專利名稱：磷酸二酯酶iv抑制劑的制備方法
背景技術：
本申請涉及改進的磷酸二酯酶Ⅳ抑制劑的制備方法，例如在1994年7月7日公開的WO 94/14742中所描述的。
通過提高細胞內(nèi)3’,5’-環(huán)單磷酸腺苷(cAMP)水平來實現(xiàn)許多激素和神經(jīng)遞質(zhì)對組織的調(diào)節(jié)功能。環(huán)單磷酸腺苷(cAMP)作為第二信使的作用已被人們很好的認識。它負責轉換來自各種細胞內(nèi)信號包括激素和神經(jīng)遞質(zhì)的效應。通過腺嘌呤環(huán)化酶合成和通過環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)降解，共同調(diào)節(jié)細胞內(nèi)cAMP的水平。PDEs由至少七種同型物(Ⅰ-Ⅶ)組成，它們的區(qū)別在于對cAMP和/或cGMP的親和力，亞細胞的定位和調(diào)節(jié)作用不同(Beavo J.A和Reifsnyder D.H.(1990)TrendsPharmacol.Sci.11 150-155；Conti M.等，(1991)Endocrine Rev.12 218-234)。可以以特定PDE同型物的選擇性為基礎使藥物達到合理的臨床療效。例如，強心劑米力農(nóng)和扎普司特分別為PDE Ⅲ和PDE Ⅴ抑制劑。(HarrisonSA.等，(1986)Mol.Pharmacol.29 506-514；Gillespie P.G.和Beavo J.(1989)Mol.Pharmacol.36 773-781)?？挂种苿?，rolipram為PDE Ⅳ的選擇性抑制劑。(Schneider H.H.等，(1986)Eur.J.Pharmacol.127 105-115)。
PDE同型物選擇性抑制劑的有效性可以通過不同型細胞中的PDEs的作用的研究來完成。特別是已經(jīng)確立PDE Ⅳ防治許多發(fā)炎細胞中cAMP的破壞，例如，basophils(Peachell P.T.等，(1992)J.Immunol.148 2503-2510)和eosinophils(Dent G.等，(1991)Br.J.Pharmacol.103 1339-1346)，并確立該異構酶的抑制作用與抑制細胞活化有關。因此，PDE Ⅳ抑制劑目前已發(fā)展為潛在的抗炎藥，特別是用于預防和治療哮喘。
制備化合物Ⅰ的先有技術方法如下列反應流程式所示
該方法包括最后一步必須拆分對映體，這意味著商業(yè)上不能接受的產(chǎn)率。
另一先有技術方法是使用2S-莰烷-010,2-磺內(nèi)酰胺作為手性助劑的合成法，表示如下
此方法不適合擴大生產(chǎn)，因為磺內(nèi)酰胺價格高；b)當制備酰氯和/或與磺內(nèi)酰胺偶合反應時容易異構化，和C)使用乙硫醇裂解磺內(nèi)酰胺時有極大的臭味。
現(xiàn)在，本發(fā)明提供了一種得到高產(chǎn)率和高對映體含量的產(chǎn)物化合物1的手性合成法。發(fā)明概述本發(fā)明涉及制備通式Ⅰ化合物的新方法
1式中R1苯基、取代的苯基、 C1-6烷基或C2-6鏈烯基，這是一類重要的抗哮喘藥，其制備方法包括用(R1)3M處理通式2，然后還原除去亞磺?；?，而將R1加成至中間體2的關鍵步驟
2發(fā)明詳述本發(fā)明的新方法描述如下
其中R1是C1-6烷基、C2-6鏈烯基、未取代或被一個或兩個相同或不同的取代基取代的苯基，取代基選自含R2和Alk(R2)m；其中R2是-)鹵，2)-N(R3)2,3)-NO2,4)-CN,5)-OR3,6)-C3-6環(huán)烷氧基，7)-CO(R3),8)-COOR3,
9)-SR3,10)-SO3H,11)-SO2(R3),12)-SO2N(R3)2,13)-CON(R3)2,14)-NHSO2R3,15)-N(SO2R3)2,16)-NHSO2N(R3)2,17)-NHCOR3或18)-NHCOOR3；其中Alk是直鏈或支鏈C1-6亞烷基、C2-6亞鏈烯基或C2-6亞鏈炔基，它們?nèi)我獗灰弧⒍蛉齻€-O-、-S-、-S(O)P或-N(R3)-斷開；R3是氫或C1-6烷基、C2-6鏈烯基；R4是1)C3-6環(huán)烷基，2)C1-6烷基，或3)C1-6鏈烯基；R5是1)鹵素，2)CF33)C1-3烷基，或4)C1-3烷氧基R6是1)甲苯基，2)苯基，3)叔丁基，或4)基；M是ZnLi或ZnMgBr。m是0或選自1、2和3的整數(shù)；和P是選自1和2的整數(shù)。
本方法包括在醚類溶劑例如THF、乙醚、甘醇二甲醚或二甘醇二甲醚，優(yōu)選THF中，冷卻至約-35—-15℃，處理烯烴2和催化劑乙酰丙酮鎳結晶Ni(acac)2，并于-35—-15℃下加入在同樣的醚類溶劑中的鋅酸鹽漿液，R13M，保持溫度低于約-15℃。陳化20-30小時后，用氯化銨溶液和乙酸乙酯驟冷混合物，并用堿調(diào)pH至約為10，所說的堿是例如氫氧化銨、氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀。從有機層中分離產(chǎn)物4，將其溶解在醚類溶劑(優(yōu)選THF)和有機酸，例如乙酸、新戊酸、三氟乙酸、氯乙酸或丙酸中，并用鋅金屬處理。用水驟停反應后，加入不混溶的有機溶劑例如二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙酸乙酯，并調(diào)pH約為6。從有機層中分離產(chǎn)物1。
按下列反應流程式獲得起始物2
制備2的全部細節(jié)由以下實施例給出。
本申請中“烷基”意思是一定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈烷基。“鹵素”代表氯、溴、氟或碘。
實施例甲苯亞磺酰甲基吡啶2b的合成材料用量分子量(d)mmoles4-甲基吡啶 30mL93.13(.957) 306正丁基鋰159mL 1.6M(己烷)255甲苯亞磺酸2a 30g 294.46102將在THF(351mL)中的甲基吡啶溶液冷卻至-50℃，保持內(nèi)溫在-45℃下用正丁基鋰處理該溶液。將深橘黃色的反應混合物溫熱至室溫并陳化1小時。在22℃下，用在THF(120mL)中的亞磺酸鹽溶液處理所得深色溶液，保持溫度＜27℃。反應陳化30分鐘，HPLC分析顯示無亞磺酸鹽2a存在。用1M的氯化銨水溶液(700mL)驟停反應混合物，加入二氯甲烷(1000mL)，分層。用硫酸鈉干燥有機層并真空濃縮。殘余物用正己烷(2×200mL)沖洗兩次，然后用正己烷(220mL，理論產(chǎn)率9mL/g)攪動，得濃稠的白色漿液，陳化過夜。過濾混合物，用己烷(50mL)洗滌濾餅，并在38℃下真空干燥，得21.46g產(chǎn)物(91％)。3-羥基丁醛加合物2d的合成材料 用量分子量mmoles環(huán)戊基異香草醛2c 22.44g 220 102甲苯亞磺?；谆拎?21.46 231 93叔戊醇鈉 12.3g 110 112將在THF(235ml)中的醛和亞砜的非均相混合物冷卻至-15℃并用叔戊醇鈉處理，結果，溫度升至-8℃。HPLC分析[樣品必須以CH3CN/1N-NH4Cl水溶液的混合物急冷，以避免在堿性水溶液中發(fā)生逆3-羥基丁醛反應]表明，15分鐘完成反應。用NH4Cl水溶液(1M,600ml)急冷混合物，加CH2Cl2(800ml)，分層，有機層用Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。殘余物用庚烷(150ml)洗滌，然后，用2∶1庚烷/乙酸異丙酯340ml(基于理論產(chǎn)率為8ml/g)攪動3小時。過濾混合物，濾餅用庚烷(100ml)洗，于36℃下真空干燥，得到38.8g產(chǎn)物(93％)，為單非對映體。烯烴2的合成材料 用量 分子量 mmoles亞砜一醇2d 38.8g 451 86甲苯磺?；溥? 22.9g 222.3 103NaH 5g24(80％礦物油中) 215咪唑 293mg 684.3將在THF-DMF(3∶2,430ml)中的亞砜一醇2d溶液冷卻至0℃，然后，用甲苯磺?；溥蜻B續(xù)處理。為了便于氫氣發(fā)出，反應器的排空是必須的?；旌衔锉魂惢?小時，這時的HPLC分析表明，保留的原料＜2％。用水(60ml)急冷反應混合物，在乙酸乙酯(500ml)和水(400ml)間分配，有機層用Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將殘余物懸浮于365ml 2∶1的庚烷-乙酸異丙酯中，將漿狀液放置過夜。過濾，以2∶1庚烷-乙酸異丙酯(100ml)洗，干燥，得24.75g化合物2(66％)。加合物4的合成材料 用量分子量 mmoles2 0.5g4341.15ZnCl24.6ml 0.5M(THF) 2.3phMgBr 2.3ml 3M(Et2O) 6.9Ni(acac)220.6mg 256.91 0.08Ph3ZnMgBr在THF中的ZnCl2溶液(0.5M)，于0℃下以PhMgBr處理，使溫度保持于10℃以下。所得漿狀液于0℃陳化15分鐘并在環(huán)境溫度下陳化10分鐘。然后，將混合物冷卻至-25℃。加成作用將在THF(3.5ml)中的烯烴2和Ni(acac)2的溶液冷卻至-25℃并用上面所得Ph3ZnMgBr漿液處理，使內(nèi)溫保持于-22℃。于＜-27℃下陳化混合物25小時，HPLC分析表明，剩下的2＜4A％。用NH4Cl(30ml)急冷混合物，加乙酸乙酯(50ml)，用NH4OH調(diào)節(jié)pH至約10。分出有機層，Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將殘余物溶于2.8mlTHF和0.4ml乙酸中，并在環(huán)境溫度下用金屬鋅(160mg)處理。于25℃陳化反應1小時，HPLC分析表明，原料完全耗盡。用水急冷反應混合物，加二氯甲烷，調(diào)節(jié)pH至約6，分成兩層。[HPLC分析表明，在水層中產(chǎn)物的損失最小]。有機層用Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。色譜提純(1∶1 己烷-乙酸乙酯)，得到化合物1(62％)。手性HPLC分析表明92％對映體過量(ee)。
權利要求
1．通式Ⅰ化合物的制備方法，
1該方法包括以下步驟1)通式2化合物，
2在醚溶劑中于-35—-15℃下用催化劑Ni(acac)2處理，接著，用通式為R13M的鋅酸鹽處理并陳化20-30小時，得到加合物4，
42)在醚溶劑和有機酸中，用金屬鋅處理加合物4，得到產(chǎn)物1，其中R1是C1-6烷基、C2-6鏈烯基、未取代或被一個或兩個相同或不同的取代基取代的苯基，取代基選自含R2和Alk(R2)m；其中R2是1)鹵，2)-N(R3)2,3)-NO2,4)-CN,5)-OR3,6)-C3-6環(huán)烷氧基，7)-CO(R3)，8)-COOR3,9)-SR3,10)-SO3H,11)-SO2(R3),12)-SO2N(R3)2,13)-CON(R3)2,14)-NHSO2R3,15)-N(SO2R3)2,16)-NHSO2N(R3)2,17)-NHCOR3或18)-NHCOOR3；其中Alk是直鏈或支鏈C1-6亞烷基、C2-6亞鏈烯基或C2-6亞鏈炔基，它們?nèi)我獗灰?、二或三個-O-、-S-、-S(O)P或-N(R3)-斷開；R3是氫或C1-6烷基、C2-6鏈烯基；R4是1)C3-6環(huán)烷基，2)C1-6烷基，或3)C1-6鏈烯基；R5是1)鹵素，2)CF33)C1-3烷基，或4)C1-3烷氧基R6是1)甲苯基，2)苯基，3)叔丁基，或4)基；M是ZnLi或ZnMgBr。m是0或選自1、2和3的整數(shù)；和P是選自1和2的整數(shù)。
2．權利要求1的方法，其中M是ZnMgBr。
3．權利要求2的方法，其中R1是苯基。
全文摘要
一種制備通式(1)化合物的方法,其中R
文檔編號C07D213/34GK1216532SQ97193932
公開日1999年5月12日 申請日期1997年4月14日 優(yōu)先權日1996年4月17日
發(fā)明者I·豪皮斯, A·莫里納, R·P·沃蘭特 申請人:麥克公司