專利名稱：疏水物質(zhì)增強的藥物代謝動力學(xué)模型的制作方法
相關(guān)申請本申請是2001年6月29日提出的美國專利申請No.09/897,801的部分繼續(xù)。
背景技術(shù)：
(1)發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及物質(zhì)進入真皮的給藥方式，更具體而言，涉及使疏水物質(zhì)進入真皮的給藥方法、組合物和裝置。這種給藥方式導(dǎo)致系統(tǒng)性(systemic)吸收，該吸收與皮下給藥所獲的吸收相比是具有改進性的。
(2)相關(guān)領(lǐng)域介紹藥用物質(zhì)如診斷劑或藥物以一種可導(dǎo)致良好吸收和生物有效性的方式給藥的重要性長期以來已被認(rèn)識。這種生物有效性依賴于藥物代謝動力學(xué)參數(shù)(pharmacokinetic parameter)所反映的物質(zhì)的系統(tǒng)呈遞與藥效測定(pharmacodynamic measurement)所反映的藥效(綜述見Cawello等，J.Clin.Pharmacol.3765S-69S，1997；Wasan等，Arch.Med.Res.24395-401 1993；Ratain，Semin.Oncol.198-13，1992)。
由于在送遞制劑的制備上的困難，加上這些物質(zhì)主要分布并存儲于脂肪組織方面的困難，使得疏水物質(zhì)在實現(xiàn)預(yù)期生物效應(yīng)上存在特殊難題(Steiner等，Drug Metab.Dispos.198-14，1991；Xie等，DrugMetab.Dispos.1915-19，1991；Hough等Life Sci.58119-122，1996)。因此在多數(shù)常規(guī)途徑給藥之后，疏水物質(zhì)通常僅顯示有限的系統(tǒng)性吸收。系統(tǒng)性給藥的常用途徑包括皮下、肌肉內(nèi)或靜脈送遞。所有這些給藥途徑均可被認(rèn)為是經(jīng)皮膚給藥，即將物質(zhì)經(jīng)由皮膚送遞至皮下位點。經(jīng)皮膚送遞物質(zhì)盡管也采用過其它方法，典型地是采用傳統(tǒng)的注射針。
在解剖學(xué)上，人體的外部表面由兩種主要的組織層組成，外表皮和下層真皮，它們共同構(gòu)成了皮膚(參見Physiology，Biochemistry，andMolecular Biology of the Skin，Second Edition，L.A.Goldsmith，Ed.，Oxford University Press，New York，1991)。表皮被細(xì)分為五層，其總厚度在75～150μm之間。表皮之下是真皮，包含兩層，最外層被稱為乳突真皮，較深層被稱為網(wǎng)狀真皮。乳突真皮包含大量的微循環(huán)血液和淋巴管叢。與此相反，網(wǎng)狀真皮則相對地?zé)o細(xì)胞、無血管，并且由致密的膠原和彈性結(jié)締組織組成。表皮和真皮之下是皮下組織，也被稱為下皮組織，由結(jié)締組織和脂肪組織組成。肌肉組織位于皮下組織之下。
如上所述，皮下組織和肌肉組織通常被用作藥用物質(zhì)的給藥位點。然而，真皮很少被指定作為物質(zhì)給藥位點，這可能是因為，至少部分是因為將針準(zhǔn)確定位于真皮是困難的。此外，即使已知真皮，尤其是乳突真皮具有高度血管分布，然而利用這一高度血管分布從而獲得與皮下給藥疏水物質(zhì)所達到的吸收相比更好的吸收模型，迄今仍然是不被認(rèn)可的。這是因為給藥進入皮下組織后小藥物分子典型地被迅速吸收，這要比真皮給藥要容易的多，也可預(yù)測定位。另一方面，皮下給藥后，疏水物質(zhì)以及大分子如蛋白質(zhì)典型地不會被迅速或完全吸收。由于疏水物質(zhì)傾向于分配進入皮下脂肪組織，因此皮下給藥后，可以預(yù)期這些物質(zhì)僅被有限地吸收進入血管系統(tǒng)(Walder，Immunopharmacol.Immunotoxicol.13101-119，1991)。皮下給藥后，大的蛋白質(zhì)可以被緩慢地吸收，并且生物利用率常常被報導(dǎo)是高度可變且不完全的(Porter等，Adv.Drug.Deliv.Rev.50157-171，2001)。此外，皮下給藥后，通過標(biāo)準(zhǔn)藥物代謝動力學(xué)參數(shù)測定，與非疏水蛋白所獲數(shù)值相比，疏水蛋白可能顯示差的吸收。(見例如Thomsen等，Pharmacol.Toxicol.74351-358，1994)。盡管如此，疏水物質(zhì)仍然沒有被典型地施用進入真皮。
許多文獻報導(dǎo)對被稱為“真皮內(nèi)(intradermal)”給藥的方式有所報導(dǎo)。然而雖然這類文獻常使用“真皮內(nèi)”這一詞語，但所用方法卻通常為“皮內(nèi)”即于皮膚實體內(nèi)。這樣主要包括皮下組織。其它參考文獻中，被注射物質(zhì)的所謂“真皮內(nèi)”放置意指僅實現(xiàn)該物質(zhì)的局部給藥，并不嘗試達到被注射物質(zhì)的系統(tǒng)生物利用率。
一種實現(xiàn)物質(zhì)局部給藥的方法已被常規(guī)地應(yīng)用在Mantoux結(jié)核菌素試驗中。該操作中，采用27或30號針小角度地將純化的蛋白衍生物注射進皮膚表面(Flynn等，Chest 1061463-5，1994)。然而，該注射定位的不準(zhǔn)確度可能導(dǎo)致一些錯誤的陰性試驗結(jié)果。此外，該試驗涉及在注射位點引發(fā)反應(yīng)的定位注射，并且，Mantoux方法并不會將物質(zhì)注射進入真皮以達到物質(zhì)的系統(tǒng)送遞。
同樣，麻醉劑的局部“真皮內(nèi)”注射也被采用以減少與靜脈內(nèi)導(dǎo)管插入和裂口縫合相關(guān)的疼痛(見例如Criswell等，Anaesthesia46691-692，1991；Anderson等，Ann.Emerg.Med.19519-22，1990)。然而這種局部麻醉劑的用法被規(guī)定是定位于注射位點，并且不會獲得系統(tǒng)送遞局部麻醉劑的結(jié)果。
一些小組報導(dǎo)了經(jīng)由“真皮內(nèi)”注射進行系統(tǒng)給藥。在一篇這樣的報導(dǎo)中，進行了皮下注射和被稱作“真皮內(nèi)”注射的比較研究(Autret等，Therapie 465-8，1991)。試驗的藥周物質(zhì)是降鈣素，一種分子量約為3600，在可注射形式中是高度水溶性的蛋白質(zhì)。同樣，Bressolle等人采用水溶性物質(zhì)，頭孢噻甲羧肟鈉，這被稱為“真皮內(nèi)”注射(Bressolle等J.Pharm Sci.821175-1178，1993)。這些研究均未對真皮給藥后疏水物質(zhì)的吸收提供任何預(yù)測性信息。
另外一個小組報導(dǎo)了“真皮內(nèi)”藥物送遞裝置(Gross等的U.S.Patent No.5,997,501)。注射應(yīng)以緩慢速率進行，且注射位點在表皮之下的某些區(qū)域中，即表皮與真皮之間的界面，或者真皮或皮下組織的內(nèi)部。該參考文獻講述了采用特殊裝置慢速輸注的給藥方式，通過測定藥物代謝動力學(xué)參數(shù)，與皮下給藥后所獲吸收效果相比，該方式并未被預(yù)期顯示任何改良的系統(tǒng)性吸收。這是因為低的輸注速率，該輸注速率將是限制吸收決定因素的速率，并且不是組織吸收屏障。照此，真皮吸收并未被期望大于皮下吸收。
因此仍舊持續(xù)需要以一種可實現(xiàn)快速及完全地系統(tǒng)性吸收化合物的方式施用疏水物質(zhì)的有效方法和裝置。
發(fā)明概述相應(yīng)地，本發(fā)明人成功地發(fā)現(xiàn)了一種施用疏水物質(zhì)的方法，該方法可實現(xiàn)與皮下施用該物質(zhì)所獲吸收相比改善的吸收。通過至少一個藥物代謝動力學(xué)或藥效學(xué)參數(shù)的改進即可說明該改善的吸收。該方法涉及將疏水物質(zhì)選擇性地送遞至真皮。送遞疏水物質(zhì)至真皮或進入與真皮接近的區(qū)域，這樣可使吸收優(yōu)勢地發(fā)生在真皮內(nèi)。優(yōu)選的是通過藥團(bolus)施用疏水物質(zhì)，即在約10分鐘到約15分鐘或少于這一時間的短時間段內(nèi)，更為優(yōu)選的是2分鐘或少于2分鐘內(nèi)。另人驚訝的是在藥物代謝動力學(xué)和/或藥效學(xué)測定上，與皮下給藥所獲結(jié)果相比，這種直達真皮的送遞獲得了改善的結(jié)果。
因此，本發(fā)明提供了一種將物質(zhì)系統(tǒng)性地施用給哺乳動物的實施方案。盡管寵物動物如狗和貓，家畜如豬和牛，外來動物如動物園內(nèi)的動物等也被包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，優(yōu)選的哺乳動物為人。
關(guān)于物質(zhì)給藥進入真皮或皮下組織所采用的術(shù)語“疏水”意指傾向于優(yōu)先分配進入親脂部分，如可在皮下脂肪組織中發(fā)現(xiàn)的，而不是進入水性細(xì)胞外液的物質(zhì)。物質(zhì)的疏水性可通過標(biāo)準(zhǔn)方法評定，如通過測定油-水分配系數(shù)，優(yōu)選的正辛醇/水分配系數(shù)(見例如Buchwald，Curr Med Chem 5353-380，1998)。適當(dāng)生理性條件下，數(shù)值被典型地表示為疏水性或分配系數(shù)的對數(shù)值logP。這些條件取決于哺乳動物的給藥目標(biāo)區(qū)域的條件，包括溫度、pH、濃度等。同樣，采用多種計算程序，如Syracuse Research Corporation開發(fā)的一種程序可以估算正辛醇-水分配系數(shù)的對數(shù)值(Meylan and Howard，J.Pharm.Sci.8483-92，1995)。
與分配進入脂肪組織相關(guān)的logPoct的閾值在1.0～2.0之間，如Steiner等人的巴比妥鹽化合物試驗結(jié)果所示(Steiner等，DrugMetabolism and Disposition 198-14，1991；尤其參見圖4)。這一閾值也在許多基本藥物中有所體現(xiàn)(Betschart等，Xenobiotica 18113-121，1988；尤其參見圖2)。因此，本發(fā)明的疏水物質(zhì)具有的logP閾值大于1.00，優(yōu)選的至少約1.5或大于該值。對某些化合物而言，脂肪組織攝取和logP值之間的線性關(guān)系顯示出直到5和更高(Betschart等，見上)。因此，某些實施方案中，疏水化合物的logPoct大于1.5是理想的，即至少約2.0或更大，至少約2.5或更大，至少約3.0或更大，至少約3.5或更大，至少約4.0或更大，至少約5.0或更大。
本發(fā)明的疏水物質(zhì)可以是小分子藥物或診斷劑，或大分子如蛋白質(zhì)、多糖或其它聚合物。本發(fā)明的疏水物質(zhì)包括非限制性實例，抗驚厥乙內(nèi)酰脲、巴比妥酸、HIV蛋白酶抑制劑、抗病毒核苷、用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和性功能障礙條件的三環(huán)含氮化合物，以及其它許多疏水物質(zhì)。如International Patent Publication No.WO 00/40226所公開的，本發(fā)明尤其適用于治療男性與女性的性功能障礙的三環(huán)含氮化合物。這類化合物更早地在U.S.Patent No.5,273,975中有所公開(WO 00/40226和U.S.Patent No.5,273,975在此引入作為參考)這種化合物為式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽 其中R1、R2和R3相同或不同，為H、C1-6烷基(任選苯基取代)、C3-5烯基或炔基、C3-10環(huán)烷基，或者R3位置如上，R1和R2與相連的N原子成環(huán)而形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、4-甲基哌嗪或咪唑基基團；X為H、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或烷氧基、CN、氨甲酰、羧基或(C1-6烷基)羰基；A為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、CHCH3、C＝O、C＝S、CSCH3、C＝NH、CNH2、CNHCH3、CNHCOOCH3、CNHCH、SO2或N；B為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、N、NH或NCH3，n為0或1；D為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、O、N、NH或NCH3；以及如WO 00/40226所示的各種附帶條件。
本發(fā)明方法中有用的優(yōu)選化合物為上文所引U.S.PatentNo.5,273,975中一般或特別公開的那些化合物。尤其優(yōu)選的化合物為式(II)化合物 其中X為O或S。
由送遞至真皮所得改善的系統(tǒng)性吸收可通過諸多標(biāo)準(zhǔn)藥物代謝動力學(xué)和/或藥效學(xué)參數(shù)中的任意一個確定，例如生物利用率提高、Tmax縮短、Cmax增加、Tlag縮短等。生物利用率意指到達血液部分的特定劑量的總量。該值通常測定為以濃度對時間的曲線圖中的曲線下的面積，即AUC。盡管理論上的生物利用率包括用藥后經(jīng)過無限時間段后到達血液部分的總量，實際情況則是劑量給藥后幾個小時的限定時間間隔后測定生物利用率，例如，劑量給藥后約2小時、約4小時、約6小時、約8小時、約12小時、約14小時或約24小時或更長時間。
“滯后時間”或Tlag意指化合物的給藥時間與可測定到或檢測到血液或血漿水平的時間之間的延遲。盡管Tlag取決于測定或檢測物質(zhì)在血液或血漿水平的測定方法的靈敏性，不過Tlag的縮短與測定方法無關(guān)，因為在比較儀條件下采用相同測定方法測定血液或血漿水平以顯示Tlag縮短。例如，采用相同的測定體系比較皮下給藥之后和物質(zhì)給藥至真皮之后的血漿水平。與皮下給藥相比，給藥進入真皮之后的較短時間便達到物質(zhì)的可檢測水平表明了改善的吸收。
Tmax是一個表示達到化合物最大血液濃度的時間值，Cmax是采用給定劑量和給藥方法所達到的最大血液濃度。作用開始的時間與Tlag、Tmax和Cmax有關(guān)，因為所有這些參數(shù)影響了達到實現(xiàn)生物效應(yīng)所必需的血液(或目標(biāo)組織)濃度所必需的時間。Tmax和Cmax可通過圖解結(jié)果的直觀目測確定，并且常?？梢蕴峁┳銐虻男畔⒁员容^兩種給藥化合物的方法。不過通過對動力學(xué)模型(如下述)的分析和/或其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式可以更準(zhǔn)確地確定數(shù)值。
進入真皮的送遞可通過廣泛多種可造成皮膚微孔裝置中的任意一種，如通過任何固體推進、電動力、熱能或氣體發(fā)射。此處這種裝置被稱為穿孔裝置，尤其是微穿孔裝置，或者進入皮膚裝置。優(yōu)選的送遞是經(jīng)由一支或多支空心針進行，盡管使流體或粉末進入ID部位的無針沖擊注射、離子電透療法、電穿孔、或者將流體、固體或其它劑量給藥形式直接沉積進入皮膚等方法也在本發(fā)明范圍內(nèi)，只要至少有一個皮膚微孔由送遞裝置形成即可。
在一個實施方案中本發(fā)明方法可以涉及將疏水物質(zhì)選擇性地送遞至真皮。這種選擇性送遞涉及將該物質(zhì)刻意送遞進入真皮或真皮區(qū)域內(nèi)，與將該物質(zhì)送遞進入皮膚的其它任何區(qū)域相比，這樣將會或能使真皮內(nèi)的該物質(zhì)被無阻礙地吸收。選擇性送遞可全部或部分地包括對該物質(zhì)被送遞至真皮的識別。該實施方案的一個方面中，將該物質(zhì)送遞至真皮可獲得系統(tǒng)性吸收，并且優(yōu)選的是改善的系統(tǒng)性吸收。這種改善的系統(tǒng)性吸收可以包括基本上較高的生物利用率和/或基本上較高的Cmax，和/或基本上較短的Tmax和/或基本上較短的Tlag。在該實施方案的一種變動中，該送遞傾向于實現(xiàn)系統(tǒng)性吸收，并且優(yōu)選的是改善的系統(tǒng)性吸收。這種可獲得改善的系統(tǒng)性吸收的選擇性送遞可以全部或部分地包括顯示這種改善結(jié)果的一種或多種藥物代謝動力學(xué)參數(shù)的測定。
所以，在諸多通過本發(fā)明實現(xiàn)的優(yōu)勢之中，值得注意的是提供了一種新的可系統(tǒng)送遞疏水物質(zhì)的非腸道給藥途徑；提供了一種適于獲得疏水物質(zhì)作用快速啟動的給藥方法；提供了適于獲得可模擬天然激素的脈沖式、迅速釋放的反復(fù)藥團給藥的方法；提供了間歇性和/或脈沖式給藥疏水激素或模擬物的方法，該方法可避免由激素的持續(xù)血液水平引發(fā)的任何受體減量調(diào)節(jié)；提供了一種實現(xiàn)高吸收和高生物利用率的給藥模式，該模式使得可以采用較低活性的藥物，從而既降低成本，又減少副反應(yīng)的可能性；提供了可實現(xiàn)比皮下給藥相同劑量水平所獲血液水平高的疏水物質(zhì)給藥方法；提供了一種不改變系統(tǒng)消除速率和藥效而提高該物質(zhì)效能的給藥方法；提供了一種避免該物質(zhì)滯留于皮下組織親脂部分而導(dǎo)致儲存效應(yīng)的方法；提供了一種由于迅速吸收給藥物質(zhì)從而易于調(diào)節(jié)劑量方式的方法；提供了一種皮膚給藥的方法，當(dāng)采用空心針裝置實施該方法時，將物質(zhì)直接送至真皮可避免可能發(fā)生于表皮中的代謝降解和/或免疫活性。
發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)將疏水物質(zhì)施用至真皮可改進該物質(zhì)的系統(tǒng)性吸收。
本發(fā)明的疏水物質(zhì)傾向于具有低的水溶性或不溶于水，但溶于非極性溶劑中。一種物質(zhì)的疏水性可通過標(biāo)準(zhǔn)方法，如通過油-水分配系數(shù)，優(yōu)選的正辛醇/水分配系數(shù)的測定而得以評定(見例如Buchwald，Curr Med Chem 5353-380，1998)。油-水分配是化合物在不混溶于水的非極性溶劑相，如正辛醇中的濃度，與其在相鄰于溶劑相的水相中的濃度的比例。在適當(dāng)?shù)纳硇詶l件下，數(shù)值典型地以分配系數(shù)的對數(shù)值表示。這些條件取決于哺乳動物的給藥目標(biāo)區(qū)域的條件，包括溫度、pH、濃度等。
對可離子化物質(zhì)而言，這種物質(zhì)的pK值或離解常數(shù)的負(fù)對數(shù)是需要考慮的因素，并且這些數(shù)值有時是在測定疏水性的同時測定的。這是因為分配系數(shù)是物質(zhì)作為中性分子在不混溶于水的溶劑中的濃度與其在水相中的濃度的比例。因此知道存在的中性種類的量是重要的，可通過該物質(zhì)的pK及水溶液的pH測定該量。pKa是酸平衡常數(shù)的負(fù)對數(shù)，pKb是堿平衡常數(shù)的負(fù)對數(shù)。實際情況中，pKa值比7.4大一個或多個單位，即8.4或更大的酸或者pKb值比7.4小一個或多個單位，即6.4或更小的堿，在生理性pH為7.4時均以中性分子的形式占優(yōu)勢，并且在油-水分配試驗中，該中性形式將基本上分配進入油相。
除了pH以外，另一個影響logP測定值的因素是油相中采用的特殊非極性溶劑。正辛醇是典型的非極性溶劑，因為該物質(zhì)具有的碳氧比例與動物脂肪的脂類物質(zhì)的碳氧比例近似。因此，正辛醇分配系數(shù)被認(rèn)為反映了給藥物質(zhì)在含大量脂肪組織的人體部位中的分配。
通過本領(lǐng)域已知的許多方法均可測定物質(zhì)的分配系數(shù)。這些方法包括，僅用于說明目的，如采用GlpKa(TM)裝置的PCA101(SiriusAnalytical Instruments，Ltd，East Sussex，UK)可測定pKa及分配系數(shù)的電位法；過濾探針方法(Tomilinson，J.Pharm.Sci 71602-604，1982)；反相HPLC方法(見例如Valko等，Curr.Med.Chem.81137-1146，2001)；搖瓶法；預(yù)測方法(見例如Buchwald等，Curr.Med.Chem.5353-380，1998)等。
根據(jù)下列等式，顯示LogP與水溶性相關(guān)(Hansch等，J.Org.Chem.33347-350，1968)log Sw＝-1.34logPoct+0.99其中l(wèi)og Sw是摩爾溶解度，logPoct是水-油分配系數(shù)。
利用該等式可根據(jù)溶解度數(shù)據(jù)計算logPoct值。
本發(fā)明的疏水物質(zhì)優(yōu)選的顯示至少約為1.5或更高，更優(yōu)選的至少約為2.0或更高，某些實施方案中，優(yōu)選的至少約為2.5或更高，至少約為3.0或更高，至少約為3.5或更高，或至少約為4.0或更高的正辛醇-水分配系數(shù)。
根據(jù)本發(fā)明，可被送遞至真皮的疏水物質(zhì)包括藥用或生物學(xué)活性物質(zhì)，包括診斷劑、藥物和其它提供治療或健康益處的物質(zhì)，如營養(yǎng)藥。
本發(fā)明的疏水物質(zhì)可以是小分子藥物或診斷劑，或者大分子如蛋白質(zhì)、多糖或其它聚合物。本發(fā)明的疏水物質(zhì)包括的非限制性實例如，抗驚厥乙內(nèi)酰脲、巴比妥酸、HIV蛋白酶抑制劑、抗病毒核苷、環(huán)加氧酶抑制劑、適用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和性功能障礙條件的三環(huán)含氮化合物，及其它諸多疏水物質(zhì)。
發(fā)明尤其適用于式(I)的三環(huán)含氮化合物或其藥學(xué)上可接受鹽 其中
R1、R2和R3相同或不同，為H、C1-6烷基(任選苯基取代)、C3-5烯基或炔基、C3-0環(huán)烷基，或者R3位置如上，R1和R2與相連的N原子環(huán)化而形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、4-甲基哌嗪或咪唑基基團；X為H、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或烷氧基、CN、氨甲酰、羧基或(C1-6烷基)羰基；A為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、CHCH3、C＝O、C＝S、CSCH3、C＝NH、CNH2、CNHCH3、CNHCOOCH3、CNHCH、SO2或N；B為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、N、NH或NCH3，n為0或1；D為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、O、N、NH或NCH3；以及如WO 00/40226所示的各種附帶條件。
尤其優(yōu)選的是式(II)的化合物 其中X為O(sumanirole)或S(化合物III)(見WO 00/40226和U.S.Patent No.5,273,975在此引入，作為參考)。特別優(yōu)選的是一系列對治療性功能障礙有用的化合物，特別是(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮和藥物可接受鹽，以及sumanirole，它是(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮的和藥物可接受鹽。
藥物可接受性指那些適于施用給患者的屬性，包括政府部門的要求、患者的認(rèn)可，以及考慮到生產(chǎn)、穩(wěn)定性、患者體內(nèi)生物利用率等化學(xué)和物理要求。藥學(xué)上可接受鹽包括下列酸的鹽馬來酸、甲磺酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、富馬酸等。
通過logKow軟件估算(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮的LogP為1.62(Syracuse Research Corporation，North Syracuse，NY 13212；也參見Meylan and Howard，見上)。根據(jù)本發(fā)明可以預(yù)料在給藥至真皮后，與皮下給藥所獲結(jié)果相比，該化合物可產(chǎn)生較高的Cmax值和較短的Tmax值。
本發(fā)明范圍內(nèi)的其它疏水物質(zhì)包括抗驚厥乙內(nèi)酰脲、巴比妥酸、HIV蛋白酶抑制劑、環(huán)加氧酶抑制劑、抗病毒核苷、蒎烯及其衍生物的非限制性實例，如下表1所示。
表1.疏水物質(zhì)的LogP值
*除另外指出外，LogPoct計算方法為logPoct＝(0.99-logSw)/1.34。
個別化合物的藥物代謝動力學(xué)模型會根據(jù)該化合物的化學(xué)屬性而變化。例如，與傳統(tǒng)的非腸道給藥方法，如肌肉內(nèi)、皮下注射相比，分子量不超過1000道爾頓的疏水小分子的化合物被認(rèn)為顯示了明顯的改變。此外，與傳統(tǒng)的非腸道給藥方法，如肌肉內(nèi)、皮下注射相比，疏水且分子量相對大，即至少為1000道爾頓，以及分子量至少為2000道爾頓、至少4000道爾頓、至少10,000道爾頓和更大的化合物被認(rèn)為顯示了最為明顯的改變。
對皮下注射時吸收不佳的物質(zhì)，如疏水物質(zhì)，尤其是疏水大分子而言，吸收模型的增強被認(rèn)為是尤其明顯的。通常，大分子，尤其是疏水大分子不能被皮下良好吸收，可能不僅因為它們相對于毛管孔隙尺寸的大小，也可能由于它們的尺寸和疏水性從而經(jīng)由間質(zhì)組織緩慢擴散的原因。應(yīng)當(dāng)了解的是疏水大分子可以具有不連續(xù)的疏水范圍。與此相反，皮下給藥時，疏水的小分子通常被良好地吸收，而被注射至真皮后，與皮下給藥后的吸收相比，可能觀察不到增強的吸收模型。
本發(fā)明范圍內(nèi)的疏水物質(zhì)可以包括共價連接的結(jié)合物。這種結(jié)合物可以包括與聚乙二醇(PEG)和其它聚合物結(jié)合，具有高或低分子量的分子的非限制性實例(參見Veronese，Biomaterials 22405-417，2001)。PEG與蛋白質(zhì)共價連接可以大大延長蛋白質(zhì)在血液中的半衰期。蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)結(jié)合物，即融合蛋白也在本發(fā)明范圍內(nèi)，例如單鏈Fv(sFv)與效應(yīng)蛋白結(jié)合(參見Huston等，Int.Rev.Immunol10195-217，1993)。單鏈Fv抗體也可與小分子，如成像標(biāo)記物結(jié)合(見例如Begen等，Nat.Med.2979-984，1996)，且這種結(jié)合物也在本發(fā)明范圍內(nèi)。
“改善的藥物代謝動力學(xué)”指通過測定標(biāo)準(zhǔn)藥物代謝動力學(xué)參數(shù)，例如達到最大血漿濃度的時間(Tmax)、最大血漿濃度的量值(Cmax)或達到引發(fā)最低限度可檢測血液或血漿濃度的時間(Tlag)確定實現(xiàn)了藥物代謝動力學(xué)模型的增強。增強的吸收模型指通過測定這些藥物代謝動力學(xué)參數(shù)確定改善或提高了吸收。藥物代謝動力學(xué)參數(shù)的測定和最低有效濃度的測定在本領(lǐng)域是常規(guī)實驗。通過與給藥的標(biāo)準(zhǔn)途徑，例如皮下給藥或肌肉內(nèi)給藥相比，獲得的數(shù)值被認(rèn)定是增強的。這種對比中，盡管并非必要，優(yōu)選的仍然是進入真皮的給藥，與進入?yún)⒖嘉稽c，如皮下組織的給藥，包括相同劑量水平，即相同量和濃度的藥物以及相同載體。給藥進入?yún)⒖嘉稽c可以是以藥團速度給藥的方法，和/或可以是以給藥進入真皮的相同速度給藥，而無論真皮給藥是以藥團速度給藥，還是以較慢或輸注速度給藥。以藥團速度給藥進入?yún)⒖嘉稽c是優(yōu)選的獲得比較性增強的系統(tǒng)性吸收的方法，因為與疏水物質(zhì)的吸收或疏水性稍差于測試物質(zhì)的物質(zhì)的吸收相比，這種藥團給藥疏水物質(zhì)進入皮下組織的結(jié)果顯示系統(tǒng)性吸收速度被降低了(見例如Fuji等，Exp.Anim.48241-246，1999)。因此，與藥團皮下給藥后所測數(shù)值相比，真皮給藥后，藥物代謝動力學(xué)參數(shù)所反映的系統(tǒng)性吸收的改善是更為明顯的。
根據(jù)單位時間的量和體積，這一比較也可以是以相同速度給藥。例如以每分鐘100μL的速度，5分鐘內(nèi)將濃度為100μg/ml的給定藥用物質(zhì)給藥進入真皮，優(yōu)選的是與以每分鐘100μL的速度，5分鐘內(nèi)將100μg/ml相同濃度的相同藥用物質(zhì)給藥進入皮下部位相比較。
將疏水物質(zhì)給藥至真皮指以一種使該物質(zhì)可容易地到達豐富血管化的乳突真皮，并被迅速吸收進入毛細(xì)血管和/或淋巴管，從而具有系統(tǒng)的生物可利用性的方式給藥該物質(zhì)。這可能是將該物質(zhì)送至真皮的上層部位，即乳突真皮或相對較少血管的網(wǎng)狀真皮的上層部位產(chǎn)生的結(jié)果，從而該物質(zhì)可容易地擴散進入乳突真皮。
如上所述，哺乳動物的皮膚特定地包含兩層，表皮和真皮。表皮由角質(zhì)層、透明層、顆粒層、棘層和生發(fā)層五層組成，真皮由上層乳突真皮和下層網(wǎng)狀真皮兩層組成。人體的真皮和表皮的厚度隨著個體與個體之間差異而不同，在個體中又隨著人體的不同部位而變化。例如，已有報道的是表皮的厚度變化從約40到約90μm，而根據(jù)特定研究報道(Hwang等，Ann Plastic Surg 46327-331，2001；Southwood，Plast.Reconstr.Surg 15423-429，1955；Rushmer等，Science 154343-348，1966)，剛好在表皮之下的真皮的厚度變化范圍則從人體某些部位小于1mm到人體其它部位小于2到約4mm。就給藥人類而言，本發(fā)明包括將物質(zhì)送遞人體任何要求部位的真皮。因此將該物質(zhì)送遞的深度將取決于要求部位的真皮厚度。這樣的送遞在，例如，對腹部皮膚的某些情況而言可達約1mm(Hwang等，見上)，而在對背部皮膚的某些情況而言可達約4mm(Rushmer等，見上)。
對人類皮膚的大部分范圍而言，優(yōu)選的是將物質(zhì)主要地置于至少約0.3mm的深度，更為優(yōu)選的至少約0.4mm，最為優(yōu)選的至少約0.5mm，直到不超過約2.5mm，更為優(yōu)選的不超過約2.0mm，最為優(yōu)選的不超過約1.7mm，這將使大分子和/或疏水物質(zhì)得以迅速吸收。將該物質(zhì)主要地置于更深和/或進入網(wǎng)狀真皮的較低部位被認(rèn)為會使該物質(zhì)在較少血管的網(wǎng)狀真皮或皮下區(qū)域中被緩慢吸收，或者會減少大分子和/或疏水物質(zhì)的吸收。將物質(zhì)受控地送遞至位于乳突真皮之下網(wǎng)狀真皮之中的真皮，但卻充分地在真皮和皮下組織之間的界面之上，將使該物質(zhì)被有效地(向外)轉(zhuǎn)移至(未觸動的)血管和淋巴毛細(xì)管床(在乳突真皮中)，這樣便可經(jīng)由這些毛細(xì)管被吸收進入體循環(huán)中，而沒有在由任何其它皮膚組織部分運送時被隔離。
本發(fā)明提供了一種以直接靶定真皮的方式將疏水藥物或其它物質(zhì)送遞至人體或非人類動物體內(nèi)的治療方法，其中該藥物或物質(zhì)是經(jīng)由諸多進入皮膚裝置中的任何一種給藥的。結(jié)果發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明方法給藥的物質(zhì)顯示出改善的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)，并且在臨床上，比經(jīng)由皮下注射給藥，即通過藥團皮下給藥相同物質(zhì)，所觀察到的結(jié)果更為理想。
根據(jù)本發(fā)明，對用于真皮給藥的微穿孔裝置或進入皮膚裝置是沒有爭議的，只要它可以穿透患者皮膚的指定目標(biāo)深度到達真皮，而沒有超過真皮到皮下組織即可。大多數(shù)情況中，該裝置穿透皮膚達到的深度約為0.5～2mm。進入皮膚裝置可以包括已知所有類型的常規(guī)注射針、導(dǎo)管或微針，可單獨應(yīng)用或多種針組合應(yīng)用。此處所用術(shù)語“針”包括所有針結(jié)構(gòu)類似物。此處所用術(shù)語“微針”包括規(guī)格小于約30號，典型地約31-50號的結(jié)構(gòu)，當(dāng)這種結(jié)構(gòu)實際上為圓柱形時。因此，術(shù)語微針包括的非圓柱形結(jié)構(gòu)應(yīng)有可比較的直徑，包括錐形、矩形、八角形、楔形和其它幾何形狀。
微穿孔或進入皮膚裝置也包括沖擊流體注射裝置、粉末噴射器送遞裝置，輔有壓電、電動、電磁的送遞裝置、輔有氣體的送遞裝置，這些裝置均是直接穿透皮膚而提供通路以將物質(zhì)送遞或直接送遞至皮膚內(nèi)的目標(biāo)部位。通過進入皮膚將物質(zhì)送遞的目標(biāo)深度可以通過專業(yè)人員手動控制，在或不在指示物方法協(xié)助下，指示何時到達指定深度。然而，優(yōu)選的裝置具有的結(jié)構(gòu)應(yīng)該可以控制穿透皮膚至真皮內(nèi)的指定深度。這最典型地是通過與進入皮膚方法的軸相連的加寬區(qū)域或樞紐的方法實現(xiàn)，表現(xiàn)為針連接的支持結(jié)構(gòu)或平臺。對進入皮膚方式而言，微針的長度優(yōu)選的短于2mm。本發(fā)明采用的可以是單個微針，或?qū)⒍嘀п樢灾本€或二維排列的形式，以提高送遞的速度，或增加給定時間內(nèi)送遞物質(zhì)的量。微針可被整合進多種同樣可限制穿透深度的部件，如支座和外殼中。本發(fā)明的進入皮膚裝置也可整合有貯存器，可在通過壓力送遞、泵送或其它送遞藥物或其它物質(zhì)的方式之前容儲該物質(zhì)?？蛇x的，容納該進入皮膚裝置的部件也可于外部被連接至這些附加組件上。
適于真皮給藥的微針的尺寸可以約為250微米外徑，暴露長度短于2mm。微針可由鋼和其它金屬，如銅、鎳、鈦或其混合物、硅、陶、塑膠或任何合適的原料或其化合物制成。
通過密切接觸乳突真皮的毛細(xì)微脈管系統(tǒng)和淋巴微脈管系統(tǒng)的方式，將物質(zhì)給藥至真皮可獲得類似靜脈的藥物代謝動力學(xué)。應(yīng)當(dāng)理解的是，術(shù)語真皮的微毛細(xì)管或毛細(xì)管床指真皮內(nèi)的血管或淋巴引流途徑。
不希望被任何作用的理論機制所限制，基于給藥進入真皮所觀察到的迅速吸收被認(rèn)為是由于真皮中富集血液叢和淋巴管的原因。然而，并不能想當(dāng)然地認(rèn)為真皮中血液和淋巴叢的存在會增強疏水物質(zhì)的吸收，因為該物質(zhì)傾向于以儲存方式分配進入脂肪部分，從而減少其被吸收的可利用率。不過基于給藥疏水物質(zhì)至真皮而觀察到的吸收增強可能是由于缺乏脂肪細(xì)胞的原因，即真皮中基本缺乏親脂區(qū)。對基于送遞疏水物質(zhì)至真皮而獲得的未預(yù)期的吸收增強有影響的另一種可能是注射進入真皮而引起的血流加快和毛細(xì)管通透性增加的結(jié)果。例如，已知將針插入3mm的深度可使血流加快，并且已被假設(shè)是由于組織釋放了組胺，所以與疼痛刺激無關(guān)(Arildsson等，MicrovascularRes.59122-130，2000)。這與因響應(yīng)皮膚損傷而引發(fā)的急性炎癥反應(yīng)可使血流短暫加快，毛細(xì)管通透性短暫增加的觀察結(jié)果一致(見Physiology，Biochemistry，and Molecular Biology of the Skin，SecondEdition，LA.Goldsmith，Ed.，Oxford Univ.Press，New York，1991，p.1060；Wilhem，Rev.Can.Biol.30153-172，1971)。與此同時，注射進入真皮被認(rèn)為能增加間質(zhì)壓力。已知將間質(zhì)壓力從約-7mmHg的正常值增加至約+2mmHg可以擴張淋巴管，并加快淋巴流(Skobe等，J.Investig.Dermatol.Symp.Proc.514-19，2000)。因此，由注射進入真皮引發(fā)的間質(zhì)壓力增加被認(rèn)為可引發(fā)淋巴流的加快，并增加被注射進入真皮的物質(zhì)的吸收。
對實現(xiàn)本發(fā)明有用的給藥方法包括將藥物和其它物質(zhì)以藥團和輸注方式送遞至人類或動物患者體內(nèi)。藥團劑量是在一個相對短的時間內(nèi)，典型的約10分鐘或少于10分鐘，更為優(yōu)選的約2分鐘或少于2分鐘，以單次體積單位送遞的單次劑量。藥團給藥可借助于適于進入真皮的裝置，該裝置也包含將物質(zhì)推進真皮的機械裝置，例如，與泵驅(qū)動的注射器相連結(jié)的針或微針?？蛇x的，注射器和針?biāo)瓦f可采用手推方式，同時借助時鐘或手表監(jiān)測注射時間，典型地約2分鐘或少于2分鐘。
輸注給藥包括以一個不變或可變的設(shè)定速度，在一個相對更長的時間段內(nèi)，典型地長于約10分鐘給藥流體。為送遞物質(zhì)，應(yīng)將進入皮膚裝置置于與患者皮膚靠近的位置，并直接提供在真皮內(nèi)的目標(biāo)通路，并且該物質(zhì)或幾種物質(zhì)被送遞或給藥進入真皮后，可以局部地起作用或被吸收進入血流，并被系統(tǒng)地分配。該進入皮膚裝置可與容儲待送遞物質(zhì)的儲存器相連。對待送遞物質(zhì)而言，由儲存器被送遞至真皮可以是被動地，即不利用外加壓力或其它驅(qū)動方式，和/或主動地，即利用壓力或其它驅(qū)動方法。優(yōu)選的壓力產(chǎn)生裝置的實例包括泵、注射器、彈性體膜、氣壓、壓電、電動、電磁泵，或貝氏推進器或洗滌器或其組合物。如果要求，該物質(zhì)的送遞速度可通過產(chǎn)生壓力的方式變動地控制。結(jié)果是該物質(zhì)進入真皮，并以一個足以產(chǎn)生臨床有效結(jié)果的速度被吸收一定的量。此處所述的臨床有效結(jié)果包括因一種或幾種物質(zhì)的給藥引起的對診斷和治療有用的響應(yīng)。
本發(fā)明的疏水物質(zhì)是在一個適于真皮給藥的制劑中。該疏水物質(zhì)可以是在非水性賦形劑或者水與共溶劑混合的賦形劑中的溶液形式。非水性賦形劑和/或共溶劑包括糖類和高分子量疏水聚合物(見例如Yalkowsky，Solubility and Solubilization in Aqueous Media，OxfordUniversity Press，New York，1999)。這種共溶劑的非限制性實例包括乙醇、丙二醇、丙三醇、山梨醇、聚乙二醇400、聚乙二醇4000、Poloxamer188、丙烯碳酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、dimethylisosorbide、N-甲基吡咯烷酮及其組合物。這些制劑當(dāng)中，疏水物質(zhì)的載體包含至少一種重量比濃度從約5％到約90％的共溶劑。優(yōu)選的制劑包含至少一種在水介質(zhì)中的重量比濃度至少為約10％、至少約20％、至少約30％、至少約40％直至約50％或更高的共溶劑。也可采用共溶劑的混合物。
該制劑中也可存在作為加溶劑的表面活性劑。這種表面活性劑可以是陰離子的、陽離子的、兩性離子的或非離子的(見例如Yalkowisky，見上，pp.236-320)。合適的表面活性劑的非限制性實例包括磷脂，如卵磷脂、潔爾滅、氯化芐乙氧銨、氯化十六烷吡啶、丁二酸二辛基磺酸鈉、Nonoxynol 9、Nonoxynol 10、辛苯烯醇9、Poloxamers、聚氧乙烯(8)、辛酸/癸酸的甘油一酯和二酯(如Gattefossé的LabrasolTM)、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(20)cetostearyl ether、聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油、聚氧乙烯(10)油醚、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80(如ICI的TweenTM80)、丙二醇月桂酸酯(如Gattefossé的LauroglycolTM)、十二烷基硫酸鈉、山梨聚糖單月桂酸酯、山梨聚糖單油酸酯、山梨聚糖單棕櫚酸酯、山梨聚糖單硬脂酸酯、泰洛沙泊和其混合物。
含表面活性劑的制劑優(yōu)選包括的表面活性劑重量比濃度從約1％或少于1％直至約15％。優(yōu)選的表面活性劑重量比濃度至少為約2％，至少約3％，至少約4％直至約5％。
疏水物質(zhì)也可以分散或懸浮于水介質(zhì)中的納米顆?；蚣{米晶體的形式存在。這一制劑中，該疏水物質(zhì)是納米顆粒，即D90小于約1μm(D90是直徑數(shù)值，即按重量計算90％的微粒的最大尺寸均小于該直徑)。該納米顆粒制劑中，平均重量的微粒尺寸典型地為從約100nm到約800nm，例如從約150nm到約600nm，或從約200nm到約400nm。納米顆粒也可具有從約450nm到約1000nm的D25微粒尺寸，更為優(yōu)選的從約500nm到約900nm(D25是直徑數(shù)值，即按重量計算25％的微粒的最大尺寸均小于該直徑)。包括該疏水物質(zhì)的這種納米顆粒制劑的任意一種的藥物組合物在本發(fā)明方法中是有用的。
已知許多制備治療劑的納米顆粒組合物的方法。這些方法中，有一些是采用機械方式，如將微粒尺寸減少至納米級的碾磨，另一些是將納米級大小的微粒從溶液中沉淀出來。專利出版物公開的例證方法列舉如下Violanto和Fischer的美國專利4826689，Liversidge等的美國專利5145684，
Na和Rajagopalan的美國專利5298262，Liversidge的美國專利5302401，Na和Rajagopalan的美國專利5336507，Illig和Sarpotdar的美國專利5340564，Na和Rajagopalan的美國專利5346702，Hollister等的美國專利5352459，Lovrecich的美國專利5354560，Courteille等的美國專利5384124，June的美國專利5429824，Ruddy等的美國專利5503723，Bosch等的美國專利5510118，Bruno等的美國專利5518187，Eickhoff等的美國專利5518738，De Castro的美國專利5534270，Canal等的美國專利5536508，Liversidge等的美國專利5552160，Eickhoff等的美國專利5560931，Bagchi等的美國專利5560932，Wong等的美國專利5565188，wong等的美國專利5569448，Eickhoff等的美國專利5571536，Desieno和Stetsko的美國專利5573783，Ruddy等的美國專利5580579，Ruddy等的美國專利5585108，Wong的美國專利5587143，F(xiàn)ranson等的美國專利5591456，Wong的美國專利5622938，Bagchi等的美國專利5662883，Bagchi等的美國專利5665331，Ruddy等的美國專利5718919，Wiedmann等的美國專利5747001，
國際專利WO 93/25190國際專利WO 96/24336國際專利WO 97/14407國際專利WO 98/35666國際專利WO 99/65469國際專利WO 00/18374國際專利WO 00/27369國際專利WO 00/30615。
任何本領(lǐng)域普通技術(shù)人員均可容易地采用其中描述的制備納米顆粒形式疏水物質(zhì)的方法。
例示性的實施例如下所述。
實施例1本實施例表明了基于真皮給藥的(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮的改善的系統(tǒng)性吸收。
通過logKow軟件(Syracuse Research Corporation，North Syracuse，NY 13212；也見于Meylan and Howard，見上)得到化合物(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮的估算的logP值為1.62。根據(jù)本發(fā)明，基于真皮給藥，并與基于皮下給藥所獲結(jié)果相比，該化合物顯示提供了較高的血漿水平，以及改善的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)。
采用六只體重為20～25kg的尤卡坦小型豬。在檸檬酸鹽/磷酸鹽緩沖體系中，并輔以足量的葡萄糖制備濃度為10mg/mL，pH5.5的(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮溶液，獲得具有被接受的等滲的(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮，并通過下列途徑給藥(A)靜脈藥團，(B)皮下注射，及(C)通過微針組真皮注射。針對全部六只動物，采用全交叉設(shè)計，使得通過所有注射體積為1.0mL的給藥途徑后，每只動物獲得1.0mg的劑量。
靜脈劑量經(jīng)由耳靜脈導(dǎo)管給藥。皮下給藥經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)的0.5英寸，30號針。真皮給藥經(jīng)由以7mm間距，1mm深度在動物的胸腔和后腿之間的右肋腹三點排列的34號微針陣列。皮下和靜脈給藥是經(jīng)由手動注射。真皮給藥是經(jīng)由速度為90μL/min的注射器泵。
該研究設(shè)計是將接受靜脈、皮下和真皮給藥的每只動物全交叉。每只動物接受超過2周的時間的3次處理，且連續(xù)劑量之間有2天的最低清除期。劑量給藥依據(jù)下表2所示的時間表進行。
表2.劑量給藥時間表*
*IV表示靜脈給藥，SC表示皮下給藥，ID表示真皮給藥。
在劑量給藥前立即，以及在給藥后的5、10、15、20、30、45、60分鐘、2、3、4、6、8、10、14、24小時從腔靜脈入口獲得血液樣品。在特定方法停止注射時開始記時。將靜脈樣品收集到含EDTA的Vacutainer管中，4□下以約1000g離心10分鐘。離心后，將血漿層轉(zhuǎn)移至塑料存儲瓶中，并于-70□冷凍存儲直至分析用。
通過HPLC分析法對豬血漿樣品進行分析。結(jié)果如下表3所示。
表3不同途徑給藥尤卡坦小型豬所獲(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮的血漿濃度(ng/mL)
*藥物給予是通過靜脈給藥(IV)，皮下給藥(SC)和真皮給藥(ID)進行。將靜脈劑量通過耳靜脈給1.0mg劑量亞組用藥。
如表3所示，與基于皮下給藥所獲結(jié)果相比，真皮給藥傾向于產(chǎn)生更高的藥物血漿水平。通過對回歸分析不均一性數(shù)據(jù)的分析表明真皮給藥與靜脈給藥所獲數(shù)值之間并無差異，但與皮下給藥所獲數(shù)值則不同。
采用Watson Drug Metabolism Laboratory Information ManagementSystem，version 6.2.0.02(Innaphase Corp.，Philadelphia，PA)估計藥物代謝動力學(xué)參數(shù)。測定的參數(shù)為最大血漿濃度Cmax、達到最大血漿濃度的時間Tmax、被估計t＝無窮大的曲線以下的面積、Tmax以及血漿濃度中衰減的半衰期T1/2。
藥物代謝動力學(xué)參數(shù)如下表4所示。
表4.不同途徑a給藥尤卡坦小型豬所獲(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮的平均藥物代謝動力學(xué)參數(shù)(±標(biāo)準(zhǔn)偏差)
a表明藥物給予是通過靜脈給藥(IV)，皮下給藥(SC)和真皮給藥(ID)進行。
如表所示，與皮下給藥疏水物質(zhì)(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮所獲相同參數(shù)數(shù)值相比，真皮給藥所獲的Cmax值始終較高，Tmax值則始終較低。
由于在不背離本發(fā)明范圍的情況下，可以對上述方法和組合物進行不同的變動，因此上文所包含的所有內(nèi)容均可被認(rèn)為是說明性的，不是在限制性的。
本說明書所引全部參考文獻均被引入以作參考。此處論述的參考文獻只總結(jié)了其作者的觀點，它們不構(gòu)成影響本發(fā)明專利性的現(xiàn)有技術(shù)。申請人保留質(zhì)疑引用文獻的精確性和針對性的權(quán)利。
權(quán)利要求
1.將疏水物質(zhì)系統(tǒng)性施用給哺乳動物的方法，該方法包括將該物質(zhì)送遞至哺乳動物的真皮，其中產(chǎn)生了與基于通過藥團注射送遞該物質(zhì)所獲的吸收相比改善的系統(tǒng)性吸收。
2.權(quán)利要求1的方法，其中藥團皮下注射是在不超過10分鐘的時間內(nèi)進行。
3.權(quán)利要求2的方法，其中藥團皮下注射是在不超過2分鐘的時間內(nèi)進行。
4.權(quán)利要求1的方法，其中疏水物質(zhì)是通過藥團注射被送遞至真皮。
5.權(quán)利要求4的方法，其中疏水物質(zhì)是在不超過10分鐘的時間內(nèi)被送遞至真皮。
6.權(quán)利要求5的方法，其中疏水物質(zhì)是在不超過2分鐘的時間內(nèi)被送遞至真皮。
7.權(quán)利要求1的方法，其中疏水物質(zhì)是通過反復(fù)藥團注射被送遞至真皮。
8.權(quán)利要求1的方法，其中與基于通過藥團注射送遞該物質(zhì)至皮下所測同樣藥物代謝動力學(xué)參數(shù)相比，基于送遞該物質(zhì)至真皮所測的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)中至少有一項是被改善了。
9權(quán)利要求8的方法，其中改良的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)包括所述物質(zhì)生物利用率的提高。
10.權(quán)利要求8的方法，其中改良的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)包括Tmax的增加。
11.權(quán)利要求8的方法，其中改良的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)包括Cmax的增加。
12.權(quán)利要求8的方法，其中改良的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)包括Tlag的增加。
13.權(quán)利要求1的方法，其中該送遞是經(jīng)由通過任何固體推進、電動力、熱能或氣體發(fā)射造成的皮膚微孔完成的。
14.權(quán)利要求13的方法，其中該送遞是經(jīng)由至少一支空心針完成的。
15.權(quán)利要求14的方法，其中至少一支空心針包括一組微針陣列。
16.權(quán)利要求13的方法，其中所述物質(zhì)是通過輸注泵、壓電泵、電動泵、電磁泵、貝氏推進器、離子電滲療法或超聲波導(dǎo)入術(shù)被送遞的。
17.權(quán)利要求1的方法，其中疏水物質(zhì)logP大于1.5。
18.權(quán)利要求1的方法，其中所述物質(zhì)的分子量為1000道爾頓或小于該值。
19.權(quán)利要求18的方法，其中疏水物質(zhì)是(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮。
20.權(quán)利要求18的方法，其中所述物質(zhì)是HIV蛋白酶抑制物，N-(3{(1R)-1-[(6R)-4-羥基-2-氧-6-苯乙基-6-丙基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]丙基}苯基)-5-(三氟甲基)-2-吡啶磺酰胺。
21.權(quán)利要求18的方法，其中所述物質(zhì)是表阿霉素。
22.權(quán)利要求18的方法，其中所述物質(zhì)是伐地考昔、賽來昔布或帕瑞考昔。
23.權(quán)利要求1的方法，其中所述物質(zhì)的分子量大于1000道爾頓。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述物質(zhì)包括蛋白質(zhì)。
25.權(quán)利要求1的方法，其中所述物質(zhì)包括共價連接的結(jié)合物。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述物質(zhì)選自PEG-蛋白質(zhì)結(jié)合物和sFv-蛋白質(zhì)結(jié)合物。
27.權(quán)利要求1的方法，其中所述物質(zhì)是納米顆?；蚣{米晶體的形式。
28.將疏水物質(zhì)施用給哺乳動物的方法，該方法包括將所述物質(zhì)選擇性地送遞至哺乳動物的真皮，以從真皮獲得所述物質(zhì)的系統(tǒng)性吸收。
29.權(quán)利要求28的方法，其中所述物質(zhì)改善的系統(tǒng)性吸收是基于將所述物質(zhì)送遞至真皮而獲得的，并與基于通過藥團注射將所述物質(zhì)皮下送遞獲得的吸收相比較。
30.權(quán)利要求29的方法，其中該藥團皮下注射是在不超過10分鐘的時間內(nèi)進行。
31.權(quán)利要求30的方法，其中該藥團皮下注射是在不超過2分鐘的時間內(nèi)進行。
32.權(quán)利要求29的方法，其中疏水物質(zhì)是通過藥團注射被送遞至真皮。
33.權(quán)利要求32的方法，其中疏水物質(zhì)是在不超過10分鐘的時間內(nèi)被送遞至真皮。
34.權(quán)利要求33的方法，其中疏水物質(zhì)是在不超過2分鐘的時間內(nèi)被送遞至真皮。
35.權(quán)利要求32的方法，其中疏水物質(zhì)是通過反復(fù)藥團注射被送遞至真皮。
36.權(quán)利要求29的方法，其中與基于通過藥團注射送遞所述物質(zhì)至皮下所測同樣藥物代謝動力學(xué)參數(shù)相比，基于送遞所述物質(zhì)至真皮所測的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)中至少有一項是被改善了。
37.權(quán)利要求36的方法，其中改良的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)包括所述物質(zhì)生物利用率的提高。
38.權(quán)利要求36的方法，其中改良的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)包括Tmax的增加。
39.權(quán)利要求36的方法，其中改良的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)包括Cmax的增加。
40.權(quán)利要求36的方法，其中改良的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)包括Tlag的增加。
41.權(quán)利要求29的方法，其中該送遞是經(jīng)由通過任何固體推進、電動力、熱能或氣體發(fā)射造成的皮膚微孔完成的。
42.權(quán)利要求41的方法，其中該送遞是經(jīng)由至少一支空心針完成的。
43.權(quán)利要求42的方法，其中至少一支空心針包括一組微針陣列。
44.權(quán)利要求41的方法，其中所述物質(zhì)是通過輸注泵、壓電泵、電動泵、電磁泵、貝氏推進器、離子電滲療法或超聲波導(dǎo)入術(shù)被送遞的。
45.權(quán)利要求29的方法，其中疏水物質(zhì)logP大于1.5。
46.權(quán)利要求29的方法，其中所述物質(zhì)的分子量為1000道爾頓或小于該值。
47.權(quán)利要求46的方法，其中疏水物質(zhì)是(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮。
48.權(quán)利要求46的方法，其中所述物質(zhì)是HIV蛋白酶抑制物，N-(3{(1R)-1-[(6R)-4-羥基-2-氧-6-苯乙基-6-丙基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]丙基}苯基)-5-(三氟甲基)-2-吡啶磺酰胺。
49.權(quán)利要求46的方法，其中所述物質(zhì)是表阿霉素。
50.權(quán)利要求46的方法，其中所述物質(zhì)是伐地考昔、賽來昔布或帕瑞考昔。
51.權(quán)利要求29的方法，其中所述物質(zhì)的分子量大于1000道爾頓。
52.權(quán)利要求51的方法，其中所述物質(zhì)包括蛋白質(zhì)。
53.權(quán)利要求29的方法，其中所述物質(zhì)包括共價連接的結(jié)合物。
54.權(quán)利要求53的方法，其中所述物質(zhì)選自PEG-蛋白質(zhì)和sFv-蛋白質(zhì)。
55.權(quán)利要求29的方法，其中所述物質(zhì)是納米顆?；蚣{米晶體的形式。
56.一種將疏水物質(zhì)施用給哺乳動物的方法，該方法包括將所述物質(zhì)選擇性地送遞至哺乳動物的真皮，于其中從真皮獲得所述物質(zhì)的系統(tǒng)性吸收。
57.權(quán)利要求56的方法，其中所述物質(zhì)改善的系統(tǒng)性吸收是基于將所述物質(zhì)送遞至真皮而獲得的，并與基于通過藥團注射將所述物質(zhì)皮下送遞獲得的吸收相比較。
58.權(quán)利要求57的方法，其中該藥團皮下注射是在不超過10分鐘的時間內(nèi)進行。
59.權(quán)利要求58的方法，其中該藥團皮下注射是在不超過2分鐘的時間內(nèi)進行。
60.權(quán)利要求59的方法，其中疏水物質(zhì)是通過藥團注射被送遞至真皮。
61.權(quán)利要求60的方法，其中疏水物質(zhì)是在不超過10分鐘的時間內(nèi)被送遞至真皮。
62.權(quán)利要求61的方法，其中疏水物質(zhì)是在不超過2分鐘的時間內(nèi)被送遞至真皮。
63.權(quán)利要求57的方法，其中疏水物質(zhì)是通過反復(fù)藥團注射被送遞至真皮。
64.權(quán)利要求57的方法，其中與基于通過藥團注射送遞所述物質(zhì)至皮下所測相同藥物代謝動力學(xué)參數(shù)相比，基于送遞所述物質(zhì)至真皮所測的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)中至少有一項是被改善了。
65.權(quán)利要求64的方法，其中改善的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)包括所述物質(zhì)生物利用率的提高。
66.權(quán)利要求64的方法，其中改善的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)包括Tmax的增加。
67.權(quán)利要求64的方法，其中改善的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)包括Cmax的增加。
68.權(quán)利要求64的方法，其中改善的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)包括Tlag的增加。
69.權(quán)利要求57的方法，其中該送遞是經(jīng)由通過任何固體推進、電動力、熱能或氣體發(fā)射造成的皮膚微孔完成的。
70.權(quán)利要求69的方法，其中該送遞是經(jīng)由至少一支空心針完成的。
71.權(quán)利要求70的方法，其中至少一支空心針包括一組微針陣列。
72.權(quán)利要求71的方法，其中所述物質(zhì)是通過輸注泵、壓電泵、電動泵、電磁泵、貝氏推進器、離子電滲療法或超聲波導(dǎo)入術(shù)被送遞的。
73.權(quán)利要求57的方法，其中疏水物質(zhì)logP大于1.5。
74.權(quán)利要求57的方法，其中所述物質(zhì)的分子量為1000道爾頓或小于該值。
75.權(quán)利要求74的方法，其中疏水物質(zhì)是(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮。
81.權(quán)利要求74的方法，其中所述物質(zhì)是HIV蛋白酶抑制物，N-(3{(1R)-1-[(6R)-4-羥基-2-氧-6-苯乙基-6-丙基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]丙基}苯基)-5-(三氟甲基)-2-吡啶磺酰胺。
82.權(quán)利要求74的方法，其中所述物質(zhì)是表阿霉素。
83.權(quán)利要求74的方法，其中所述物質(zhì)是伐地考昔、賽來昔布或帕瑞考昔。
84.權(quán)利要求57的方法，其中所述物質(zhì)的分子量大于1000道爾頓。
85.權(quán)利要求84的方法，其中所述物質(zhì)包括蛋白質(zhì)。
86.權(quán)利要求57的方法，其中所述物質(zhì)包括共價連接的結(jié)合物。
87.權(quán)利要求86的方法，其中所述物質(zhì)選自PEG-蛋白質(zhì)和sFv-蛋白質(zhì)。
88.權(quán)利要求57的方法，其中所述物質(zhì)是納米顆粒或納米晶體的形式。
84.將疏水物質(zhì)施用給哺乳動物的方法，該方法包括將所述物質(zhì)選擇性地送遞至哺乳動物的真皮，以獲得與基于通過藥團皮下給藥相同劑量的所述物質(zhì)所獲結(jié)果相比，基本上較高的生物利用率和/或基本上較高的Cmax和/或基本上較短的Tmax和/或基本上較短的Tlag，和/或基本上較大的Ka。
85.權(quán)利要求84的方法，其中該藥團皮下注射是在不超過10分鐘的時間內(nèi)進行。
86.權(quán)利要求85的方法，其中該藥團皮下注射是在不超過2分鐘的時間內(nèi)進行。
87.權(quán)利要求84的方法，其中疏水物質(zhì)是通過藥團注射被送遞至真皮。
88.權(quán)利要求87的方法，其中疏水物質(zhì)是在不超過10分鐘的時間內(nèi)被送遞至真皮。
89.權(quán)利要求87的方法，其中疏水物質(zhì)是在不超過2分鐘的時間內(nèi)被送遞至真皮。
90.權(quán)利要求87的方法，其中疏水物質(zhì)是通過反復(fù)藥團注射被送遞至真皮。
91.權(quán)利要求87的方法，其中所述物質(zhì)被送遞至真皮，獲得了與基于藥團皮下施用相同劑量的所述物質(zhì)所獲結(jié)果相比，基本上較高的生物利用率。
92.權(quán)利要求87的方法，其中所述物質(zhì)被送遞至真皮，獲得了與基于藥團皮下施用相同劑量的所述物質(zhì)所獲結(jié)果相比，基本上較高的Cmax。
93.權(quán)利要求87的方法，其中所述物質(zhì)被送遞至真皮，獲得了與基于藥團皮下施用相同劑量的所述物質(zhì)所獲結(jié)果相比，基本上較短的Tmax。
94.權(quán)利要求87的方法，其中所述物質(zhì)被送遞至真皮，獲得了與基于藥團皮下施用相同劑量的所述物質(zhì)所獲結(jié)果相比，基本上較短的Tlag。
95.權(quán)利要求94的方法，其中該送遞是經(jīng)由通過任何固體推進、電動力、熱能或氣體發(fā)射造成的皮膚微孔完成的。
96.權(quán)利要求95的方法，其中該送遞是經(jīng)由至少一支空心針完成的。
97.權(quán)利要求96的方法，其中至少一支空心針包括一組微針陣列。
98.權(quán)利要求97的方法，其中所述物質(zhì)是通過輸注泵、壓電泵、電動泵、電磁泵、貝氏推進器、離子電滲療法或超聲波導(dǎo)入術(shù)被送遞的。
99.權(quán)利要求84的方法，其中疏水物質(zhì)logP大于1.5。
100.權(quán)利要求84的方法，其中所述物質(zhì)的分子量為1000道爾頓或小于該值。
101.權(quán)利要求100的方法，其中疏水物質(zhì)是(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮。
102.權(quán)利要求100的方法，其中所述物質(zhì)是HIV蛋白酶抑制物，N-(3{(1R)-1-[(6R)-4-羥基-2-氧-6-苯乙基-6-丙基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]丙基}苯基)-5-(三氟甲基)-2-吡啶磺酰胺。
103.權(quán)利要求100的方法，其中所述物質(zhì)是表阿霉素。
104.權(quán)利要求100的方法，其中所述物質(zhì)是伐地考昔、賽來昔布或帕瑞考昔。
105.權(quán)利要求84的方法，其中所述物質(zhì)的分子量大于1000道爾頓。
106.權(quán)利要求105的方法，其中所述物質(zhì)包括蛋白質(zhì)。
107.權(quán)利要求84的方法，其中所述物質(zhì)包括共價連接的結(jié)合物。
108.權(quán)利要求107的方法，其中所述物質(zhì)選自PEG-蛋白質(zhì)和sFv-蛋白質(zhì)。
109.權(quán)利要求84的方法，其中所述物質(zhì)是納米晶體或納米晶體的形式。
107.將疏水物質(zhì)施用給哺乳動物的方法，該方法包括將所述物質(zhì)選擇性地送遞至哺乳動物的真皮，其中獲得與基于通過藥團皮下施用相同劑量的所述物質(zhì)所獲結(jié)果相比，基本上較高的生物利用率和/或基本上較高的Cmax和/或基本上較短的Tmax和/或基本上較短的Tlag，和/或基本上較大的Ka。
108.權(quán)利要求107的方法，其中該藥團皮下注射是在不超過10分鐘的時間內(nèi)進行。
109.權(quán)利要求108的方法，其中該藥團皮下注射是在不超過2分鐘的時間內(nèi)進行。
110.權(quán)利要求107的方法，其中疏水物質(zhì)是通過藥團注射被送遞至真皮。
111.權(quán)利要求110的方法，其中疏水物質(zhì)是在不超過10分鐘的時間內(nèi)被送遞至真皮。
112.權(quán)利要求111的方法，其中疏水物質(zhì)是在不超過2分鐘的時間內(nèi)被送遞至真皮。
113.權(quán)利要求110的方法，其中疏水物質(zhì)是通過反復(fù)藥團注射被送遞至真皮。
114.權(quán)利要求107的方法，其中獲得了與基于藥團皮下施用相同劑量的所述物質(zhì)所獲結(jié)果相比基本上較高的生物利用率。
115.權(quán)利要求107的方法，其中獲得了與基于藥團皮下施用相同劑量的所述物質(zhì)所獲結(jié)果相比基本上較高的Cmax。
116.權(quán)利要求107的方法，其中獲得了與基于藥團皮下施用相同劑量的所述物質(zhì)所獲結(jié)果相比基本上較短的Tmax。
117.權(quán)利要求107的方法，其中獲得了與基于藥團皮下施用相同劑量的所述物質(zhì)所獲結(jié)果相比基本上較短的Tlag。
118.權(quán)利要求107的方法，其中該送遞是經(jīng)由通過任何固體推進、電動力、熱能或氣體發(fā)射造成的皮膚微孔完成的。
119.權(quán)利要求118的方法，其中該送遞是經(jīng)由至少一支空心針完成的。
120.權(quán)利要求119的方法，其中至少一支空心針包括一組微針陣列。
121.權(quán)利要求118的方法，其中所述物質(zhì)是通過輸注泵、壓電泵、電動泵、電磁泵、貝氏推進器、離子電滲療法或超聲波導(dǎo)入術(shù)被送遞的。
122.權(quán)利要求107的方法，其中疏水物質(zhì)logP約為1.5或大于該值。
123.權(quán)利要求107的方法，其中所述物質(zhì)的分子量為1000道爾頓或小于該值。
124.權(quán)利要求123的方法，其中疏水物質(zhì)是(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮。
125.權(quán)利要求123的方法，其中所述物質(zhì)是HIV蛋白酶抑制物，N-(3{(1R)-1-[(6R)-4-羥基-2-氧-6-苯乙基-6-丙基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]丙基}苯基)-5-(三氟甲基)-2-吡啶磺酰胺。
126.權(quán)利要求123的方法，其中所述物質(zhì)是表阿霉素。
127.權(quán)利要求123的方法，其中所述物質(zhì)是伐地考昔、賽來昔布或帕瑞考昔。
128.權(quán)利要求107的方法，其中所述物質(zhì)的分子量大于1000道爾頓。
129.權(quán)利要求128的方法，其中所述物質(zhì)包括蛋白質(zhì)。
130.權(quán)利要求128的方法，其中所述物質(zhì)包括共價連接的結(jié)合物。
131.權(quán)利要求130的方法，其中所述物質(zhì)選自PEG-蛋白質(zhì)和sFv-蛋白質(zhì)。
132.權(quán)利要求107的方法，其中所述物質(zhì)是納米顆?；蚣{米晶體的形式。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種將疏水物質(zhì)系統(tǒng)性施用給哺乳動物的方法。該方法包括將疏水物質(zhì)送遞至哺乳動物的真皮，由此獲得與基于皮下藥團給藥的送遞物質(zhì)方式所獲的吸收相比改良的系統(tǒng)性吸收。
文檔編號A61K9/70GK1522139SQ02813174
公開日2004年8月18日 申請日期2002年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月29日
發(fā)明者T·C·平克爾頓, T C 平克爾頓 申請人:法馬西亞公司