專利名稱：奧卡西平劑型的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及奧卡西平口服給藥劑型以及該劑型的制備方法。
背景技術：
許多藥品開發(fā)的主要挑戰(zhàn)之一是藥物的不溶性。美國藥典中三分之一以上的藥品和大約50％新化合物單體不溶或微溶于水。這導致許多藥物以不太理想的形式上市銷售，造成要么生物利用度差或不穩(wěn)定，要么不良副作用的風險增大。奧卡西平即10，11-二氫-10-氧代-5H-二苯[b，f]，氮雜-5-酰胺是廣泛使用的抗癲癇藥物，但在水中溶解度差。
早期的一種促進奧卡西平溶解率和利用度/生物利用度的嘗試是將純奧卡西平的粒徑減小到2至12μm。對于未微化或顆粒較大的材料，粒徑減小到2-12μm時的確增加吸收，但這始終需要像氣流粉碎機、沖擊式粉碎機、球磨機、振動粉碎機、研磨式粉碎機和針式粉磨機之類的特殊設備/機器。所有這些機器都是高能耗的，因此，將粒徑減小至2-12μm范圍的處理方法不僅費時，而且成本較高。另外，微化的顆粒容易結塊，進而降低藥物的溶解度和生物利用度。一項編號為WO98/35681的PCT申請已經闡述了將藥物顆粒粉碎至2-12μm大小的口服給藥的奧卡西平組合物。
已知奧卡西平片劑在貯存過程中會變色。這種褪色是因為形成了少量氧化產物“二酮亞氨基聯芐基10，11-二氫-5H-二苯[b，f]氮雜-10，11-二酮。該氧化物在藥理上是無害的。然而變色一般不符合制劑的要求。
美國專利5,472,714和5,695,782描述了奧卡西平片劑的有色片劑。顏色的穩(wěn)定性是通過對藥片進行雙層包衣實現的。該專利中的奧卡西平片劑有含白色色素的親水、可滲透的內包衣層和含與氧化鐵(II)結合的白色色素的親水、可滲透的外包衣層。美國專利5,472,714和5,695,782和PCT申請WO98/35681均顯示了氧化鐵色素的使用。美國食品藥品局(US.FDA)只允許每日口服吸收5mg鐵。另外，包衣會增加成本和時間，并且增加制備的復雜性。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是為優(yōu)異的藥用奧卡西平劑型提供改進的組合物和簡化并經濟有效的制備方法。
因此，本發(fā)明所指是奧卡西平和某種潤濕劑組成的口服給藥劑型。
本發(fā)明的其它方面涉及奧卡西平口服劑型的制備方法，所述方法包括以下步驟a)用潤濕劑處理單獨的奧卡西平或奧卡西平和其它藥用賦形劑的混合物；b)形成合適的劑型。
本發(fā)明提供了一種簡單、更省時和經濟的制備奧卡西平片劑的方法。本發(fā)明的目標溶解性(類似市售的劑型)是通過采用某種潤濕劑而不是降低粒徑得到的。潤濕劑的應用降低了水的表面張力，進而增加了水對奧卡西平表面的粘附力。隨著奧卡西平與水之間接觸角減小，可觀察到潤濕性得到改善，導致溶解度改善。潤濕劑的應用還可以改善奧卡西平的生物利用度。
為了保證產品的外部均一性，濃縮過程中添加著色劑。其優(yōu)點在于因為不需要包衣，使得制備方法更加簡單和經濟有效。而且，采用的著色劑并不是氧化鐵(每日攝入量受到限制)。
術語“處理”指單獨將奧卡西平與足量潤濕劑混合/制粒，或者將奧卡西平及其它藥用賦形劑的混成品與足量的潤濕劑混合/制粒。
潤濕處理可經兩條途徑完成a)將奧卡西平或者奧卡西平及其它藥用賦形劑的混合物與含潤濕劑的潤濕液混合物制成漿狀的濕顆粒或糊狀混合物；b)將潤濕劑與奧卡西平或者奧卡西平和其它藥用賦形劑的混合物混合在一起，然后制粒。
潤濕處理既可通過小量不斷添加潤濕液也可以通過一次大量加入潤濕液實現。潤濕處理的目的是使?jié)櫇駝┚鶆虻胤稚⒃趭W卡西平藥物顆粒表面。將奧卡西平與潤濕劑在干燥情況下混合，然后揉壓該混合物，也可達到這種效果。
本發(fā)明所稱“潤濕劑”可以從陰離子、陽離子或非離子表面活性劑或者表面活化劑中選擇。適當的陰離子表面活化劑包括那些含羧酸鹽、磺酸鹽以及硫酸根離子的表面活化劑，例如十二烷基硫酸鈉(SLS)、月桂酸鈉、二烷基硫代琥珀酸鈉，特別是雙-(2-乙基己基)硫代琥珀酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鉀、油酸鈉等等。合適的陽離子表面活化劑包括那些含長鏈陽離子的表面活性劑，例如苯扎氯銨、雙-2-羥乙基油胺等。適當的非離子表面活性劑包括聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯類，月桂醇、十六烷醇和十八烷醇之類的脂肪醇類；甘油酯類如天然存在的單、雙和三-甘油酯；脂肪醇類的脂肪酸酯類以及像丙二醇、聚乙二醇、山梨聚糖、蔗糖及膽固醇之類的其它醇類。
潤濕劑一般應當用到足夠潤濕的量。用量因采用的表面活性劑類型而異，還會因添加方法不同而不同。正常情況下，少量逐步添加潤濕劑的方法比大量或一次性投入的方法用量少。
當奧卡西平顆粒平均大小在大約20-50μm時，過45μm及至100μm孔徑篩時(采用Cad粉碎機或多功能粉碎機(Multi Mill)之類適當的設備研磨很容易實現)，潤濕劑會有約10％的最大殘留，結果最佳。
本發(fā)明的其它賦形劑可以從稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、著色劑、調味劑和甜味劑中選擇，賦形劑在化學和物理性質上應與奧卡西平相兼容。
本發(fā)明的稀釋劑可以從任何制劑上可接受的賦形劑之中選擇，使奧卡西平組合物具有一定的體積；這些稀釋劑最好從淀粉、微晶纖維素、乳糖、葡萄糖、甘露醇、藻酸鹽、堿土金屬鹽、粘土或聚乙二醇中選擇。
本發(fā)明的粘合劑可以從制劑上可接受的，具有作為粘合劑的粘合性的任何賦形劑中選擇。這些賦形劑最好是淀粉、微晶纖維素、高分散二氧化硅、甘露醇、乳糖、聚乙二醇、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素及羥丙基纖維素。
本發(fā)明的崩解劑優(yōu)選選自淀粉或變性淀粉(如羥乙酸淀粉鈉、玉米淀粉、土豆淀粉或預膠凝淀粉)、粘土(如膨潤土、蒙脫土或veegum)、纖維素(如微晶纖維素、羥丙基纖維素或羧甲基纖維素)、海藻膠(如藻酸鈉或藻酸)、交聯纖維素(如交聯羥甲纖維素鈉)、膠類(如瓜耳膠或黃原膠)、交聯聚合物(如交聯聚維酮)、泡騰劑(如碳酸氫鈉和檸檬酸)或者它們的混合物。
本發(fā)明的潤滑劑可選自滑石，硬脂酸鎂，鈣、鋅等其它堿土金屬硬脂酸鹽，十二烷基硫酸鹽，氫化植物油，苯甲酸鈉，硬脂基延胡索酸鈉；甘油基單硬脂酸酯以及PEG 4000。
本發(fā)明的助流劑可選自膠體二氧化硅和滑石。
本發(fā)明的著色劑可選自FDA批準和確認的任何藥用著色劑，包括酒石黃色淀、喹啉黃色淀、日出黃色淀以及赤蘚紅色淀、立春紅(Carmosine Ponceau)色淀、Allura紅。
本發(fā)明選用的顏色是酒石黃色淀和喹啉黃色淀，因為這兩種顏色比較便宜并且與劑型的顏色一致。
本發(fā)明的方法包括
第一步用下列方法之一處理奧卡西平和潤濕劑。
(i)單獨處理粉碎成所需粒徑的奧卡西平，或者把奧卡西平和其它的賦形劑與含潤濕劑的足量水溶液混合。
(ii)把潤濕劑與奧卡西平或者奧卡西平和其它賦形劑的混合物進行干性混合，用水制粒。
(iii)把潤濕劑與奧卡西平或者奧卡西平和其它賦形劑的混合物進行干性混合，通過壓緊或重擊制粒。
第二步干燥處理過的混合物，必要時可采用適當的技術，如噴霧干燥、空氣干燥或瞬間蒸發(fā)。
第三步必要時將干燥處理的顆粒磨粉、過篩或碾磨。
第四步將經過第三步處理的顆粒與其它賦形劑混合，形成所需的劑型。
本發(fā)明所需的劑型可以是片劑、膠囊或溶液。本發(fā)明的最佳劑型是片劑，可以采用諸如干法或濕法制粒之類的適當壓片過程制備。最好的方法是濕法制粒。
發(fā)明詳述本發(fā)明將通過下列實例予以進一步揭示，但無論如何不應當解釋為本發(fā)明的實施范圍僅限于此。
實施例1-4一這些實施例描述的是用4種不同濃度的潤濕劑(十二烷基硫酸鈉)制備奧卡西平片劑。
實施例1-4奧卡西平片劑與(0.625％-3.75％)潤濕劑(十二烷基硫酸鈉(SLS))
1.微晶纖維素(約為需要量的一半)和羥丙基甲基纖維素過60 BSS目篩，色素過100 BSS目篩；然后與奧卡西平混合約15分鐘以制成均勻的混合物。
2.將步驟1形成的混合物用溶在水中的十二烷基硫酸鈉進行干性混合。
3.將步驟2的濕團塊置于流化干燥床干燥15分鐘。
4.步驟3的干燥物料過#22 BSS目篩。
5.交聯聚乙烯吡咯烷酮和微晶纖維素(剩下的用量)過60 BSS目篩，膠體二氧化硅過#60 BSS目篩，然后與步驟4的干燥物料混合。
6.硬脂酸鎂過#60 BSS目篩后與步驟5的物料混合。
7.把步驟6潤滑過的混合物用19×8.8mm、橢圓形、雙凹面模具沖壓，形成6.6mm厚800mg重的藥片。
由上述組分和方法制成的藥片具有10-15kp范圍的硬度。在水中的崩解時間小于2分鐘。按照第十三版美國藥典，采用USPII(Paddle)@50rpm儀器，對奧卡西平片劑經行了三種分解媒介中的檢驗，即2％十二烷基硫酸鈉水溶液、2％十二烷基硫酸鈉的0.1N鹽酸溶液、pH6.8的磷酸鹽緩沖液，結果提示1、2、3號片具有預定的釋放。對照品采用諾華公司(Novartis)的產品Trileptak-600mg(奧卡西平片劑)。
表1至3對比用實施例1-4的組分和方法制備的一批樣品和上市的諾華公司的奧卡西平片劑(Trileptak)在三種不同分解媒介中的分解數據。在經過的若干時間點(以分鐘計)，已分解的奧卡西平用百分率表示。表1在2％十二烷基硫酸鈉水溶液中，奧卡西平片劑(由實施例1-4制備)與“Trileptak”比較的分解性質，條件為37℃/50rpm，使用儀器為USP II(Paddle)900ml。
實施例1用0.625％SLS處理的奧卡西平實施例2用1.25％SLS處理的奧卡西平實施例3用2.50％SLS處理的奧卡西平實施例4用3.75％SLS處理的奧卡西平表2在含2％十二烷基硫酸鈉的0.1N鹽酸溶液中，奧卡西平片劑(由實施例1-4制備的)與“Trileptak”比較的分解性質，溫度為37℃。
實施例1用0.625％SLS處理的奧卡西平實施例2用1.25％SLS處理的奧卡西平實施例3用2.50％SLS處理的奧卡西平實施例4用3.75％SLS處理的奧卡西平表3在pH6.8的磷酸鹽緩沖液中，奧卡西平片劑(由實施例1-4制備的)與“Trileptak”比較的分解性質，溫度為37℃。
實施例1用0.625％SLS處理的奧卡西平實施例2用1.25％SLS處理的奧卡西平實施例3用2.50％SLS處理的奧卡西平實施例4用3.75％SLS處理的奧卡西平在十二烷基硫酸鈉的實施例中，觀察到令人滿意的結果SLS的量占組合物重量的0.5-5.0％，最佳重量為2-4％。
表4給出的是不同粒徑的奧卡西平在37℃條件下，用不含潤濕劑的2％十二烷基硫酸鈉水溶液制備的奧卡西平片劑的分解情況。在經過的若干時間點(以分鐘計)，分解的奧卡西平用百分率表示。
表4在37℃，不加潤濕劑的2％SLS水溶液中，奧卡西平片劑(用不同粒徑的奧卡西平制備而成)的分解情況。
*除SLS之外，均依照實施例1-4的相同組分和方法制備。
表中的數據清楚地顯示當不加潤濕劑制備奧卡西平片劑時，得不到所需的分解性質。為了得到要求的分解性質，平均粒徑必須減小到10μ以下。
盡管本發(fā)明已經用其詳細的實施例進行了描述，但對于本領域的熟練技術人員而言，某些改動和等效物的換用是顯而易見的，已經打算將其包括進本發(fā)明的范圍之內。
權利要求
1.含奧卡西平和潤濕劑的供口服給藥的劑型組合物。
2.如權利要求1所述的組合物，其中，所述潤濕劑是表面活性劑。
3.如權利要求2所述的組合物，其中，所述表面活性劑是陰離子、陽離子或非離子型表面活性劑。
4.如權利要求3所述的表面活性劑，其中，所述陰離子表面活性劑選自月桂酸鈉、二烷基硫代琥珀酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鉀、油酸鈉以及它們的混合物。
5.如權利要求3所述的表面活性劑，其中，所述陽離子表面活性劑選自苯扎氯銨、雙-2-羥乙基油胺以及它們的混合物。
6.如權利要求3所述的表面活性劑，其中，所述非離子表面活性劑選自聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯類、脂肪醇類、甘油酯類以及它們的混合物。
7.如權利要求3所述的組合物，其中，所述表面活性劑的濃度約占劑型重量的0.5％-3％。
8.如權利要求1所述的劑型組合物，還包括藥學上可接受的其它賦形劑。
9.如權利要求8所述的組合物，其中，所述藥學上可接受的賦形劑包括稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、著色劑、調味劑和甜味劑。
10.如權利要求1所述的組合物，其中，所述劑型為片劑。
11.如權利要求10所述的組合物，其中，所述片劑被包衣。
12.制造奧卡西平口服給藥劑型的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟a)用潤濕劑處理單獨的奧卡西平或奧卡西平和其它藥用賦形劑的混合物；b)形成合適的劑型。
13.如權利要求12所述的方法，其中，步驟(a)通過濕法制粒或干法制粒實現。
14.如權利要求13所述的方法，其中，所述濕法制粒通過用水制粒完成。
15.如權利要求13所述的方法，其中，所述干法制粒通過重擊或擠壓完成。
16.如權利要求12所述的方法，其中，所述潤濕劑為表面活性劑。
17.如權利要求16所述的方法，其中，所述表面活性劑為陰離子、陽離子或非離子型表面活性劑。
18.如權利要求17所述的方法，其中，所述陰離子型表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、月桂酸鈉、二烷基硫代琥珀酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鉀、油酸鈉以及它們的混合物。
19.如權利要求17所述的方法，其中，所述陽離子型表面活性劑選自苯扎氯銨和雙-2-羥乙基油胺以及它們的混合物。
20.如權利要求17所述的方法，其中，所述非離子表面活性劑選自聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯類、脂肪醇類、甘油酯類以及它們的混合物。
21.如權利要求16或17所述的方法，其中，所述潤濕劑為十二烷基硫酸鈉。
22.如權利要求21所述的方法，其中，所述十二烷基硫酸鈉的濃度約為組合物總重量的0.5％-5.0％。
23.如權利要求12所述的方法，其中，所述其它藥用賦形劑包括稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、著色劑、調味劑和甜味劑。
24.如權利要求12所述的方法，其中，所述合適劑型為片劑。
25.如權利要求24所述的方法，其中，所述片劑被包衣。
全文摘要
本發(fā)明涉及奧卡西平口服給藥劑型以及該劑型的制備方法。
文檔編號A61P25/08GK1522140SQ02813169
公開日2004年8月18日 申請日期2002年5月20日 優(yōu)先權日2001年5月18日
發(fā)明者A·西加爾, A·特里漢, V·K·阿羅拉, A 西加爾, 錆, 阿羅拉 申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司