專利名稱：前列地爾無菌凍干針劑及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種凍干針劑，特別是涉及一種前列地爾無菌凍干針劑及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
已知前列地爾(前列腺素E1、Alprostadil、PGE1)是一種療效確切的無毒的內(nèi)源性藥物，廣泛地存在于人體體液及組織細(xì)胞中，具有廣泛的生理功能，有調(diào)節(jié)人體免疫力，改善微循環(huán)的作用，可以治療心腦血管疾病，甲、乙、丙三型肝炎，是高療效的優(yōu)秀藥物。但其不溶解于水，性能極不穩(wěn)定，容易導(dǎo)致藥物含量下降，需冰箱貯存及運(yùn)輸，貯運(yùn)很不方便，成本高，且注射時(shí)疼痛，病人難以忍受，使臨床應(yīng)用受到限制。
已知胸腺肽具有調(diào)節(jié)人體免疫力的作用，其作用主要是人體免疫力的激活，而前列地爾是人體免疫力的抑制劑。兩者結(jié)合對人體免疫力具有雙向調(diào)節(jié)功能。但是，目前僅有兩者各自單獨(dú)的制劑，臨床上只能配合使用，不方便使用。
已知右旋糖酐-40是無菌凍干制劑的良好賦形劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的上述缺點(diǎn)，提供一種性質(zhì)穩(wěn)定、劑型穩(wěn)定、療效穩(wěn)定、注射時(shí)無副作用的前列地爾無菌凍干針劑。
本發(fā)明的目的還在于提供該發(fā)明藥的制備方法和用途。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明前列地爾無菌凍干針劑由下列組份制成前列地爾、α-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精或γ-環(huán)糊精、胸腺肽、右旋糖酐。
作為優(yōu)化，所述原料的重量配比是前列地爾 0.01-0.4；α-環(huán)糊精為前列地爾摩爾數(shù)的 1-1.5倍；羥丙基-β-環(huán)糊精或γ-環(huán)糊精為前列地爾摩爾數(shù)的1-3倍；胸腺肽 10-100；右旋糖酐 40-100。
作為優(yōu)化，所述前列地爾的重量配比優(yōu)選0.1-0.2。
作為優(yōu)化，所述前列地爾的純度≥99.5％。
本發(fā)明藥的制備方法包括下列步驟用α-環(huán)糊精，及羥丙基-β-環(huán)糊精或γ-環(huán)糊精包含前列地爾，溶于無菌注射用水中，再加入規(guī)定量的胸腺肽，調(diào)整PH值，經(jīng)膜濾后，測定細(xì)菌內(nèi)毒素澄明度合格后進(jìn)行灌裝，半加塞，冷凍干燥后封裝。
作為優(yōu)化，所述包含前列地爾的步驟是將前列地爾溶解于無水乙醇中；將α-環(huán)糊精溶于無菌注射用水中，再加入羥丙基-β-環(huán)糊精或γ-環(huán)糊精并攪拌至完全溶解；將前列地爾的無水乙醇溶液滴加到上糊精溶液中，繼續(xù)攪拌至完全混溶。
作為優(yōu)化，所述的PH值為7.5-8.5；膜濾所用的濾膜為0.22um。
作為優(yōu)化，所述的冷凍干燥步驟是在10Pa-15Pa的真空壓力下，和-45℃-20℃下進(jìn)行冷凍干燥，使水份含量≤2％。
本發(fā)明藥的用途是用于制備治療心腦血管疾病，和治療甲、乙、丙三型肝炎的藥物。
本發(fā)明藥采用前列地爾和胸腺肽協(xié)同的方式，對人體免疫力具有雙向調(diào)節(jié)功能，同時(shí)胸腺肽還是前列地爾無菌凍干制劑的理想賦形劑。
α-環(huán)糊精用于包含前列地爾分子中的側(cè)鏈部分，以增加前列地爾的水溶性，并使其性質(zhì)穩(wěn)定不易發(fā)生質(zhì)變，同時(shí)大大降低前列地爾注射時(shí)的疼痛副作用。羥丙基-β-環(huán)糊精或γ-環(huán)糊精可包含前列地爾分子的五元環(huán)部分，以增加水溶性。其同α-環(huán)糊精產(chǎn)生協(xié)同包含作用，使一個(gè)分子的前列地爾同時(shí)受α-、β-糊精或γ-環(huán)糊精的包含作用，比單用α-環(huán)糊精及單用β-環(huán)糊精能更有效地穩(wěn)定前列地爾，使其不發(fā)生質(zhì)變，并且可有效地降低前列地爾注射時(shí)的副作用。
右旋糖酐-40更有利于本發(fā)明無菌凍干制劑的理想賦形。其與胸腺肽協(xié)同作用，使無菌凍干制劑成型更好，制品呈整塊而不呈粉狀?？朔藛我毁x形劑或其它兩種以上賦形劑配合后會(huì)產(chǎn)生藥品的開裂、成粉狀，藥品在瓶內(nèi)壁散開的缺陷。
另外，高純度的前列地爾有利于去除致痛雜質(zhì)。
前列地爾經(jīng)α-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精或γ-環(huán)糊精的協(xié)同包含，可使藥品在生產(chǎn)貯運(yùn)過程中不會(huì)變質(zhì)，從而實(shí)現(xiàn)質(zhì)量穩(wěn)定，劑量穩(wěn)定，療效穩(wěn)定，且不需冰箱貯運(yùn)，有效期長，且穩(wěn)定。
本發(fā)明藥還具有緩釋，控釋，靶向三重功能，療效好，副作用幾乎感覺不出來，明顯優(yōu)于傳統(tǒng)心血管藥物。
具體實(shí)施例方式
下面作進(jìn)一步的說明，本發(fā)明前列地爾無菌凍干針劑由下列重量配比的組份制成(重量單位克)前列地爾 0.01、0.1或0.2、0.4；α-環(huán)糊精為前列地爾摩爾數(shù)的 1、1.2、1.5倍；羥丙基-β-環(huán)糊精或γ-環(huán)糊精為前列地爾摩爾數(shù)的1、2、3倍；胸腺肽 10、50、100；右旋糖酐 40、65、100。
所述前列地爾的純度≥99.5％。
本發(fā)明藥的制備方法包括下列步驟將100mg前列地爾溶解于15ml無水乙醇中；將1.5倍于前列地爾摩爾數(shù)的α-環(huán)糊精溶于200ml無菌注射用水中，再加入3倍于前列地爾摩爾數(shù)的羥丙基-β-環(huán)糊精或γ-環(huán)糊精中，并攪拌至完全溶解。
在攪拌下將前列地爾的無水乙醇溶液滴加到上步驟制備的糊精水溶液中，繼續(xù)攪拌3小時(shí)。
將上述混合液加入到10000ml無菌注射用水中，攪拌均勻調(diào)整PH值至至7.5-8.5。
再加入胸腺肽100000mg和“右旋糖酐-40”800000mg，攪拌均勻。
上述藥液再經(jīng)0.22um膜過濾。
用3ml耐熱瓶(滅菌除熱源)，分裝，每支灌裝量1.2ml，并半加膠塞，分裝出10000支。
在10Pa-15Pa的真空壓力下，和-45℃-20℃下進(jìn)行冷凍干燥，使水份含量≤2％，壓塞，軋蓋。
檢驗(yàn)合格后包裝。上述操作均在GMP規(guī)范及規(guī)定的無菌條件下進(jìn)行。GMP規(guī)范是國家《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》。
另一種實(shí)例為將1000mg前列地爾溶于150ml無水乙醇中，每支灌裝量為1.35ml，其它步驟同上。
同時(shí)，制備方法還可適用上述產(chǎn)品中舉例的組份用量。
臨床病例(1)治療心絞痛30例，選自住院者，其中35例日發(fā)作4-5次，5例日發(fā)作3-4次，用常規(guī)抗心絞痛藥物不能緩解。
30例住院后接受常規(guī)心絞痛藥物治療所用藥物是消心痛，倍他樂克，心痛定，在常規(guī)藥物治療5天后癥狀緩解不明顯，之后使用本發(fā)明藥治療。用法本發(fā)明藥100ug加入5％葡萄糖注射液500ml靜脈滴注，30滴左右/分鐘，每日1次。個(gè)別病人2天癥狀不緩解改用200ug-300ug。通常用藥一天癥狀明顯減輕或消失，用藥7-10天癥狀控制，停止用藥。
結(jié)果A、心絞痛緩解率顯效為86.86％，有效率為7.9％，無效率為5.3％。
B、心電圖變化心電圖完全恢復(fù)正常者為34.2％，有改善者為47.4％，無變化者為18.4％。
(1)治療亞急性重型肝炎22例；治療組在綜合基礎(chǔ)治療(維生素，肌苷，冬氨酸鉀鎂，支鏈氨基酸，強(qiáng)力寧，苦黃注射液，血制品等)基礎(chǔ)上，加用本發(fā)明藥100ug，加入5％葡萄糖液500ml，靜脈點(diǎn)滴，每日一次，一般30天為一個(gè)療程。
對照組，除沒用本發(fā)明藥外，其它治療措施與治療組相同。
兩組患者肝病分期與病死率對比

結(jié)果顯示兩組亞重肝病至晚期時(shí)應(yīng)用兩種方法治療無差異性。但在亞重肝病人早期使用本發(fā)明藥療效好，其病死率與對照組相比有顯著性差異(P＜0.05)。
權(quán)利要求
1.一種前列地爾無菌凍干針劑，其特征在于由下列組份制成前列地爾、α-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精或γ-環(huán)糊精、胸腺肽、右旋糖酐。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的前列地爾無菌凍干針劑，其特征在于所述原料的重量配比是前列地爾 0.01-0.4；α-環(huán)糊精為前列地爾摩爾數(shù)的 1-1.5倍；羥丙基-β-環(huán)糊精或γ-環(huán)糊精為前列地爾摩爾數(shù)的 1-3倍；胸腺肽 10-100；右旋糖酐 40-100。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的前列地爾無菌凍干針劑，其特征在于所述前列地爾的重量配比優(yōu)選0.1-0.2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的前列地爾無菌凍干針劑，其特征在于所述前列地爾的純度≥99.5％。
5.本發(fā)明藥的制備方法，其特征在于包括下列步驟用α-環(huán)糊精，及羥丙基-β-環(huán)糊精或γ-環(huán)糊精包含前列地爾，溶于無菌注射用水中，再加入規(guī)定量的胸腺肽，調(diào)整PH值，經(jīng)膜濾后，測定細(xì)菌內(nèi)毒素澄明度合格后進(jìn)行灌裝，半加塞，冷凍干燥后封裝。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述包含前列地爾的步驟是將前列地爾溶解于無水乙醇中；將α-環(huán)糊精溶于無菌注射用水中，再加入羥丙基-β-環(huán)糊精或γ-環(huán)糊精并攪拌至完全溶解；將前列地爾的無水乙醇溶液滴加到上糊精溶液中，繼續(xù)攪拌至完全混溶。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述的PH值為7.5-8.5；膜濾所用的濾膜為0.22um。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述的冷凍干燥步驟是在10Pa-15Pa的真空壓力下，和-45℃-20℃下進(jìn)行冷凍干燥，使水份含量≤2％。
9.本發(fā)明藥的用途，其特征在于用于制備治療心腦血管疾病，和治療甲、乙、丙三型肝炎的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種前列地爾無菌凍干針劑及其制備方法和用途。為解決現(xiàn)有藥物性能不穩(wěn)定，注射時(shí)疼痛的問題，其由下列組份制成前列地爾、α－環(huán)糊精、羥丙基－β－環(huán)糊精或γ－環(huán)糊精、胸腺肽、右旋糖酐。因此，其具有雙向調(diào)節(jié)人體免疫力的功能，疼痛副作用小，成型更好，質(zhì)量穩(wěn)定，劑量穩(wěn)定，療效穩(wěn)定，且不需冰箱貯運(yùn)，有效期長，還具有緩釋，控釋，靶向三重功能，療效好，明顯優(yōu)于傳統(tǒng)藥物。
文檔編號(hào)A61P37/02GK1391899SQ0212605
公開日2003年1月22日 申請日期2002年8月12日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月12日
發(fā)明者蔡海德 申請人:蔡海德