專利名稱：一種甲基斑蝥胺脂肪乳劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種注射劑，更具體的說涉及一種甲基斑蝥胺脂肪乳劑及其制備方法。
背景技術：
甲基斑蝥胺是斑蝥素衍生物，易溶于三氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯，溶于乙醇、熱水，微溶于水、石油醚。甲基斑蝥胺是通過對斑蝥素結(jié)構(gòu)改造而成，而斑蝥素依賴于斑蝥蟲體中提取制備。近幾年自然環(huán)境污染嚴重，使野生斑蝥蟲的產(chǎn)量大幅減少，而人工養(yǎng)殖斑蝥蟲目前還沒有成功的經(jīng)驗，所以近年來斑蝥蟲的價格持續(xù)增長，使甲基斑蝥胺的生產(chǎn)成本大幅 提升。目前臨床使用劑型為片劑，用于治療原發(fā)性肝癌。甲基斑蝥胺片雖然口服方便，但口服藥物首先需經(jīng)過胃腸道消化，再經(jīng)過分布、擴散、吸收才能進入血液循環(huán)到達病癥部位，藥物在短期內(nèi)難以在血液中達到有效濃度，生物利用度低，直接導致藥效不高。部分晚期癌癥患者身體狀況差，進食困難，口服甲基斑蝥胺片需每日I 3次，每次5 10片，服用時間長，服用次數(shù)多，服用總量大，對患者易造成精神負擔和心理壓力，不利于病情治療。甲基斑蝥胺片治療效果的相對降低，治療時間長等原因，導致甲基斑蝥胺片在臨床的使用率逐漸下降。中國專利申請(公開號CN1857198A)和中國專利申請(公開號CN1868471A)分別公開了一種甲基斑蝥胺注射劑的制備方法，采用親水性的丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇和磷脂、環(huán)糊精、普朗尼克、聚乙烯吡咯烷酮、尿素等助溶物質(zhì)，增加甲基斑蝥胺的水溶性，從而制備出甲基斑蝥胺注射劑。但以上專利中所用輔料如乙醇、丙二醇等，在注射時存在局部刺激性大、溶血性等缺點，臨床使用風險性大，治療效果還有待評價；同時采用以上方法制備的甲基斑蝥胺注射劑都沒有能有效解決注射后甲基斑蝥胺在肝臟和腎臟中的分布問題，相比口服甲基斑蝥胺片存在更大腎毒性的風險。另據(jù)報道報道顯示，將甲基斑蝥胺靜脈注射與口服灌胃對比發(fā)現(xiàn)，口服給藥的生物利用度為靜脈注射的57% ;藥物均勻分布于體內(nèi)各組織中，但靜脈注射后藥物在腎臟中的濃度在各個時間點均高于口服給藥，而在肝臟中的濃度低于口服給藥。由于甲基斑蝥胺主要的不良反應為泌尿道系統(tǒng)的刺激性，目前的采用甲基斑蝥胺靜脈注射劑臨床應用受到了巨大的影響。

發(fā)明內(nèi)容
為解決上述問題本發(fā)明提供了一種甲基斑蝥胺作為藥物活性成分的靜脈脂肪乳劑及其制備方法。研究發(fā)現(xiàn)，采用油相的精制豆油及作為乳化劑的豆磷脂對人體無毒，可以代謝；可以增加藥物的穩(wěn)定性；具有降低毒性和刺激性、延長藥效時間等優(yōu)點。難溶的甲基斑蝥胺制備成脂肪乳劑，相比口服給藥其療效大幅提高；同時本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)，靜脈注射甲基斑蝥胺脂肪乳劑后，相比口服灌胃其生物利用度高，可以明顯增大藥物在肝臟中的濃度，減少在腎臟中的濃度，因此可以提高療效，降低毒副作用。本發(fā)明的具體發(fā)明內(nèi)容為一種甲基斑蝥安脂肪乳劑，其配方包括甲基斑蝥胺、脂肪油、表面活性劑和等滲調(diào)節(jié)劑。所述脂肪油為大豆油、芝麻油、橄欖油、玉米油、紫蘇子油、蘇合香油、亞麻子油、椰子油、茶油、麻油、紅花油、棉子油、沙丁魚油、魚肝油、長鏈脂肪酸甘油三酯、碳原子數(shù)為8 10的中鏈脂肪酸甘油三酯中的任意一種或二種以上的混合物；所述表面活性劑為蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丙三醇、磷脂酸、溶血卵磷脂、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧化乙烯氫化蓖麻油衍生物、聚氧乙烯高級醇、聚氧丙烯聚氧乙烯烷基醚、普羅流尼、普朗尼克F-68、聚山梨酯80、脫氧膽堿鈉中的任意一種或二種以上的混合物；
所述等滲劑為甘油、葡萄糖、木糖醇、麥芽糖、甘露醇任意一種或二種以上的混合物。所述甲基斑蝥安脂肪乳劑的配方為甲基斑蝥胺、大豆油、蛋黃卵磷脂和甘油的混合物；其中甲基斑蝥胺、大豆油、蛋黃卵磷脂和甘油的重量比為I 20:3 20:0. 5 5:0. 05 5。所述甲基斑蝥胺、大豆油、蛋黃卵磷脂和甘油重量比為25:200:12:28 ;其中，所述甲基斑蝥安脂肪乳劑在還添加了作為溶劑的水。所述甲基斑蝥安脂肪乳劑還添加了乳化輔助劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑；其中乳化輔助劑，可選用月桂酸、肉豆蘧酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸中任意一種或二種以上的混合物；穩(wěn)定劑為油酸、膽留醇、磷脂酸任意一種或二種以上的混合物；抗氧劑為抗壞血酸、a -生育酚中一種或兩種的混合物。一種甲基斑蝥胺脂肪乳劑的制備方法，包括以下步驟I)將蛋黃卵磷脂用大豆油溶解；2)將甲基斑蝥胺在40_70°C條件下溶解到蛋黃卵磷脂與大豆油的混合物中，得到油相；3)將甘油溶解到水中得到水相；4)將油相混入水相中，剪切10_20min，定溶得到初乳；5)條初乳pH值至中性，高壓條件下均質(zhì)，過濾，充氮，灌封，高溫高壓滅菌，得到甲基斑蝥胺的脂肪乳劑。所述步驟1)、2)和4)都是在氮氣保護下進行。步驟2)所述的溶解溫度為60°C。步驟5)的操作為調(diào)節(jié)pH至7. 0左右；采用高壓均質(zhì)機在800 IOOObar的壓力下對初乳進行均質(zhì)3 5次，微孔濾膜過濾，充氮，灌封，115°C高壓滅菌，制得含甲基斑蝥胺的脂肪乳劑。本發(fā)明的有益技術效果是甲基斑蝥胺脂肪乳注射劑既不僅提高了甲基斑蝥胺溶解度低的缺點，同時具有靶向作用，可以減小其在腎臟的組織分布，增加對肝臟的組織分布，以提高治療效果，降低毒副作用。
具體實施例方式實施例I不同表明活性劑對對脂肪乳制劑的質(zhì)量影響考察
分別稱取甲基斑蝥胺3組各3. 0g、分別為蛋黃卵磷脂組、大豆卵磷脂組、磷脂酰膽堿組和溶血卵磷脂組，在各組中添加精制大豆油200. 0g，然后在蛋黃卵磷脂組中加A 12. Og蛋黃卵磷脂，在大豆卵磷脂組中加入12. Og大豆卵磷脂，在磷脂酰膽堿組中加入
12.Og磷脂酰膽堿，在溶血卵磷脂組中加入12. Og溶血卵磷脂，各組分別加熱攪拌約10 20min，混勻。另取注射用水700mL，加入甘油22. Og在氮氣保護和攪拌條件下，將精制蛋黃卵磷脂油溶液加入甘油水溶液中，調(diào)節(jié)總量至1000mL。經(jīng)高壓均質(zhì)機均質(zhì)7 8次，均質(zhì)壓力為lOOMPa，至粒徑范圍在180 300mm，調(diào)節(jié)pH值至6. 0 8. 5，過濾，分裝，通入氮氣，密封。于115°C滅菌30min，燈檢合格后，包裝。質(zhì)量評價pH值及乳粒大小分布的測定參照2010版《中國藥典》方法。乳粒大小分布的測定用PSS NICOMP 380粒測定系統(tǒng)，取0.5L脂肪乳樣品置測樣杯中，加空白介質(zhì)至IOml,搖勻后計數(shù)其中粒徑> 111111和> 5iim的粒子百分數(shù)。在粒徑> 0. 5iim的乳粒總數(shù)中，粒徑> Ium的乳粒數(shù)不得超過3%并不得有粒徑> 5pm的乳粒。另依據(jù)2010年版《中國藥典》方法。使用高效液相色潛(HPLC)法測定脂肪乳注射劑樣品中游離脂肪酸、甘油三酯含量。使用硫代硫酸鈉液滴定法進行過氧化值測定，用紫外分光光度法測定甲氧基苯胺含量。細菌內(nèi)毒素檢查試驗前先對購得的臀試劑進行靈敏度復核。參照《中國藥典》細菌內(nèi)毒素檢查法，用一定靈敏度的鱟試利與樣品中細菌內(nèi)毒素發(fā)生反應形成凝膠，以判斷檢品的細菌內(nèi)毒素是否超限。然后各取樣品原液用鱟試劑檢查用水稀釋，進行干擾試驗，證實對鱟試劑無抑制或增強作用后，再檢查脂肪乳樣品的內(nèi)毒素，每Iml樣品含內(nèi)毒素不得超過0. 5EU。穩(wěn)定性試驗將兩種脂肪乳樣品住10，20，40°C條件下經(jīng)0，3，6，12，18個月貯藏，分別參照2010版《中國藥典》方法測定pH值和游離脂肪酸濃度，同時記錄樣品的外觀變化。對比上述實驗組樣品的pH值、甘油三酯及游離脂肪酸含量等質(zhì)量參數(shù)，結(jié)果如表I所示。表I四種脂肪乳劑的質(zhì)量評價結(jié)果(S 土s,n=3)
權利要求
1.一種甲基斑蝥安脂肪乳劑，其特征在于其配方包括甲基斑蝥胺、脂肪油、表面活性劑和等滲調(diào)節(jié)劑。
2.根據(jù)權利要求I所述的甲基斑蝥安脂肪乳劑，其特征在于所述脂肪油為大豆油、芝麻油、橄欖油、玉米油、紫蘇子油、蘇合香油、亞麻子油、椰子油、茶油、麻油、紅花油、棉子油、沙丁魚油、魚肝油、長鏈脂肪酸甘油三酯、碳原子數(shù)為8 10的中鏈脂肪酸甘油三酯中的任意一種或二種以上的混合物； 所述表面活性劑為蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丙三醇、磷脂酸、溶血卵磷脂、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧化乙烯氫化蓖麻油衍生物、聚氧乙烯高級醇、聚氧丙烯聚氧乙烯烷基醚、普羅流尼、普朗尼克F-68、聚山梨酯80、脫氧膽堿鈉中的任意一種或二種以上的混合物； 所述等滲劑為甘油、葡萄糖、木糖醇、麥芽糖、甘露醇任意一種或二種以上的混合物。
3.根據(jù)權利要求2所述的甲基斑蝥安脂肪乳劑，其特征在于所述甲基斑蝥安脂肪乳劑的配方為甲基斑蝥胺、大豆油、蛋黃卵磷脂和甘油的混合物；其中甲基斑蝥胺、大豆油、蛋黃卵磷脂和甘油的重量比為I 20:3 20:0. 5 5:0. 05 5。
4.根據(jù)權利要求3所述的甲基斑蝥安脂肪乳劑，其特征在于所述甲基斑蝥胺、大豆油、蛋黃卵磷脂和甘油重量比為25:200:12:28 ;其中，所述甲基斑蝥安脂肪乳劑在還添加了作為溶劑的水。
5.根據(jù)權利要求4所述的甲基斑蝥安脂肪乳劑，其特征在于所述甲基斑蝥安脂肪乳劑還添加了乳化輔助劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑； 其中乳化輔助劑，可選用月桂酸、肉豆蘧酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸中任意一種或二種以上的混合物；穩(wěn)定劑為油酸、膽留醇、磷脂酸任意一種或二種以上的混合物；抗氧劑為抗壞血酸、a -生育酚中一種或兩種的混合物。
6.一種甲基斑蝥胺脂肪乳劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟 1)將蛋黃卵磷脂用大豆油溶解； 2)將甲基斑蝥胺在40-70°C條件下溶解到蛋黃卵磷脂與大豆油的混合物中，得到油相； 3)將甘油溶解到水中得到水相； 4)將油相混入水相中，剪切10-20min，定溶得到初乳； 5)條初乳pH值至中性，高壓條件下均質(zhì)，過濾，充氮，灌封，高溫高壓滅菌，得到甲基斑蝥胺的脂肪乳劑。
7.根據(jù)權利要求6所述的甲基斑蝥胺脂肪乳劑的制備方法，其特征在于所述步驟I)、2)和4)都是在氮氣保護下進行。
8.根據(jù)權利要求6所述的甲基斑蝥胺脂肪乳劑的制備方法，其特征在于步驟2)所述的溶解溫度為60°C。
9.根據(jù)權利要求6所述的甲基斑蝥胺脂肪乳劑的制備方法，其特征在于步驟5)的操作為調(diào)節(jié)pH至7. 0左右；采用高壓均質(zhì)機在800 IOOObar的壓力下對初乳進行均質(zhì)3 5次，微孔濾膜過濾，充氮，灌封，115°C高壓滅菌，制得含甲基斑蝥胺的脂肪乳劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種甲基斑蝥安脂肪乳劑，其配方包括甲基斑蝥胺、脂肪油、表面活性劑和等滲調(diào)節(jié)劑；甲基斑蝥胺脂肪乳注射劑既不僅提高了甲基斑蝥胺溶解度低的缺點，同時具有靶向作用，可以減小其在腎臟的組織分布，增加對肝臟的組織分布，以提高治療效果，降低毒副作用。
文檔編號A61P35/00GK102697723SQ201210181278
公開日2012年10月3日 申請日期2012年6月4日 優(yōu)先權日2012年6月4日
發(fā)明者張毅, 徐宏喜, 楊大堅, 陳國慶, 陳士林, 陳新滋 申請人:重慶市中藥研究院, 香港浸會大學