專利名稱：聚谷氨酸或聚谷氨酸鈉紫杉云寧a酯化合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種水溶性聚谷氨酸或聚谷氨酸鈉紫杉云寧A酯化合物及其用于制備治療腫瘤和癌癥的應(yīng)用。
紅豆杉是一種珍稀植物，從紅豆杉植物中提取的紫杉烷類化合物，大部分具有抗腫瘤活性作用，目前運用及研究最多的是紫杉醇，它在乳腺癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、食管癌、頭頸部癌等癌種的治療方面顯示出較好的療效，現(xiàn)已廣泛用于臨床，為許多患者消除或減輕了痛苦，產(chǎn)生了巨大的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。但是，由于紫杉醇的水不溶性(紫杉醇在水中的溶解度小于0.004mg/ml)，使其應(yīng)用很不方便。同時，現(xiàn)有的紫杉醇助溶劑——聚氧乙基代蓖麻油的毒副作用比較嚴(yán)重，容易誘發(fā)過敏等癥狀，而切，紫杉醇對L-1210白血病細(xì)胞的IC50高(＝57.0±3.0)，療效低，細(xì)胞毒性選擇性低，使現(xiàn)有的紫杉醇不能成為理想的抗癌藥。中國專利申請CN1164533A公開了一種水溶性聚谷氨酸或聚谷氨酸鈉紫杉醇酯抗癌化合物，它通過在紫杉醇母體上接上親水性基團(tuán)聚谷氨酸或聚谷氨酸鈉，提高了紫杉醇的水溶性。但是，該化合物對L-1210白血病細(xì)胞基本上沒有活性。
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺點，合成一種新的水溶性紫杉烷類化合物，本發(fā)明化合物除具有和紫杉醇相同的抗癌效果外，其對L-1210白血病細(xì)胞的效果更優(yōu)于紫杉醇和水溶性聚谷氨酸或聚谷氨酸鈉紫杉醇酯。同時，紅豆杉植物中每一個化合物用途的增加，都會使紅豆杉植物的綜合利用率提高，更合理有效地使用資源，降低成本，提高經(jīng)濟(jì)效益。
本發(fā)明的技術(shù)解決方案是將紫杉醇換成紫杉云寧A，在紫杉云寧A上接上親水基團(tuán)聚谷氨酸或聚谷氨酸鈉，以形成聚谷氨酸或聚谷氨酸鈉紫杉云寧A酯化合物。
本發(fā)明聚谷氨酸或聚谷氨酸鈉紫杉云寧酯A化合物，其結(jié)構(gòu)式為
其中R1和R2為聚谷氨酸或聚谷氨酸鈉的殘基或H，但R1和R2不同時為H，R3為C5H11，Bz為苯甲?；蚱S基。
所說的聚谷氨酸或聚谷氨酸鈉的分子量為15000～60000，優(yōu)先推薦的分子量為25000～50000；所說的聚谷氨酸或聚谷氨酸鈉包括右旋體和左旋體。
本發(fā)明化合物的制備方法和CN1164533A所公開的化合物的制備方法基本類似。
本發(fā)明聚谷氨酸或聚谷氨酸鈉紫杉云寧A酯化合物用于制備治療腫瘤和癌癥的藥物，尤其用于制備治療白血病的藥物。
同現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明有如下優(yōu)點和積極效果1、本發(fā)明化合物的水溶性比現(xiàn)有的紫杉醇和紫杉云A寧顯著提高，其在25℃時的水溶解度＞15mg/ml。
2、紫杉云寧A對鼠類L-1210白血病細(xì)胞的半數(shù)抑制濃度IC50為3.6±0.3nmol/L，而紫杉醇對L-1210白血病細(xì)胞的IC50為57.0±3.0nmol/L，前者的作用比后者強(qiáng)16倍。
3、紫杉云寧A對P-388(白血病細(xì)胞株)的體外實驗表明，其IC50是紫杉醇的2倍(紫杉云寧A和紫杉醇的IC50分別為20μg/ml、45μg/ml)，其平均GI為4.47×10-7M。
4、紫杉云寧A對結(jié)腸癌(COLO)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥(SF-539和SNB-75)有效。
5、紫杉云寧A靜脈給藥時的半數(shù)致死劑量LD50為10～18mg/kg體重，紫杉云寧A的LD50為220.0mg/kg體重，95％可信區(qū)間為206.9～238.1mg/kg體重，聚谷氨酸或聚谷氨酸鈉紫杉云寧A酯的毒性紫杉云寧A低。紫杉云寧A酯的t1/2α＝2.03小時，t1/2β＝4.61小時，而紫杉云寧A在血液中的t1/2α＝0.12小時，t1/2β＝0.76小時。由以上數(shù)據(jù)可以看出，水溶性聚谷氨酸或聚谷氨酸鈉紫杉云寧A酯在體內(nèi)消除緩慢，可維持較高的血藥濃度和提高利用率。
6、本發(fā)明化合物對人類細(xì)胞系具有良好的選擇性細(xì)胞毒性，在腫瘤組織中濃度高，對人體正常細(xì)胞損傷較輕，療效提高，不良反應(yīng)降低。
7、本發(fā)明使紅豆杉植物中的紫杉烷類化合物的用途增加，使紅豆杉植物綜合利用度提高，有效合理地使用資源，提高經(jīng)濟(jì)效益。
下面結(jié)合實例對本發(fā)明作進(jìn)一步描述。
實施例12′-聚谷氨酸鈉紫杉云寧A酯制備將1.0g紫杉云寧A溶于200ml乙腈中，加入分子量為40000的聚谷氨酸鈉9.2g，再加入200mg二甲基氨基吡啶，在25℃下攪拌9小時，然后在表壓-0.05MPa、溫度50℃下抽干溶劑，再將所得的固形物上硅膠柱進(jìn)行色譜分離，以乙腈∶水＝25∶75的溶液為洗脫劑進(jìn)行洗脫，最終得2′-聚谷氨酸鈉紫杉云寧A酯產(chǎn)品9.7g。
所得產(chǎn)品經(jīng)定量測定，紫杉云寧A的含量為10.16重量％。經(jīng)水溶性測定，其溶解度為15.10mg/ml。
實施例22′-聚谷氨酸紫杉云寧A酯制備將650mg紫杉云寧A溶于130ml乙腈中，加入分子量為25000的聚谷氨酸6.0g，再加入125mg二甲基氨基吡啶，在26℃下攪拌8小時，然后在表壓-0.05MPa、溫度50℃下抽干溶劑，以下工序同實施例1。最終得2′-聚谷氨酸紫杉云寧A酯產(chǎn)品6.3g。
所得產(chǎn)品經(jīng)定量測定，紫杉云寧A的含量為9.92重量％，其水溶解度為15.15mg/ml。
實施例32′，7-聚谷氨酸鈉紫杉云寧A酯制備將1.0g紫杉云寧A溶于200ml乙腈中，加入分子量為36000的聚谷氨酸鈉16.5g，再加入10ml二環(huán)己基碳二亞胺和350ml吡啶，在25℃下攪拌8小時，然后在表壓-0.055MPa、溫度50℃下抽干溶劑，以下工序同實施例1。最終得2′，7-聚谷氨酸鈉紫杉云寧A酯產(chǎn)品17.1g。
所得產(chǎn)品經(jīng)定量測定，紫杉云寧A的含量為5.51重量％，其水溶解度為15.05mg/ml。
實施例42′，7-聚谷氨酸紫杉云寧A酯制備將500mg紫杉云寧A溶于100ml乙腈中，加入分子量為26000的聚谷氨酸9g，再加入6ml二環(huán)己基碳二亞胺和180ml吡啶，在25℃下攪拌8小時，然后在表壓-0.05MPa、溫度50℃下抽干溶劑，以下工序同實施例1，最終得2′，7-聚谷氨酸紫杉云寧A酯產(chǎn)品8.89g。
所得產(chǎn)品經(jīng)定量測定，紫杉云寧A的含量為5.42重量％，其水溶解度為15.13mg/ml。
實施例57-聚谷氨酸鈉紫杉云寧A酯制備將500mg紫杉云寧A溶于100ml乙腈中，在0℃下與60ml CH3CH2COCl反應(yīng)1小時，再加入分子量為36000的聚谷氨酸鈉5.2g，再加入100mg二甲基氨基吡啶，在25℃下攪拌8小時，然后在25℃下加入0.1M HAC混合攪拌20分鐘，再加入CHCl3洗三次，抽干，以下工序同實施例1，最終得7-聚谷氨酸紫杉云寧A酯產(chǎn)品5.4g。
所得產(chǎn)品經(jīng)定量測定，紫杉云寧A的含量為9.01重量％，其水溶解度為15.11mg/ml。
實施例67-聚谷氨酸紫杉云寧A酯制備將200mg紫杉云寧A溶于50ml乙腈中，在10℃下與24ml CH3CH2COCl反應(yīng)1.2小時，再加入分子量為28000的聚谷氨酸1.5g，再加入40mg二甲基氨基吡啶，在26℃下攪拌10小時，然后在25℃下加入0.1M HAC混合攪拌25分鐘，再另加入CHCl3洗三次，抽干，以下工序同實施例1，最終得7-聚谷氨酸鈉紫杉云寧A酯產(chǎn)品1.6g。
所得產(chǎn)品經(jīng)定量測定，紫杉云寧A的含量為11.80重量％，其水溶解度為15.14mg/ml。
權(quán)利要求
1.一種聚谷氨酸或聚谷氨酸鈉紫杉云寧A酯化合物，其結(jié)構(gòu)式為
其中R1和R2為聚谷氨酸或聚谷氨酸鈉的殘基或H，但R1和R2不同時為H，R3為C5H11，Bz為苯甲?；蚱S基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征是所說的聚谷氨酸或聚谷氨酸鈉的分子量為15000～60000。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其特征是優(yōu)先推薦的聚谷氨酸或聚谷氨酸鈉的分子量為25000～50000。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其特征是所說的聚谷氨酸或聚谷氨酸鈉包括右旋體和左旋體。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其特征是所說的聚谷氨酸或聚谷氨酸鈉包括右旋體和左旋體。
6.權(quán)利要求1～5任一項的化合物的用途，用于制備治療腫瘤和癌癥的藥物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物的用途，其特征是優(yōu)先推薦用于制備治療白血病的藥物。
全文摘要
一種聚谷氨酸或聚谷氨酸鈉紫杉云寧A酯化合物,其結(jié)構(gòu)式為式(Ⅰ),其中R
文檔編號C07D305/00GK1243125SQ9911501
公開日2000年2月2日 申請日期1999年7月13日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月13日
發(fā)明者吳曉明 申請人:云南漢德生物技術(shù)有限公司