)乙酯(化合物6)； 2-呋喃甲氨基二硫代甲酸-(2-甲亞磺酰基)乙酯(化合物7)；2-呋喃甲氨基二硫代甲酸-(2-芐基亞磺?；?乙酯(化合物8)；3-(3-吡啶甲基)-4-羥基-1，3-噻嗪烷-2-硫酮(化合物9)； 3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-甲氧甲?；?乙酯(化合物10)； 3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物11)；3-(3-吡啶甲基)-4-羥基-4，5-二甲基-3，4-二氫-1，3-噻嗪-2-硫酮(化合物12)； 3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氨基磺?；?乙酯(化合物13)；3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-硼酸基)乙酯(化合物14)； 3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-甲基亞磺酰基)乙酯(化合物15)； 3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-芐基亞磺?；?乙酯(化合物16) 3-(4-特戊酰胺基)吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物17)； 3-喹啉甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物18)； 3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物19)； 3-(2-甲氧基)吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物20)； 3-(6-甲氧甲酰基)吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物21)； 3-(4，6-二甲基)吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物22)； 3-(5-甲氧基)吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物23)； 3-(5-溴)吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物24)； 346-(2-呋喃基)]吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物25)； 7-(4-甲基-3，4，4a，8a-四氫_2H_吡啶并[3，2_b][l，4]噁嗪)甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物沈)；3-(6-苯氧基)吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物27)；4-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物觀)；N-甲基-3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物四)； 3-吡啶氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物30)； 3-吡啶苯甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物31)；1-(3-吡啶)乙氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物32)；3-(6-甲氧基)吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物33)；5-(4-甲基-2-苯基)噁唑甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物34)；4-(5-甲基-1-苯基)-1Η-吡唑甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物35)；5-嘧啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物36)；5-(1，3-二甲基)-1Η-吡唑甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物37)；2-噻唑甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物38)； 2-吡嗪甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物39)；2-(5-苯基)-1，3，4_噁二唑甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物40)； 5-(2-嗎啉基)嘧啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯；3-吡啶丙基氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯02)；3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯鹽酸鹽；和 3-吡啶乙氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯鹽酸鹽04)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項所述化合物或其藥用鹽的制備方法，該方法包括首先按照下述方法制備所述的通式(I)化合物，然后按照化學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的成鹽方法制備所述化合物的藥用鹽
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項所述化合物或其藥用鹽的制備方法，其中通式(I)化合物的A基團(tuán)為取代或未取代的吡啶基，R3基團(tuán)是氰基時，此類化合物可按照下述方法制備
8.藥物組合物，其中含有治療有效量的權(quán)利要求1-5任意一項所述的通式(I)化合物或其藥用鹽為活性成分，和任選的含有一種或多種藥用載體；優(yōu)選以所述組合物的總重量計，該組合物中活性成分的含量是0. 5% -99%，藥用載體的含量是-99. 5%。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中所述的組合物被制成口服或腸胃外給藥的形式，所述腸胃外給藥的形式包括注射給藥、局部給藥、吸入給藥、直腸給藥或植入給藥的形式；所述的口服給藥的劑型是片劑、膠囊、顆粒劑或適于藥用的液體形式的制劑；優(yōu)選所述的片劑是包衣、腸溶、緩釋或定量釋放的形式。
10.權(quán)利要求1-5任意一項所述的化合物或權(quán)利要求8或9所述的藥物組合物在制備酪氨酸激酶抑制劑中的應(yīng)用；其中所述的酪氨酸激酶抑制劑是抗腫瘤藥物；優(yōu)選的，其中所述的抗腫瘤藥物是用于治療乳腺癌、肝癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌或鼻癌的藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種具有通式(I)結(jié)構(gòu)的芳雜(烷基)氨基二硫代甲酸酯類化合物或其藥用鹽，其制備方法和其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，其中所述各基團(tuán)的定義如說明書所述。本發(fā)明化合物是一類新的酪氨酸激酶抑制劑，可作為抗腫瘤藥物，優(yōu)選用于制備治療乳腺癌、肝癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌或鼻癌的藥物。
文檔編號C07D213/803GK102234271SQ20101015211
公開日2011年11月9日 申請日期2010年4月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月21日
發(fā)明者孫興義, 崔景榮, 李潤濤, 王仲清, 葛澤梅, 閆旭 申請人:北京大學(xué)