專利名稱：：奈替米星脂質(zhì)體及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種奈替米星脂質(zhì)體及其制備工藝。
背景技術(shù)：
：氨基糖苷類抗生素的發(fā)展已經(jīng)歷了半個(gè)多世紀(jì)，至今經(jīng)各種途徑得到的新化合物更是多達(dá)300余種，其中有臨床價(jià)值的70多種，已經(jīng)臨床應(yīng)用的有50多種，還有-些品種應(yīng)用于農(nóng)業(yè)生產(chǎn)。隨著一些氨基糖苷類抗生素的長(zhǎng)期、廣泛使用,針對(duì)細(xì)菌耐藥性的問題和該類抗生素存在的不同程度的耳、腎毒性的問題而展開的各種研究已取得-定的成績(jī)。近年來(lái)一些高效、低毒抗耐藥菌的氨基糖苷類抗生素新品種陸續(xù)面世。奈替米星(Netimicin)是由小單孢菌所生成的一種半合成的氨基糖苷類廣譜抗生素。其作用機(jī)理是通過(guò)抑制敏感微生物的正常蛋白合成而起作用。具有抗菌譜廣,抗菌作用強(qiáng),對(duì)多種耐藥菌有較好的抗菌作用，臨床應(yīng)用廣泛。為白色結(jié)晶性粉末，易溶于水，水溶液較穩(wěn)定.抗菌譜與慶大霉素相似。主要用于耐藥G—桿菌，金葡菌和綠膿桿菌引起的敗血癥及呼吸道，消化道，泌尿生殖系統(tǒng)，皮膚軟組織，骨和關(guān)節(jié)，腹腔，創(chuàng)面等部位的感染。對(duì)G—桿菌產(chǎn)生感染而腎功能減退或免疫缺陷患者的繼發(fā)感染，尤為適合。奈替米星的上市劑型為肌注或靜滴的針劑。奈替米星的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)如下肌注后迅速吸收，血藥峰濃度在30-60分內(nèi)出現(xiàn).按2mg/kg注藥，血藥峰濃度可達(dá)7ug/ml。按規(guī)定劑量給藥，8小時(shí)后血藥濃度小于3ug/tnl。半衰期為2-2.5小時(shí)，不隨用藥途徑變化，但劑量加大時(shí)半衰期可延長(zhǎng)。奈替米星的分布容積大約為體重的20%，廣泛分布于各重要臟器和各體液中，但在腦脊液和膽汁中濃度較低，本品可進(jìn)入腹水和水腫液中，因此，此類患者的血藥濃度常低于其他患者，發(fā)熱者的血藥濃度也常低于不發(fā)熱者，但退燒后的血藥濃度略有升高。在同樣劑量情況下，氨基糖苷類在孕婦中的血清濃度可能低于那些沒有懷孕的婦女。懷孕和貧血的狀況可能會(huì)使半衰期比通常情況下要短。當(dāng)有腎功能明顯損害的病人，尿中氨基糖苷類的濃度下降，同時(shí)，氨基糖苷類向有缺損的腎實(shí)質(zhì)滲透性也發(fā)生下降。這在治療尿路感染的病人時(shí)應(yīng)當(dāng)加以注意。血漿結(jié)合率較低。藥物以原形隨尿排除，24小時(shí)排出給藥量的70%以上.總體積消除率為80mg/min，腎清除率為60ml/min。雖然奈替米星的腎毒性和耳毒性是氨基糖苷類抗生素中最低的，但是近幾年關(guān)于其副作用的報(bào)道增多，其腎毒性和耳毒性等不良反應(yīng)仍不容忽視。此外，奈替米星的生物半衰期僅為2-2.5小時(shí)，將奈替米星制成脂質(zhì)體可以一定程度解決耳腎毒性，并適當(dāng)延長(zhǎng)奈替米星的體內(nèi)作用時(shí)間，且此項(xiàng)研究尚未見文獻(xiàn)報(bào)道，不涉及知識(shí)產(chǎn)權(quán)的問題。用脂質(zhì)體作為水溶性抗生素的載體，利用其與生物膜親合的特性，將藥物包封成脂質(zhì)體，改善其對(duì)細(xì)胞膜的通透性，提高體內(nèi)藥物濃度，因而可減少用藥劑量也相應(yīng)降低了毒性;同時(shí)因藥物包封在脂質(zhì)體內(nèi)，有可能使些由細(xì)菌所產(chǎn)生的鈍化酶不能滲入而使抗生素免受鈍化，增加穩(wěn)定性。同時(shí)藥物被包封于脂質(zhì)體中后，主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬細(xì)胞所攝取，在肝、脾和骨髓等網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞較豐富的器官中集中，而使藥物在心臟、腎臟中的積累量比游離藥物低得多。因此可顯著降低藥物的腎毒性。國(guó)內(nèi)外已進(jìn)行研究和開發(fā)的相關(guān)品種有慶大霉素脂質(zhì)體、阿米卡星脂質(zhì)體和鏈霉素脂質(zhì)體。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提出一種能減少用藥劑量也相應(yīng)降低了毒性；同時(shí)因藥物包封在脂質(zhì)體內(nèi)，能使一些由細(xì)菌所產(chǎn)生的鈍化酶不能滲入而使抗生素免受鈍化，增加穩(wěn)定性的奈替米星脂質(zhì)體以及制備方法。本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是所述的奈替米星脂質(zhì)體，由下述重量配比的原料制成，奈替米星l份，膽固醇2份至7份,卵磷脂4份至18份。制備工藝有兩種1.注入-超聲法所述的奈替米星脂質(zhì)體的制備工藝，包括如下步驟將配比量的奈替米星藥物溶于適量的pH為中性的磷酸鹽緩沖溶液中為水相，將配比量的膽固醇和蛋黃卵磷脂溶解在適量的乙醚中為有機(jī)相；取水相置于水浴鍋中加熱到50-6(TC，將上述有機(jī)相勻速滴加到水相中，滴加的同時(shí)進(jìn)行攪拌，控制滴加速度為2ml/8-10min，滴加完后經(jīng)50-6(TC水浴超聲，形成均勻乳狀液，即得粒徑為100-200咖的奈替米星脂質(zhì)體。具體例子為將奈替米星藥物0.04g溶于5mlpH7.0磷酸鹽緩沖溶液為水相，膽固醇O.lg和蛋黃卵磷脂0.4g溶解在10ml乙醚中為有機(jī)相，取配好的水相置于水浴鍋中加熱到50-6(TC，將10ml有機(jī)相勻速滴加到水相中，滴加的同時(shí)進(jìn)行攪拌，控制滴加速度為2m1/8-lOmin，滴加完后經(jīng)水浴超聲，形成均勻乳狀液，即得脂質(zhì)體。上述的水浴超聲頻率一般為400Hz以下，最優(yōu)250—300Hz。超聲過(guò)長(zhǎng)，破壞脂質(zhì)體，過(guò)短達(dá)不到粒徑。水浴超聲面積大，水浴超聲7-10分鐘。2.復(fù)乳-超聲法所述的奈替米星脂質(zhì)體的制備工藝，包括如下步驟將配比量的奈替米星藥物溶于適量PH為中性的磷酸鹽緩沖溶液為水相，將配比量的膽固醇和蛋黃卵磷脂溶解在適量的乙醚中為有機(jī)相，取上述水相的1/(5-7)的量與上述有機(jī)相混合，水浴超聲使其混合均勻，形成大量有機(jī)相、少量水相的均勻液，旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)抽千均勻液的有機(jī)溶劑，在溫度為50-6(TC的水浴中攪拌下，滴加剩余的水相，短時(shí)水浴超聲或渦旋振蕩使其混合均勻，形成均勻乳狀液，冷卻攪拌，水浴探頭超聲，即得粒徑為100-200mn的奈替米星脂質(zhì)體。具體例子為將奈替米星藥物0.04g溶于2mlpH7.0磷酸鹽緩沖溶液為水相，膽固醇O.lg和蛋黃卵磷脂0.4g溶解在10ml乙醚中為有機(jī)相，取0.28ml水相與上述10ml有機(jī)相混合，短時(shí)水浴超聲，形成大量有機(jī)相、少量水相的均勻液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)抽干有機(jī)相的有機(jī)溶劑，之后繼續(xù)于溫度為50-6(TC水浴攪拌條件下，滴加剩余的水相緩沖液，短時(shí)水浴超聲或渦旋振蕩形成均勻乳狀液，冷卻攪拌，探頭超聲，即得平均粒徑160nm的奈替米星脂質(zhì)體。上述的水浴超聲或探頭超聲的超聲頻率一般為400Hz以下，最優(yōu)250—300Hz。冷卻攪拌主要是為了避免因超聲產(chǎn)熱造成藥物破壞。超聲過(guò)長(zhǎng)，破壞脂質(zhì)體，過(guò)短達(dá)不到粒徑。所述的水浴超聲面積大，探頭超聲面積小。水浴超聲一般7-IO分鐘，短時(shí)水浴超聲2-5分鐘。本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)用脂質(zhì)體作為水溶性抗生素的載體，利用其與生物膜親合的特性,將藥物包封成脂質(zhì)體,改善其對(duì)細(xì)胞膜的通透性,提高體內(nèi)藥物濃度，因而減少用藥劑量也相應(yīng)降低了毒性；同時(shí)因藥物包封在脂質(zhì)體內(nèi)，能使一些由細(xì)菌所產(chǎn)生的鈍化酶不能滲入而使抗生素免受鈍化，增加穩(wěn)定性。同時(shí)藥物被包封于脂質(zhì)體中后，主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬細(xì)胞所攝取，在肝、脾和骨髓等網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞較豐富的器官中集中，而使藥物在心臟、腎臟中的積累量比游離藥物低得多。因此可顯著降低本發(fā)明的奈替米星藥物的腎毒性。本發(fā)明工藝，由于采用將注入法制備好的脂質(zhì)體聯(lián)用超聲法，或?qū)?fù)乳法聯(lián)用超聲法制備脂質(zhì)體，工藝操作簡(jiǎn)便，能得到粒徑較小、穩(wěn)定性較好的脂質(zhì)體。而且顯著降低了脂質(zhì)體的粒徑及提高了均勻度,而且包封率達(dá)到50%以上。經(jīng)試驗(yàn)證明本發(fā)明的奈替米星脂質(zhì)體的生物半衰期為3-4.5小時(shí)，比原來(lái)的單純奈替米星生物半衰期顯著提高，而且本發(fā)明的奈替米星制成脂質(zhì)體后經(jīng)試驗(yàn)證明可以明顯緩解了耳腎毒性，而且藥用療效與奈替米星沒有區(qū)別。這是由于用脂質(zhì)體作為水溶性抗生素的載體，利用其與生物膜親合的特性，將藥物包封成脂質(zhì)體,改善其對(duì)細(xì)胞膜的通透性，提高體內(nèi)藥物濃度，因而可減少用藥劑量也相應(yīng)降低了毒性同時(shí)因藥物包封在脂質(zhì)體內(nèi)，有可能使一些由細(xì)菌所產(chǎn)生的鈍化酶不能滲入而使抗生素免受鈍化，增加穩(wěn)定性。同時(shí)藥物被包封于脂質(zhì)體中后，主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬細(xì)胞所攝取，在肝、脾和骨髓等網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞較豐富的器官中集中，而使藥物在心臟、腎臟中的積累量比游離藥物低得多。因此可顯著降低藥物的腎毒性。奈替米星脂質(zhì)體毒副作用，我們做了系列研究，報(bào)告如下1)腎、耳毒性7例單獨(dú)使用奈替米星脂質(zhì)體以5mg/kg計(jì)，以次快速或靜脈持續(xù)滴注兩種方法投藥，治療肺部感染患者，除全面體檢、生化、胸片檢查外，治療前后對(duì)聽力、前庭功能、腎功能做了詳盡檢査。腎功能包括尿素氮、肌酐及內(nèi)生肌酐清除率。治療期間忌用高蛋白飲食，臥床休息，收集24h尿。聽力檢査采用純音聽力計(jì)完成，借助電子振蕩放大裝置發(fā)生各種純音，經(jīng)耳機(jī)傳輸，測(cè)試聽覺功能，音頻范圍，記錄聽力曲線，了解聽力閾值。前庭功能則仔細(xì)了解患者眩暈癥狀，有無(wú)眼震，伸臂閉眼直立、指鼻試驗(yàn)。毒副作用觀察:7例患者治療前后聽閾值均在正常范圍內(nèi)，未見前庭功能障礙，尿檢正常。用藥前后腎功能無(wú)變化。而且奈替米星脂質(zhì)體的生物半衰期提高到平均為4小時(shí)，藥物療效與奈替米星無(wú)區(qū)別，由此證明本發(fā)明的奈替米星脂質(zhì)體可以明顯緩解了耳腎毒性。2)奈替米星脂質(zhì)體。用法為:奈替米星脂質(zhì)體注射液250ml靜滴每日l(shuí)次。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述-實(shí)施例1.評(píng)標(biāo)方法研究1.1.目視穩(wěn)定性將制得的脂質(zhì)體樣品置于4度冰箱，應(yīng)能保持穩(wěn)定2-3天，不發(fā)生沉淀。1.2.粒徑、Zeta電位采用ZetasizerH-3000激光粒度和Zeta電位測(cè)定儀(英國(guó)Malvern儀器有限公司)測(cè)定粒徑和Zeta電位。1.3.包封率(透析，測(cè)定)取制備好的脂質(zhì)體4ml于透析袋中，將透析袋放置于100ml的燒杯中，加緩沖液84ml(使得透析袋內(nèi)外液體于一個(gè)水平面)，置磁力攪拌器上攪拌，每隔一段時(shí)間取透析液3ml。大約llh后透析平衡后取燒杯中的溶液約8ml。精密移取透析袋外液8ml，先將其濃縮到lml，取其中的0.5ml于50ml燒杯中，分別加入茚三酮飽和正丁醇溶液l.Oml，然后在沸水浴中加熱56min，至其中的正丁醇完全揮發(fā)干凈。從水浴鍋中取出燒杯，分別加入pH值為7.0的磷酸鹽緩沖液5.0ml。于752分光光度計(jì)567nm波長(zhǎng)處測(cè)得吸光度值，然后代入標(biāo)準(zhǔn)曲線方程Y^.7333X-0.02902，從而得到透析袋外液藥物的濃度，即游離藥物濃度(Cfr)。包封率%=[(總的藥物量-游離藥物量)/總的藥物量]X100%也可用包封率%={1-[(游離藥物X稀釋倍數(shù))/投料的藥物]}乂100%游離藥物量《一X稀釋倍數(shù)脂質(zhì)體中總的藥物量二藥物的濃度(")XV^(處方中藥物的量/最終定容的體積數(shù))XV包封率%=(總的藥物量-游離藥物量)/總的藥物量-["xV-C一X稀釋倍數(shù)]/C藥xV2.制備方法研究通過(guò)預(yù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，單純依靠單一方法制備不能得到粒徑較小，均一度較高的脂質(zhì)體，因此，我們采用將注入法制備好的脂質(zhì)體聯(lián)用超聲法，或?qū)?fù)乳法聯(lián)用超聲法制備脂質(zhì)體，能得到粒徑較小、穩(wěn)定性較好的奈替米星脂質(zhì)體。2.1.注入-超聲法將奈替米星藥物溶于5mlpH7.0磷酸鹽緩沖溶液為水相，膽固醇和卵磷脂溶解在10ml乙醚中為有機(jī)相，取配好的水相置于水浴鍋中加熱到55-60°C，將10ml有機(jī)相勻速滴加到水相中，滴加的同時(shí)進(jìn)行攪拌，控制滴加速度為2ml/8-10min，滴加完后經(jīng)水浴超聲，形成均勻乳狀液，即得粒徑約100-200mn的奈替米星脂質(zhì)體。2.2.復(fù)乳-超聲法將pH7.0磷酸氫二鉀緩沖溶液為水相，膽固醇和卵磷脂溶解在乙醚中為有機(jī)相，將少量的水相與大量的有機(jī)相混合，水相與有機(jī)相的優(yōu)選比為l:6，超聲5min使其混合均勻，形成水相/有機(jī)相(w/o)的反相膠團(tuán)，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓除去有機(jī)溶劑，然后加入剩余量水相，進(jìn)行二次乳化，形成w/o/w的乳劑，然后經(jīng)超聲，形成均勻乳狀液，制得粒徑約IOO-200nm的奈替米星脂質(zhì)體。2.3.將用注入-超聲法制備的脂質(zhì)體進(jìn)行處方篩選(觀察藥-脂比對(duì)制備脂質(zhì)體的影響)表一藥-脂比對(duì)脂質(zhì)體均勻度的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注+很不均勻，不能形成乳狀液；++不均勻，有顆粒沉淀；+++不太均勻，有少量顆粒++++均勻，呈乳狀液。由表一可知當(dāng)以藥脂比為l:6，1:10,1:45的比例制備脂質(zhì)體時(shí)，能得到均勻的乳狀液。當(dāng)以藥脂比為l:1，1:2，1:4的比例來(lái)制備脂質(zhì)體時(shí)，即藥量加大時(shí)，會(huì)出現(xiàn)顆粒，沉淀等不穩(wěn)定的狀態(tài)。所以，制備脂質(zhì)體時(shí)，加入的磷脂的量應(yīng)在藥物的六倍以上。2.4.將用注入-超聲法制備的脂質(zhì)體進(jìn)行處方篩選(觀察膽固醇-卵磷脂比對(duì)制備脂質(zhì)體的影響)表二膽固醇-卵磷脂比對(duì)脂質(zhì)體均勻度的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注+不均勻，不能形成乳狀液；++不均勻，有較大顆粒；++++均勻的乳狀液表二中所列為以注入-超聲法制備的不同的膽固醇-卵磷脂比對(duì)脂質(zhì)體的影響，用注入法初步制備脂質(zhì)體后，當(dāng)在頻率小于400Hz，間隔時(shí)間為2s,超聲時(shí)間為2s，超聲50次，總超聲時(shí)間7-10分鐘，用超聲儀進(jìn)行超聲(處理時(shí)，置于冰水浴中)，即得脂質(zhì)體。由表二可知當(dāng)膽-脂比為1:2或1:3使不能形成均勻乳狀液。而以l:6的膽-脂比則可制備出均勻的乳狀液。所以用注入-超聲法制備的脂質(zhì)體的膽固醇-卵磷脂比應(yīng)在l:6以下才能形成均勻的乳狀液。但是此法制備的脂質(zhì)體耗時(shí)過(guò)長(zhǎng)，且所測(cè)的粒徑并不理想，所以改用復(fù)乳-超聲法不僅能夠節(jié)約時(shí)間，而且制備得到較理想粒徑的脂質(zhì)體。2.5.復(fù)乳法初步制備脂質(zhì)體的粒徑及均勻性分析表三初步制備脂質(zhì)體的粒徑及均勻性分析表<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注++++均勻的乳狀液如表三所示用復(fù)乳法制備的脂質(zhì)體的序號(hào)①的粒徑為220.7nm，序號(hào)②的粒徑為248.4nm,但是多分散系數(shù)l.OOOM).6，不符合要求，當(dāng)序號(hào)②聯(lián)用超聲，超聲條件同上所述，即得序號(hào)③，通過(guò)聯(lián)用超聲，顯著降低了脂質(zhì)體的粒徑及提高了均勻度，而且包封率為53.79%。上述的水浴超聲或探頭超聲的超聲頻率-般為400Hz以下，最優(yōu)250—300Hz。冷卻主要是為了避免因超聲產(chǎn)熱造成藥物破壞。超聲過(guò)長(zhǎng)，破壞脂質(zhì)體，過(guò)短達(dá)不到粒徑。水浴超聲面積大，探頭超聲面積小。水浴超聲7-10分鐘，短時(shí)水浴超聲2-5分鐘。渦旋振蕩采用旋渦混合器XW-80A是上海精密儀器儀表有限公司制造的；超聲波細(xì)胞粉碎機(jī)JY92-11，是寧波新芝生物科技股份有限公司；KQ2200DE臺(tái)式數(shù)控超聲波清洗器，是北京星瑞華儀科技發(fā)展有限公司。3、具體制備方法實(shí)施例實(shí)施例l將奈替米星藥物O.04g溶于5mlpH7.O磷酸鹽緩沖溶液為水相，膽固醇O.lg和蛋黃卵磷脂0.4g溶解在10ml乙醚中為有機(jī)相；取配好的水相置于水浴鍋中加熱到55'C，將上述10ml有機(jī)相勻速滴加到水相中，滴加的同時(shí)進(jìn)行攪拌，控制滴加速度為2ml/9min，滴加完后經(jīng)250Hz水浴超聲8分鐘，形成均勻乳狀液，即得平均粒徑150nm的脂質(zhì)體。實(shí)施例2將奈替米星藥物O.04g溶于2ralpH7.O磷酸鹽緩沖溶液為水相，膽固醇O.lg和蛋黃卵磷脂0.4g溶解在10ml乙醚中為有機(jī)相，取0.3ml水相與上述10ml有機(jī)相混合，250Hz短時(shí)水浴超聲5min使其混合均勻，形成大量有機(jī)相、少量水相的均勻液，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸發(fā)抽干有機(jī)相的有機(jī)溶劑，于溫度為5(TC水浴攪拌條件下，滴加剩余的1.7ml水相，250Hz短時(shí)水浴超聲5min使其混合均勻，形成均勻乳狀液，冷卻攪拌，探頭超聲5min，即得平均粒徑150mn的脂質(zhì)體。實(shí)施例3將奈替米星藥物O.04g溶于5mlpH7.O磷酸鹽緩沖溶液為水相，膽固醇O.2g和蛋黃卵磷脂0.6g溶解在10ml乙醚中為有機(jī)相；取配好的水相置于水浴鍋中加熱到6(TC，將上述10ml有機(jī)相勻速滴加到水相中，滴加的同時(shí)進(jìn)行攪拌，控制滴加速度為2ml/10min，滴加完后經(jīng)250Hz水浴超聲9分鐘，形成均勻乳狀液，即得平均粒徑170nm的脂質(zhì)體。實(shí)施例4將奈替米星藥物O.04g溶于2mlpH7.O磷酸鹽緩沖溶液為水相，膽固醇O.25g和蛋黃卵磷脂0.2g溶解在10ml乙醚中為有機(jī)相，取0.28ml水相與上述10ml有機(jī)相混合，短時(shí)水浴超聲3min使其混合均勻，形成大量有機(jī)相、少量水相的均勻液，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸發(fā)抽干有機(jī)相的有機(jī)溶劑，于溫度為55'C水浴攪拌條件下，滴加剩余的1.72ml水相，渦旋振蕩5min使其混合均勻，形成均勻乳狀液,冷卻攪拌，水浴探頭超聲7分鐘，即得平均粒徑160mn的脂質(zhì)體。實(shí)施例5將奈替米星藥物O.04g溶于2mlpH7.O磷酸鹽緩沖溶液為水相，膽固醇O.25g和蛋黃卵磷脂0.5g溶解在10ml乙醚中為有機(jī)相，取0.3ml水相與上述10ml有機(jī)相混合，300Hz短時(shí)水浴超聲3min使其混合均勻，形成大量有機(jī)相、少量水相的均勻液，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸發(fā)抽干有機(jī)相的有機(jī)溶劑，于溫度為5(TC水浴攪拌條件下，滴加剩余的1.7ml水相，300Hz短時(shí)水浴超聲3min使其混合均勻，形成均勻乳狀權(quán)利要求1、一種奈替米星脂質(zhì)體，由下述重量配比的原料制成，奈替米星1份，膽固醇2份至7份，卵磷脂4份至18份。2、權(quán)利要求l所述的奈替米星脂質(zhì)體的制備工藝，包括如下步驟將配比量的奈替米星藥物溶于適量的pH為中性的磷酸鹽緩沖溶液中為水相，將配比量的膽固醇和蛋黃卵磷脂溶解在適量的乙醚中為有機(jī)相；取水相置于水浴鍋中加熱到50-6(TC，將上述有機(jī)相勻速滴加到水相中，滴加的同時(shí)進(jìn)行攪拌，控制滴加速度為2ml/8-10min,滴加完后經(jīng)50-60。C水浴超聲，形成均勻乳狀液，即得粒徑為100-200nm的奈替米星脂質(zhì)體。3、權(quán)利要求l所述的奈替米星脂質(zhì)體的制備工藝，包括如下步驟將配比量的奈替米星藥物溶于適量pH為中性的磷酸鹽緩沖溶液中為水相，將配比量的膽固醇和蛋黃卵磷脂溶解在適量的乙醚中為有機(jī)相，取上述水相的1/(5-7)的量與上述有機(jī)相混合，短時(shí)水浴超聲使其混合均勻，形成大量有機(jī)相、少量水相的均勻液，旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)抽千均勻液的有機(jī)溶劑，在溫度為50-6(TC的水浴中攪拌下，滴加剩余的水相，短時(shí)水浴超聲或渦旋振蕩使其混合均勻，形成均勻乳狀液，冷卻攪拌，水浴探頭超聲，即得粒徑為100-200nm的奈替米星脂質(zhì)體。4、根據(jù)權(quán)利要求2所述的奈替米星脂質(zhì)體的制備工藝，其特征在于將奈替米星藥物0.04g溶于5mlpH7.O磷酸鹽緩沖溶液為水相，膽固醇O.lg和蛋黃卵磷脂O.4g溶解在10ml乙醚中為有機(jī)相；取上述配好的水相置于水浴鍋中加熱到50-6(TC，將上述有機(jī)相勻速滴加到水相中，滴加的同時(shí)進(jìn)行攪拌，控制滴加速度為2ml/8-10min，滴加完后經(jīng)50-6(TC水浴超聲7-10分鐘，形成均勻乳狀液，即得平均粒徑為170nm的奈替米星脂質(zhì)體。5、根據(jù)權(quán)利要求3所述的奈替米星脂質(zhì)體的制備工藝，其特征在于將奈替米星藥物0.04g溶于2mlpH7.O磷酸鹽緩沖溶液為水相，膽固醇O.lg和蛋黃卵磷脂O.4g溶解在10ral乙醚中為有機(jī)相，取0.28ml水相與上述10ml有機(jī)相混合，短時(shí)水浴超聲2-5分鐘，形成大量有機(jī)相、少量水相的均勻液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)抽干有機(jī)相的有機(jī)溶劑，之后繼續(xù)于溫度為50-60'C水浴攪拌條件下，滴加剩余的水相緩沖液，短時(shí)水浴超聲或渦旋振蕩2-5分鐘，形成均勻乳狀液,冷卻攪拌，探頭超聲2-10分鐘，即得平均粒徑160nm的奈替米星脂質(zhì)體。全文摘要本發(fā)明公開了一種奈替米星脂質(zhì)體及其制備工藝，由下述重量配比的原料制成，奈替米星1份，膽固醇2份至7份，卵磷脂4份至18份。制備工藝有注入-超聲法和復(fù)乳-超聲法，制備步驟為將配比量的奈替米星藥物溶于適量的pH為中性的磷酸鹽緩沖溶液中為水相，將配比量的膽固醇和蛋黃卵磷脂溶解在適量的乙醚中為有機(jī)相；有機(jī)相勻速滴加到水相中，滴加的同時(shí)進(jìn)行攪拌，水浴超聲，形成均勻乳狀液，即得粒徑為100-200nm的奈替米星脂質(zhì)體。因此可顯著降低奈替米星藥物的腎毒性。本發(fā)明工藝操作簡(jiǎn)便，能得到粒徑較小、穩(wěn)定性較好的脂質(zhì)體。而且顯著降低了脂質(zhì)體的粒徑及提高了均勻度，而且包封率達(dá)到50％以上。文檔編號(hào)A61K9/127GK101176718SQ20061013521公開日2008年5月14日申請(qǐng)日期2006年11月9日優(yōu)先權(quán)日2006年11月9日發(fā)明者謝開智申請(qǐng)人:謝開智