專利名稱：超聲治療心律失常的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及非侵入性或最小侵入性地治療心律失常如室上性和室性心律失常。
背景技術(shù)：
在美國(guó)，每年大約有250-300萬(wàn)人患有臨床顯著的室上性和室性心律失常。在美國(guó)，心房顫動(dòng)(AF)和心房撲動(dòng)每年分別有超過(guò)2,000,000和500,000個(gè)新病例產(chǎn)生。在美國(guó)，認(rèn)為每年心房顫動(dòng)可導(dǎo)致75,000例缺血性發(fā)作，估計(jì)花費(fèi)440億美元。65歲以上的人中大約有8％患有心房心律失常。每年，AF可導(dǎo)致200,000人住院，150萬(wàn)人就診。美國(guó)每年大約有400,000人患有室性心動(dòng)過(guò)速。在全世界的發(fā)達(dá)國(guó)家中，有類似的心臟病西方特征(Western profile)的患病率。全世界每年要進(jìn)行超過(guò)100萬(wàn)次電生理手術(shù)(EP)來(lái)治療心律失常。在美國(guó)EP治療心律失常的花費(fèi)約為16,000美元。
心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng)是臨床上最常見(jiàn)的心律失常。對(duì)這種心律失常的現(xiàn)有治療策略包括心率控制藥物、維持竇性心率和預(yù)防中風(fēng)。目前，熱衷于研究非藥理學(xué)方法來(lái)治療心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng)。這種熱情是由于長(zhǎng)時(shí)間維持竇性心率的藥物療效差且這些藥物大多伴隨著明顯的副作用所驅(qū)使的?？捎糜谥委熓疑闲孕穆墒С?包括心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng))的一些非藥理學(xué)治療方法包括植入心房除顫器；植入起搏器后射頻消融房室結(jié)；外科“迷宮”手術(shù)，需進(jìn)行胸廓切開(kāi)術(shù)，許多情況下需進(jìn)行心肺轉(zhuǎn)流術(shù)；
開(kāi)胸左心房中進(jìn)行射頻或冷烙“迷宮”手術(shù)，或改進(jìn)的迷宮手術(shù)；通過(guò)最小侵入性手術(shù)如側(cè)面開(kāi)胸術(shù)在左心房中進(jìn)行射頻或冷凍“迷宮”手術(shù)，或改進(jìn)的迷宮手術(shù)；手術(shù)中節(jié)段性分離非靜脈的基于導(dǎo)管的肺靜脈分離術(shù)或是旨在重建左后心房(傳播心房顫動(dòng)的重要基質(zhì))的外周肺靜脈消融策略；靶向三尖瓣和下方腔靜脈之間的組織“峽部”的射頻消融心房撲動(dòng)。
這些療法易誘發(fā)疾病和死亡，包括1.左心房?jī)?nèi)導(dǎo)管移動(dòng)導(dǎo)致的中風(fēng)和氣流栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。
2.由于完成肺靜脈分離的技術(shù)困難而導(dǎo)致的手術(shù)時(shí)間顯著增加。
3.患者完全抗凝的時(shí)候，在左心房薄壁內(nèi)從游動(dòng)測(cè)繪和消融導(dǎo)管導(dǎo)致心臟穿孔。
4.食道損傷。
5.肺靜脈狹窄。
6.“外科迷宮”手術(shù)的情況下，與心胸外科有關(guān)的出血，患者不舒服和疼痛，感染，心臟衰竭沉淀反應(yīng)以及長(zhǎng)時(shí)間住院。
另一種治療心血管疾病的方法公開(kāi)于Reichenberger的美國(guó)專利5817021，該專利將一定強(qiáng)度的治療性超聲傳遞至心臟所需部位，在靶組織區(qū)域由超聲波的熱效應(yīng)使組織變性(例如壞死)。在所公開(kāi)的方法中，治療性超聲應(yīng)與心臟活動(dòng)同步。只有在心臟和血管處于相對(duì)機(jī)械靜息期(例如心舒期)的心臟活動(dòng)階段才能發(fā)射治療性超聲。因此，以間斷性部分心臟循環(huán)方式傳遞治療性超聲，所以達(dá)到治療效果所需的超聲波只有在心臟靜息時(shí)發(fā)生的發(fā)射期間才存在。然而，只在心舒期靶向不能在整個(gè)感興趣區(qū)域(RI0)達(dá)到熱劑量以誘導(dǎo)變性。而且，在患有心臟心律失?；颊咧校氖嫫诘撵o息時(shí)間非常短或根本不存在。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及以非侵入性或最小侵入性地治療心臟心律失常如室上性和室性心律失常，特別是心房纖顫、心房撲動(dòng)和室性心動(dòng)過(guò)速，該方法是以完全連續(xù)的方式，用熱產(chǎn)生的超聲(包括高強(qiáng)度聚焦超聲或HIFU)發(fā)射治療組織，而不考慮為達(dá)到生物和/或治療效果所需的心臟循環(huán)周期時(shí)間，在產(chǎn)生心律失常的組織中阻斷和重建電基質(zhì)。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及一種降低或消除心臟內(nèi)心律失常的方法，所述方法包括通過(guò)診斷顯像靶向感興趣的心臟區(qū)域；不考慮心臟周期的節(jié)奏或位置，從非侵入性地放置在皮膚上或最小侵入性地放置在食管內(nèi)的超聲輻射面，以連續(xù)的方式發(fā)射治療性超聲能量；在整個(gè)心臟周期內(nèi)將發(fā)射的治療性超聲能量聚焦在感興趣區(qū)域；以及在感興趣區(qū)域中產(chǎn)生亞致死性或致死性組織或細(xì)胞損傷。
具體來(lái)說(shuō)，所述靶向步驟是用超聲診斷或核磁共振顯像進(jìn)行的。所述感興趣區(qū)域包括心房壁，或者，所述感興趣區(qū)域包括心臟的心室壁。所述感興趣區(qū)域的損傷是致死性組織或細(xì)胞損傷。所述超聲輻射面位于食管內(nèi)，或者，所述超聲輻射面位于皮膚上且能量是經(jīng)胸壁傳遞的，其中所述能量是肋間或肋下傳遞的。
在一個(gè)實(shí)施方案中，使用來(lái)自診斷陣列的脈沖回波信號(hào)傳遞與心臟活動(dòng)同步的發(fā)射的治療性超聲能量，不考慮心臟周期的節(jié)奏和相，以連續(xù)的方式傳遞超聲能量，只短暫間斷以獲得成像框圖。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述發(fā)射的超聲能量在左右心房中的至少一個(gè)的區(qū)域中產(chǎn)生亞致死性組織損傷，從而導(dǎo)致細(xì)胞或組織的破裂或重建以及電傳導(dǎo)的改變。特別是，所述發(fā)射的超聲能量在左右心室壁或室間隔中的至少一個(gè)的區(qū)域中產(chǎn)生亞致死性組織損傷，從而導(dǎo)致細(xì)胞或組織的破裂或重建以及電傳導(dǎo)的改變。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述發(fā)射的超聲能量使預(yù)定心臟區(qū)域產(chǎn)生致死性組織損傷或重建，從而導(dǎo)致至少一種以下結(jié)果心房心律失常的第一或第二驅(qū)動(dòng)點(diǎn)的破壞，轉(zhuǎn)子和臨界數(shù)量循環(huán)子波的破壞以及圍繞肺靜脈的轉(zhuǎn)子錨點(diǎn)的消除。
在再一個(gè)實(shí)施方案中，所述發(fā)射的超聲能量導(dǎo)致前面測(cè)定的心臟區(qū)域產(chǎn)生亞致死性組織損傷，促進(jìn)至少一種使心臟心律失常降低的組織和細(xì)胞改變。
本發(fā)明方法中所述心律失常包括心房心律失常和心室心律失常中至少一種，特別是，所述心房心律失常包括心房顫動(dòng)和/或心房撲動(dòng)；所述心室心律失常包括室性心動(dòng)過(guò)速或頻繁的室性早搏。
在本發(fā)明的一個(gè)技術(shù)方案中，所述治療性超聲包括連續(xù)發(fā)射的連續(xù)波(CW)高強(qiáng)度聚焦超聲(HIFU)，而不考慮心臟周期的節(jié)奏或相。
特別是，所述靶向步驟還包括將超聲裝置置于感興趣區(qū)域，所述裝置產(chǎn)生信號(hào)，通過(guò)診斷成像鑒定心律失常源并為治療性超聲提供焦點(diǎn)位置，其中，裝置信號(hào)也被成像換能器和電子設(shè)備接受，所述成像換能器和電子設(shè)備將相偏差校正反饋數(shù)據(jù)提供給治療性超聲系統(tǒng)以精確產(chǎn)生治療性超聲焦點(diǎn)并克服由治療性超聲換能器有效孔徑的擴(kuò)張導(dǎo)致的衍射限制。
本發(fā)明另一方面涉及一種非侵入性或最小侵入性地治療心房心律失常和心室心律失常的方法，該方法采用治療性超聲，該治療性超聲的發(fā)射不考慮心臟周期的節(jié)奏或相，所述方法包括產(chǎn)生預(yù)定深度和形狀的控制的損傷，通過(guò)在預(yù)定感興趣區(qū)域阻斷或改變電通路，或加速細(xì)胞死亡終止心房和/或心室心律失常，或誘導(dǎo)至少一種以下結(jié)果心臟細(xì)胞損傷，相轉(zhuǎn)移，細(xì)胞蛋白形狀改變，特定體積的結(jié)構(gòu)蛋白重建，從而組織以降低、消除或防止心臟心律失常發(fā)展的方式隨時(shí)間再生。
本發(fā)明再一方面涉及一種用于減少或消除患者心臟內(nèi)心律失常的裝置，所述裝置包括超聲發(fā)射元件，所述元件具有適于在患者皮膚上非侵入性放置或在患者食管內(nèi)最小侵入性放置的超聲輻射面，所述超聲發(fā)射元件可被選擇性操作以從所述超聲輻射面發(fā)射選定水平和/或頻率的治療性超聲能量；靶向元件，用于通過(guò)診斷性超聲成像靶向感興趣區(qū)域；聚焦元件，用于將發(fā)射的治療性超聲能量聚焦在所述患者心臟的所述感興趣區(qū)域上；其中，選擇所述超聲能量的所述水平和/或頻率，以在感興趣區(qū)域產(chǎn)生亞致死性或致死性組織或細(xì)胞損傷，和其中，所述靶向元件包括超聲裝置，所述超聲裝置可操作來(lái)產(chǎn)生信號(hào)，所述信號(hào)通過(guò)診斷成像鑒別應(yīng)用治療性超聲的靶區(qū)并為治療性超聲提供焦點(diǎn)位置，還包括接受所述信號(hào)的成像換能器和電子設(shè)備，成像換能器和電子設(shè)備可被操作來(lái)向聚焦元件提供相偏差校正反饋數(shù)據(jù)，整合從置于心臟內(nèi)的超聲轉(zhuǎn)發(fā)器得到的數(shù)據(jù)，以助于治療性超聲聚焦并克服由治療性超聲換能器有效孔徑的擴(kuò)張導(dǎo)致的衍射限制。
具體來(lái)說(shuō)，所述聚焦元件還包括包含大小可放入患者心臟的超聲轉(zhuǎn)發(fā)器的電生理測(cè)繪導(dǎo)管。
附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1顯示了動(dòng)物心臟后壁中外科手術(shù)產(chǎn)生的損傷。
圖2A和2B是較低水平的HIFU導(dǎo)致動(dòng)脈壁組織亞致死性損傷的照片。
圖3A、3B和3C分別是超聲換能器的線形、球形和截面環(huán)形相控陣列。
圖4A和4B分別顯示了20元件(element)截面環(huán)形相控陣列的平均時(shí)間的強(qiáng)度和熱速率的場(chǎng)分布。
圖5A、5C、5E、5G和5I是不同時(shí)間間隔的溫度演變，圖5B、5D、5F、5H和5J分別顯示為構(gòu)建圖4A和4B所示模型，由HIFU暴露而導(dǎo)致的損傷形成。
具體實(shí)施例方式
間質(zhì)性纖維化和電生理改變的發(fā)展(包括心房?jī)?nèi)間隙連接的數(shù)目和分布降低，心房不應(yīng)期縮短和不應(yīng)性擴(kuò)散)導(dǎo)致基質(zhì)具有促進(jìn)心房顫動(dòng)的傳播的因素。
心房重建可以是其它器質(zhì)性心臟病如心臟瓣膜疾病、風(fēng)濕性心臟病、冠狀動(dòng)脈疾病或病毒性心肌炎繼發(fā)的，也可以是臨床接觸心律失常的結(jié)果。已知在具有正常心臟但長(zhǎng)時(shí)間有心房顫動(dòng)的患者中可發(fā)生明顯的電重建和結(jié)構(gòu)重建。
心房顫動(dòng)的觸發(fā)可以是異位心房灶(通常由肺靜脈)、心房撲動(dòng)或其它室上性心律失常的結(jié)果。在心臟結(jié)構(gòu)正常的患者中，已知超過(guò)95％的患者的心房顫動(dòng)是由肺靜脈的心房灶觸發(fā)的。肺靜脈內(nèi)心肌組織的電活性袖中的第一驅(qū)動(dòng)點(diǎn)(driver)是心房顫動(dòng)的觸發(fā)器或用于維持心房顫動(dòng)。驅(qū)動(dòng)點(diǎn)也可以在左右心房?jī)?nèi)上腔靜脈、marshal韌帶、冠狀竇和其它部位中啟動(dòng)。對(duì)應(yīng)于第一驅(qū)動(dòng)點(diǎn)可形成第二驅(qū)動(dòng)點(diǎn)，維持心房顫動(dòng)。短周期波長(zhǎng)形成具有靠近肺靜脈錨點(diǎn)的轉(zhuǎn)子。除去第一和第二驅(qū)動(dòng)點(diǎn)或除去轉(zhuǎn)子的錨點(diǎn)可終止心房顫動(dòng)。在多重子波折返以維持心房顫動(dòng)的情況下，修飾心房基質(zhì)可防止這些子波的發(fā)展。
由于接觸心房顫動(dòng)和心房顫動(dòng)的血液動(dòng)力學(xué)結(jié)果的不斷增加，隨著心房基質(zhì)繼續(xù)重建(纖維化、放大和電生理改變)，發(fā)展為永久性心房顫動(dòng)。器質(zhì)性心臟病(充血性心臟衰竭、心臟瓣膜疾病等)的存在提高了永久性心房顫動(dòng)的可能。
室性心動(dòng)過(guò)速可以是許多機(jī)制的結(jié)果。大多數(shù)室性心動(dòng)過(guò)速在患有缺血性心肌病患者中出現(xiàn)。由于自動(dòng)正?；?autonomaticity)或觸發(fā)活性的增加，產(chǎn)生室性心動(dòng)過(guò)速病灶源。在患有器質(zhì)性心臟病的患者中，大多數(shù)癥狀性室性心律失常是通過(guò)再進(jìn)入瘢痕和健康心肌膜間的移行帶內(nèi)而介導(dǎo)的。在不患有器質(zhì)性心臟病的患者中，室性心律失常常常在右心室流出道或傳導(dǎo)系統(tǒng)的浦肯野網(wǎng)(purkinje network)中發(fā)生(特發(fā)性左心室心動(dòng)過(guò)速)。目前，基于導(dǎo)管的測(cè)繪和消融室性心動(dòng)過(guò)速的策略已有合理成功率，該策略基于導(dǎo)管傳遞，將RF能量應(yīng)用于室性心動(dòng)過(guò)速的病灶源部位，或在缺血性室性心動(dòng)過(guò)速的情況下應(yīng)用于再進(jìn)入環(huán)路(reentry circuit)的易受傷肢(vulnerable limb)。HIFU是優(yōu)選的用于治療室性心動(dòng)過(guò)速的能量源，因其傳遞的侵入性較小且可聚集于心內(nèi)膜或心外膜。
本發(fā)明描述了通過(guò)亞致死性細(xì)胞升溫從而重建電傳導(dǎo)來(lái)控制透壁損傷，或者，加速細(xì)胞死亡或凋亡以及局部膠原或細(xì)胞重建的產(chǎn)生。在約60℃或以上發(fā)生消融和細(xì)胞死亡；約50℃-60℃之間，發(fā)生結(jié)構(gòu)蛋白重建，蛋白形狀變化和相轉(zhuǎn)變；約40℃或以下，不發(fā)生永久性細(xì)胞變化或損傷。這種治療方法導(dǎo)致心律失常消融并可誘導(dǎo)正常功能性心臟組織的再生。
設(shè)計(jì)并進(jìn)行動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，以證明在活的豬心中使用高強(qiáng)度聚焦超聲(HIFU)產(chǎn)生聲烙(acoustocautery)損傷的效果。目的是在手術(shù)中從左前心室壁的心外膜表面施加HIFU穿過(guò)心臟，在左后心室壁的心內(nèi)膜中產(chǎn)生損傷。未聚焦的HIFU能量先通過(guò)左心室的前心肌膜。然后通過(guò)充血心室到達(dá)左后心室壁的心內(nèi)膜，在心內(nèi)膜中HIFU能量聚焦?？臻g峰強(qiáng)度最大的局部區(qū)域內(nèi)的組織由于吸收能量升溫，產(chǎn)生損傷。
在該研究中，采用HIFU系統(tǒng)，將總的前向電功率調(diào)節(jié)至60瓦。選擇4MHz中心頻率和5cm固定聚焦長(zhǎng)度的HIFU換能器。因?yàn)閺膿Q能器前表面到心肌膜感興趣區(qū)域小于5cm，所以在換能器和心外膜之間放置截短的水凝膠椎作為聲學(xué)間隙(acoustic standoff)。選擇水凝膠作為支座內(nèi)的聲學(xué)耦合途徑是因?yàn)樗z容易操作且對(duì)傳播通過(guò)水凝膠的未聚焦超聲能量相對(duì)不衰減。
將具有截短的圓錐支座的換能器放置在跳動(dòng)的心臟的左前心室壁上，應(yīng)用單次10秒的連續(xù)波(CW)聲學(xué)功率。換能器內(nèi)產(chǎn)生的超聲能量穿過(guò)水凝膠、心臟前壁、充血心室，并聚焦在左心室后壁的心內(nèi)膜上。
從前壁通過(guò)左心室腔向后壁應(yīng)用HIFU，在后心室心肌膜上成功產(chǎn)生了損傷。圖1的照片顯示了將換能器裝置放置在左前心室壁的心外膜上，手術(shù)中在后壁產(chǎn)生的損傷。換能器和HIFU源在圖片的右側(cè)。HIFU能量穿過(guò)前壁、充血心室腔并聚焦在對(duì)側(cè)左后心室壁的心內(nèi)膜上，如圖片所示。中間的組織(前壁)顯示未受損傷。
圖2A和2B是較低水平的HIFU導(dǎo)致動(dòng)脈壁組織亞致死性損傷的照片。在圖2A中，箭頭指出由Van Gleason染色法染色的組織層，以顯示彈性蛋白纖維。注意層中有斷裂處。類似地，圖2B顯示了由三色染色法染色的組織，以顯示膠原蛋白纖維。注意纖維中有明顯的斷裂。在這兩種情況下，對(duì)這些組織的損傷是亞致死性的，且其結(jié)構(gòu)可被機(jī)體修復(fù)。在這種結(jié)構(gòu)修復(fù)過(guò)程中，又回到電常態(tài)。圖2A中的箭頭顯示，彈性蛋白纖維(染成黑色)受損傷并斷裂。圖2B是圖2A中所示區(qū)域的放大圖，顯示位于彈性蛋白纖維的遠(yuǎn)端的膠原蛋白纖維(染成藍(lán)色，箭頭指出)也受到損傷，雖然不是致死性的。
本發(fā)明提供降低和消除心臟心律失常的方法。該方法包括，使用例如診斷超聲、核磁共振成像(MRI)或快速計(jì)算機(jī)斷層成像(CT)靶向心臟感興趣區(qū)域；從超聲輻射表面發(fā)射治療性超聲能量，將發(fā)射的治療性超聲能量聚焦在感興趣區(qū)域上，在心臟感興趣區(qū)域例如動(dòng)脈壁、心室壁、室間隔或心臟內(nèi)任何其它部位產(chǎn)生亞致死性或致死性組織損傷。
優(yōu)選地，本發(fā)明方法阻斷或重建電傳導(dǎo)，所述方法包括以下步驟(a)使心臟和/或附著血管的治療感興趣的區(qū)域超聲成像；(b)選通(gate)組織/血流界面，以使高強(qiáng)度聚焦超聲(HIFU)以連續(xù)的方式(無(wú)需符合心臟周期或相的節(jié)奏)傳遞至在心動(dòng)周期任何相的移動(dòng)界面；和(c)使用超聲裝置將超聲傳遞至心律失常源的位點(diǎn)或其附近(第一或第二驅(qū)動(dòng)點(diǎn))，或心律失常通路中(具有錨點(diǎn)的短周期轉(zhuǎn)子)，以在心臟和/或附著血管的局部區(qū)域誘導(dǎo)定量的細(xì)胞損傷。
(d)以控制的方式傳遞超聲，以產(chǎn)生具有足夠透壁性的消融平面，以使組織平面一側(cè)與平面的另一側(cè)電隔離。
最優(yōu)選地，本發(fā)明方法包括以下步驟1.采用相控或環(huán)形陣列成像術(shù)，通過(guò)二維或三維經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖或經(jīng)胸壁超聲圖，使心臟，特別是治療感興趣的區(qū)域成像。
2.鑒定和選通組織/血流界面處的心臟壁結(jié)構(gòu)標(biāo)志，例如心外膜表面或心內(nèi)膜(內(nèi)皮和內(nèi)皮下結(jié)締組織)，動(dòng)態(tài)聚焦同一種或另一種單元或復(fù)合的環(huán)形或相控陣列換能器(頻率范圍為1-7MHz)，連續(xù)地將超聲傳遞至移動(dòng)界面，短暫阻斷以獲取成像框圖。例如，選通心內(nèi)膜/血流界面的過(guò)程如下a.系統(tǒng)操作者從一維m-模式(選自一陣列)確定心內(nèi)膜/血流界面，并將電“門(mén)”放置在心臟壁偏移范圍的周?chē)?br> b.電成像系統(tǒng)(來(lái)自步驟1)軸向移動(dòng)，追蹤門(mén)窗內(nèi)的超聲，產(chǎn)生模擬電壓深度信號(hào)。
c.模擬深度信號(hào)驅(qū)動(dòng)HIFU換能器動(dòng)態(tài)聚焦(將電子相位轉(zhuǎn)化為成像陣列的各個(gè)元素，修飾上升處的聲學(xué)遲滯)。
d.由HIFU聚焦重疊在圖象上，提供反饋給操作者。
3.在產(chǎn)生細(xì)胞損傷或損害且其中精確的聲道性質(zhì)和定位是關(guān)鍵的情況下，采用微型超聲裝置(組合發(fā)射器和水聲換能器)，它使電生理測(cè)繪導(dǎo)管精確定位，所需治療HIFU聚焦在超聲圖象心律失常源或傳導(dǎo)的位點(diǎn)(脈沖轉(zhuǎn)發(fā)器(transponder))，提供相偏差校正的心內(nèi)發(fā)射源(發(fā)射器(transmitter))，用作水診器以在治療前確定HIFU焦點(diǎn)位置。
a.可由包含脈沖轉(zhuǎn)發(fā)器的EP導(dǎo)管測(cè)繪心律失常焦點(diǎn)，脈沖轉(zhuǎn)發(fā)器由位于EP心律失常測(cè)繪導(dǎo)管上的換能器接受超聲波能量而起效。檢測(cè)接受的能量，在圖象顯示器上產(chǎn)生代表測(cè)繪導(dǎo)管尖端在心臟內(nèi)位置的視覺(jué)標(biāo)記。
b.用時(shí)間倒推算法，采用上述(a)中微型導(dǎo)管換能器/脈沖轉(zhuǎn)發(fā)器的點(diǎn)源性質(zhì)以除去多聲道產(chǎn)生的相偏差。當(dāng)對(duì)例如心房心律失常進(jìn)行經(jīng)食道成像(TEE)時(shí)，不必對(duì)HIFU焦點(diǎn)進(jìn)行相偏差校正，因?yàn)槠浣M織比經(jīng)胸壁超聲心動(dòng)圖的更均一，且心房緊靠食道。
c.開(kāi)始治療功率水平之前，HIFU換能器以低功率(如不產(chǎn)生生物效應(yīng)的功率)脈沖，然后用微型導(dǎo)管換能器/脈沖轉(zhuǎn)發(fā)器確定HIFU焦點(diǎn)的位置和強(qiáng)度，從而確認(rèn)HIFU焦點(diǎn)位置d.也可通過(guò)在組織中應(yīng)用HIFU脈沖，誘導(dǎo)產(chǎn)生微泡，觀察在HIFU焦點(diǎn)部位的過(guò)多回波產(chǎn)生(hyperechogenicity)來(lái)確定HIFU焦點(diǎn)位置。
4.導(dǎo)向HIFU聲能最好是變化的，以在心臟和/或附著血管的特定局部區(qū)域誘導(dǎo)細(xì)胞損傷或改變?？刂频匾爰?xì)胞損傷可導(dǎo)致圖1所示的快速且完全的細(xì)胞壞死(溫度約為60℃或以上)，圖2A或2B所示的部分損傷膠原蛋白和肌肉纖維組織，或蛋白形狀變化、結(jié)構(gòu)蛋白重建和相轉(zhuǎn)變(溫度約為50-60℃)。在上述任一情況下，由超聲誘導(dǎo)熱產(chǎn)生的組織再生或結(jié)構(gòu)重建，隨時(shí)間推移將導(dǎo)致回到正常導(dǎo)電性能，或者，心律失常電通路將全部或部分阻斷。
因此，本發(fā)明方法采用HIFU(優(yōu)選但不限于，頻率范圍1-7MHz)非侵入性或最小侵入性地治療心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)和室性心動(dòng)過(guò)速，用來(lái)a.產(chǎn)生可測(cè)定體積(深度和形狀)的很好控制的損傷，該損傷既不出血、碳化，也不立即侵蝕，通過(guò)阻斷電通路以終止心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)和室性心動(dòng)過(guò)速。在心房顫動(dòng)的例子中，這可通過(guò)以下方式實(shí)現(xiàn)以圍繞肺靜脈的方式產(chǎn)生損傷(消融)通路以阻斷異常電通路，和/或在心房壁中產(chǎn)生損傷以阻斷電通路，和/或?qū)⒍滩ㄩL(zhǎng)驅(qū)動(dòng)點(diǎn)的錨點(diǎn)分開(kāi)。
或者b.加速細(xì)胞破裂，損傷心臟細(xì)胞，或使相轉(zhuǎn)移，在清楚限定的體積內(nèi)使細(xì)胞蛋白形狀改變或結(jié)構(gòu)蛋白重建，從而使它們以可預(yù)測(cè)的方式隨時(shí)間再生，這使得患有異常傳導(dǎo)或聚焦為心律失常的心臟細(xì)胞恢復(fù)至正常電功能。對(duì)于心房心律失常，這種對(duì)心房基質(zhì)的超聲產(chǎn)熱療法可導(dǎo)致第一或第二驅(qū)動(dòng)點(diǎn)分裂或消亡，轉(zhuǎn)子和臨界數(shù)量的循環(huán)子波破壞，或圍繞肺靜脈的轉(zhuǎn)子錨點(diǎn)消亡。細(xì)胞熱再生療法的通道可以是在肺靜脈的周?chē)?，?或包括左右心房的區(qū)域，從而破壞短波長(zhǎng)轉(zhuǎn)子和其錨點(diǎn)的形成或傳導(dǎo)。
優(yōu)選通過(guò)采用以下步驟實(shí)現(xiàn)本發(fā)明方法1.通過(guò)經(jīng)食管或經(jīng)胸壁超聲成像，心臟心內(nèi)膜或血管內(nèi)皮的二維或三維相控或環(huán)形陣列成像和選通可以動(dòng)態(tài)控制治療性超聲聚焦在患病心臟中，而ECG信號(hào)同步化并不代表真實(shí)的心臟壁和血管運(yùn)動(dòng)，也不代表心房顫動(dòng)中的心房壁速率或運(yùn)動(dòng)。如果食管接近心房，經(jīng)食管成像和HIFU療法尤其適用于左心房和右心房中產(chǎn)生的心律失常。
2.如上文1所述，通過(guò)超聲成像的選通信號(hào)，陣列治療超聲換能器(單道或多道)動(dòng)態(tài)聚焦。換能器可以是頻率范圍1-7MHz的環(huán)形或橢圓形陣列或相控陣列技術(shù)。HIFU治療換能器可與用于成像相同的換能器或與成像換能器同步使用的其他換能器。
3.在產(chǎn)生細(xì)胞損傷或破裂且其中精確的聲道性質(zhì)和定位是關(guān)鍵的情況下，可采用內(nèi)部心臟聲學(xué)轉(zhuǎn)發(fā)器/水診器/發(fā)射器。薄膜塑料或陶瓷壓電芯片固定于電生理測(cè)繪導(dǎo)管頭上，用來(lái)a.確定HIFU換能器焦點(diǎn)的位置以及在超聲成像上心臟心律失常源或傳導(dǎo)的焦點(diǎn)和通路處的位置。
b.從所需消融部位向HIFU和成像換能器提供點(diǎn)源超聲發(fā)射器，該超聲發(fā)射器反過(guò)來(lái)提供相偏差校正反饋數(shù)據(jù)以精確得到HIFU焦點(diǎn)，并且，提供克服由擴(kuò)張超聲發(fā)射器的有效孔徑導(dǎo)致的衍射限制的方法。
c.提供所需通路中組織衰減的直接量度，以精確估計(jì)誘導(dǎo)所需生物效應(yīng)所需的源換能器所產(chǎn)生的聲強(qiáng)。
4.換能器陣列的設(shè)計(jì)可有許多形式。下面我們提供了這種陣列設(shè)計(jì)的一些具體方式并提供了這種陣列的使用細(xì)節(jié)，以在心臟組織中產(chǎn)生致死性或亞致死性作用。
下面的HIFU系統(tǒng)設(shè)計(jì)可用于經(jīng)食管或經(jīng)胸壁治療心房心律失常和室性心動(dòng)過(guò)速。在一個(gè)實(shí)施方式中，該系統(tǒng)由二維、獨(dú)立的多道多因素陣列組成，用于成像(低功率，高動(dòng)態(tài)值域)和治療(高功率，低動(dòng)態(tài)值域)模式。超聲換能器可以是線形、球形或截?cái)嗟沫h(huán)形相控陣列(分別如圖3A、3B和3C所示)，以頻率范圍1-7MHz運(yùn)作以提供優(yōu)質(zhì)的成像分辨率(較高的值域)和足夠的治療聚度沉積(低-中等值域)而沒(méi)有通道內(nèi)的附帶損傷。
線形和球形相控陣列有三個(gè)自由度，允許在三維域中電操縱聚焦區(qū)域而沒(méi)有限制。另一方面，截?cái)嗟沫h(huán)形陣列只能使電動(dòng)態(tài)聚焦在傳播軸上，這種情況下?lián)Q能器將機(jī)械運(yùn)動(dòng)(上或下)并在其對(duì)稱長(zhǎng)軸上旋轉(zhuǎn)，以便能完全地掃描所需體積。在具體設(shè)計(jì)中，通過(guò)更有效的功率轉(zhuǎn)換和聚焦增益而旁瓣降低，來(lái)彌補(bǔ)電操縱自由度的損失。
線形和球形相控陣列優(yōu)選設(shè)計(jì)為外部、經(jīng)胸壁應(yīng)用。在該方式中，換能器和心房之間的中間組織的高度不均一性要求陣列相有最大靈活性以精確靶向和使相偏差最小化，這種偏差可顯著損害聚焦特征。而且，因?yàn)閷?duì)HIFU系統(tǒng)的尺寸沒(méi)有大的限制，所以可采用較大的孔徑和許多元件以保證較深聚焦位置處的所需功率沉積。
相反，對(duì)于經(jīng)食管的應(yīng)用，假定食管圓周長(zhǎng)一定(周長(zhǎng)1.5cm)，最接近左心房，小型(例如1cm寬，2-6cm長(zhǎng))線形或截?cái)嗟沫h(huán)形陣列換能器是優(yōu)選的實(shí)施方式。因?yàn)槭彻艿男螤詈腿∠?，換能器在食管軸方向的尺寸可較大。這種換能器可在成像部分的平面電操縱(如線形相控陣列)或機(jī)械振動(dòng)(如環(huán)形陣列)。兩種類型的換能器都能電調(diào)節(jié)成像和HIFU的焦點(diǎn)。
圖4顯示了20個(gè)元件的截面環(huán)形相控陣列的聲強(qiáng)度(圖4A)和熱速率(圖4B)與平均時(shí)間的模擬場(chǎng)分布，與上面圖3C所示類似，用于心臟模型中的經(jīng)食管聲傳播并聚焦于遠(yuǎn)端心臟壁。對(duì)于這些模擬，假定換能器的孔沿食管軸長(zhǎng)4cm，寬1cm。HIFU系統(tǒng)位于食管內(nèi)左側(cè)。組織層是食管、近端心臟壁、血流、遠(yuǎn)端心臟壁和間液。
基于所述換能器設(shè)計(jì)的模擬和在理想聲傳播條件下(例如充血腔室散射中無(wú)波動(dòng)并且無(wú)偏差產(chǎn)生)，圖5A、5C、5E、5G和5I是不同時(shí)間間隔的溫度演變，圖5B、5D、5F、5H和5J分別顯示了熱療法常用的熱劑量標(biāo)準(zhǔn)定義的損傷形成。注意只有應(yīng)用HIFU連續(xù)操作至少一秒后才會(huì)形成損傷。對(duì)于在冰冷血液連續(xù)流動(dòng)的跳動(dòng)心臟中的應(yīng)用而言，形成損傷需要幾秒鐘。例如，如圖1所示，換能器置于心外膜上，10秒后在跳動(dòng)的豬心中形成損傷。在心臟心律失常的治療中，形成連續(xù)透壁損傷所需的時(shí)間遠(yuǎn)大于使HIFU限制于心舒期所用的時(shí)間。
在本文所述發(fā)明中，在幾個(gè)心臟周期的時(shí)間內(nèi)，只有用連續(xù)或基本連續(xù)的波“CW”動(dòng)態(tài)靶向患病心臟中的感興趣區(qū)域(ROI)。因?yàn)槌上裰袛嗪芏?只有幾毫秒數(shù)量級(jí))，且可在整個(gè)心臟周期的任何時(shí)間發(fā)生，因此認(rèn)為用治療性超聲(HIFU)靶向ROI和所產(chǎn)生的熱劑量是基本上連續(xù)的。HIFU治療將繼續(xù)通過(guò)所有心臟周期，進(jìn)而通過(guò)ROI的所有空間位置。
只在細(xì)胞靜息期間靶向?qū)е虏豢山邮艿闹委煏r(shí)間過(guò)長(zhǎng)和/或在整個(gè)感興趣區(qū)域(ROI)中不能達(dá)到熱劑量以誘導(dǎo)重建。只在心臟相對(duì)靜止如心舒期時(shí)靶向心臟區(qū)，導(dǎo)致HIFU關(guān)閉相期間，保持接近體溫37℃的血流使熱快速傳導(dǎo)遠(yuǎn)離治療區(qū)域。至少對(duì)于那些包含在食管內(nèi)的換能器而言，不能通過(guò)(改變)可產(chǎn)生HIFU損傷的換能器的尺寸，使用較高強(qiáng)度來(lái)克服這種熱損傷。增加換能器的功率也不行，因?yàn)閾Q能器升溫將損害換能器元件本身或食管。
本發(fā)明方法與美國(guó)專利5718021中所述現(xiàn)有技術(shù)的主要差別在于，現(xiàn)有技術(shù)認(rèn)識(shí)到在治療作為運(yùn)動(dòng)物體的心臟中遇到困難。因此，專利5871021中教導(dǎo)，最好使用間斷性超聲并且只在心臟靜息期如心舒期治療心臟。該方法遇到的困難是處于靜息期的心臟只有相對(duì)較短的時(shí)間(專利5718021中描述對(duì)于每分鐘75心跳的正常心臟而言，心舒期為0.5秒)。而且，在患有心臟病如心房顫動(dòng)的患者中，通常心率要快得多且不恒定或不穩(wěn)定，使得靜息期要短得多或者甚至不存在?；加行姆款潉?dòng)的心室率可為每分鐘100-200跳(Kastor，Arrhymias，第二版，2000，第52頁(yè))，并且，ECG上檢測(cè)心房電活性為各種振幅和形態(tài)的小形不規(guī)則基線波動(dòng)，即“f波”，其速率為每分鐘350-600跳(Braunwald’s HeartDisease，第七版，2005，第816頁(yè))。減慢心室心率的藥物方法不足以減慢心臟使其達(dá)到令人滿意的長(zhǎng)時(shí)間心臟壁不活動(dòng)，心房壁的運(yùn)動(dòng)可不受影響。
可以兩種方式實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)靶向。第一種方法是，從所獲得的B-型圖像確定在心臟壁(例如，心內(nèi)膜壁)運(yùn)動(dòng)范圍的周?chē)碾婇T(mén)。該系統(tǒng)(成像模式時(shí))將隨著回波軸向移動(dòng)來(lái)追蹤電門(mén)內(nèi)的心內(nèi)膜/血流界面回波，并將產(chǎn)生深度信號(hào)，該信號(hào)將驅(qū)使適當(dāng)遲滯的HIFU換能器(治療模式)根據(jù)心臟的運(yùn)動(dòng)移動(dòng)焦點(diǎn)。
動(dòng)態(tài)靶向的第二種方法涉及使用安裝在電生理測(cè)繪導(dǎo)管上的顯微超聲裝置(轉(zhuǎn)發(fā)器)。轉(zhuǎn)發(fā)器將產(chǎn)生源信號(hào)，該源信號(hào)被治療陣列接受并用于時(shí)間倒推算法以動(dòng)態(tài)校正多聲道導(dǎo)致的相偏差并補(bǔ)償靶點(diǎn)移動(dòng)。在該方法中，系統(tǒng)的聚焦區(qū)能夠隨著靶點(diǎn)的移動(dòng)連續(xù)追蹤該靶點(diǎn)。在這種情況下，HIFU可應(yīng)用于整個(gè)心臟周期，帶有短暫無(wú)關(guān)緊要的間斷以不斷獲得成像框圖，并獲得組織致死性損傷(例如，見(jiàn)圖5H和5J)。圖5G和5I顯示大于1秒的時(shí)間間隔下的溫度演變，圖5H和5J顯示對(duì)圖4A和4B所示模型連續(xù)HIFU暴露所導(dǎo)致的各自損傷(熱劑量標(biāo)準(zhǔn))形成。在本實(shí)施例中，需要形成損傷，且由于血液和細(xì)胞外液的吸收低導(dǎo)致?lián)p傷形成非排他地發(fā)生在心內(nèi)膜內(nèi)。所應(yīng)用的HIFU療法導(dǎo)致組織升溫至溫度超過(guò)65℃，如圖5H和5J所示，熱劑量足以導(dǎo)致組織壞死。
HIFU系統(tǒng)的多元件設(shè)計(jì)提供焦點(diǎn)大小的靈活性。通過(guò)適當(dāng)選擇陣列中每個(gè)元件的各相和時(shí)間遲滯，可控制系統(tǒng)的焦點(diǎn)大小和特征從高功率小型、一粒米大小焦點(diǎn)變化到低功率大型、海軍豆大小的聚焦體積。例如，聲強(qiáng)相當(dāng)于2kW/cm2，驅(qū)動(dòng)頻率為2MHz，組織溫度可在幾秒鐘內(nèi)從37℃的室溫水平升高到100℃。圖4和5所示模型考慮了非線形作用、組織灌注、溫度和頻率依賴性吸收。因此，預(yù)測(cè)的溫度可精確至幾個(gè)攝氏度內(nèi)。具有這種控制水平后，就可以用經(jīng)食管或經(jīng)胸壁方法產(chǎn)生亞致死性或致死性組織損傷。
HIFU超過(guò)競(jìng)爭(zhēng)消融技術(shù)的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是使用者的控制更優(yōu)，且這種控制可采用許多形式。例如，因?yàn)橹委煋Q能器的聚焦體積通常很小(從一粒米大小到海軍豆大小)，所以可以較精確地控制所產(chǎn)生的組織的空間延伸。最后，因?yàn)榭删_控制HIFU的應(yīng)用時(shí)間(2MHz下幾個(gè)聲循環(huán)內(nèi))，可將局部組織溫度控制在幾個(gè)攝氏度內(nèi)。溫度控制使我們可以選擇性治療不同的組織類型。例如，由于血管內(nèi)血流的冷卻作用可使肌肉組織發(fā)生壞死而不損傷脈管系統(tǒng)。此外，結(jié)締組織比肌肉細(xì)胞更能耐受高溫，因而通過(guò)適當(dāng)控制局部組織溫度，可使心肌組織壞死而不損傷周?chē)Y(jié)締組織基質(zhì)。
無(wú)論是應(yīng)用于完全細(xì)胞壞死或是結(jié)構(gòu)蛋白重建，一種方法總是比另一種方法更有效，即使是在兩種應(yīng)用中，治療體積通常都要比換能器的聚焦面積大。根據(jù)以下兩個(gè)不同的方法可進(jìn)行大體積治療(1)通過(guò)換能器焦點(diǎn)的離散步驟導(dǎo)向，在體積中的相鄰位置分開(kāi)傳遞治療，或(2)通過(guò)連續(xù)導(dǎo)向，以“涂油漆”方式不間斷治療體積。
在一些心律失常中，可通過(guò)采用三角測(cè)量或引導(dǎo)的外部測(cè)繪來(lái)定位心律失常源的區(qū)域?？墒褂脦в谢虿粠в芯植康刂频募?xì)胞損傷的導(dǎo)致電重建的治療超聲水平治療這些心律失常。
本發(fā)明提供給患者的好處包括1.一種直接對(duì)跳動(dòng)的心臟進(jìn)行的獨(dú)特、耐用的非侵入性或最小侵入性治療方法，用于治療心臟心律失常，最常見(jiàn)的是心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)和室性心動(dòng)過(guò)速。
2.在心房顫動(dòng)的治療過(guò)程中消除肺靜脈狹窄。
3.降低或消除競(jìng)爭(zhēng)術(shù)導(dǎo)致的相關(guān)發(fā)病和死亡，例如出血、血塊、潛在的中風(fēng)和肺栓塞可能。
4.能夠無(wú)限重復(fù)使用治療性超聲心律失常消融術(shù)，而只有很小的發(fā)病率。
雖然參考優(yōu)選實(shí)施方式描述了本發(fā)明，但應(yīng)理解本發(fā)明并不限于這些具體實(shí)施方式
。不偏離所附權(quán)利要求書(shū)的精神和范圍，本發(fā)明包括對(duì)本文所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的改變。
權(quán)利要求
1.一種用于減少或消除患者心臟內(nèi)心律失常的裝置，所述裝置包括超聲發(fā)射元件，所述元件具有適于在患者皮膚上非侵入性放置或在患者食管內(nèi)最小侵入性放置的超聲輻射面，所述超聲發(fā)射元件可被選擇性操作以從所述超聲輻射面發(fā)射選定水平和/或頻率的治療性超聲能量；靶向元件，用于通過(guò)診斷性超聲成像靶向感興趣區(qū)域；聚焦元件，用于將發(fā)射的治療性超聲能量聚焦在所述患者心臟的所述感興趣區(qū)域上；其中，選擇所述超聲能量的所述水平和/或頻率，以在感興趣區(qū)域產(chǎn)生亞致死性或致死性組織或細(xì)胞損傷，和其中，所述靶向元件包括超聲裝置，所述超聲裝置可操作來(lái)產(chǎn)生信號(hào)，所述信號(hào)通過(guò)診斷成像鑒別應(yīng)用治療性超聲的靶區(qū)并為治療性超聲提供焦點(diǎn)位置，還包括接受所述信號(hào)的成像換能器和電子設(shè)備，成像換能器和電子設(shè)備可被操作來(lái)向聚焦元件提供相偏差校正反饋數(shù)據(jù)，整合從置于心臟內(nèi)的超聲轉(zhuǎn)發(fā)器得到的數(shù)據(jù)，以助于治療性超聲聚焦并克服由治療性超聲換能器有效孔徑的擴(kuò)張導(dǎo)致的衍射限制。
2.如權(quán)利要求1所述的裝置，其特征在于，所述聚焦元件還包括包含大小可放入患者心臟的超聲轉(zhuǎn)發(fā)器的電生理測(cè)繪導(dǎo)管。
全文摘要
一種心臟心律失常如室上性和室性心律失常，尤其是心房顫動(dòng)和室性心動(dòng)過(guò)速的非侵入性或最小侵入性治療方法，不考慮心臟周期的節(jié)奏和相，通過(guò)用超聲，包括高強(qiáng)度聚焦超聲或HIFU產(chǎn)生的熱治療組織，以產(chǎn)生生物效應(yīng)和/或治療效果，以阻斷或重建患有心律失常的組織區(qū)域中的電基質(zhì)。
文檔編號(hào)A61B17/00GK1820803SQ20061000883
公開(kāi)日2006年8月23日 申請(qǐng)日期2006年2月16日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月17日
發(fā)明者E·A·拉森, P·W·卡敏斯基 申請(qǐng)人:克拉姆,卡明斯基和拉森股份有限公司