制備6-烷基化的甾族衍生物和相應(yīng)烷基化的5,6,7,8-四氫萘-2(4αH)-酮的方法
【專利說(shuō)明】制備6-烷基化的醬族衍生物和相應(yīng)烷基化的5，6，7，8-四氨 蔡-2(4αΗ)-酬的方法
[0001]本發(fā)明設(shè)及對(duì)式（III)化合物進(jìn)行烷基化得到式（I)化合物的方法，所述式（III) 為：
[0005] 其中Ri和R2彼此獨(dú)立地表示氨原子、包含1至3個(gè)碳原子的烷基或面素原子，或Ri和 R2-起形成包含4至6個(gè)碳原子的碳基環(huán)karbon-based ring)，其鄰位稠合至化合物（I)的 B環(huán)，所述環(huán)任選地包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵且任選地被一個(gè)或多個(gè)包含1至3個(gè)碳原子的烷基 所取代，或Ri和化一起形成醬族碳基骨架的C環(huán)和D環(huán)，所述C環(huán)和D環(huán)任選地包含一個(gè)或多個(gè) 雙鍵且任選地被一個(gè)或多個(gè)選自W下的基團(tuán)所取代:包含1至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈燒 基、包含1至12個(gè)碳原子并且任選地被一個(gè)或多個(gè)呈游離或經(jīng)保護(hù)形式的徑基、簇基、徑基 或氧代基團(tuán)所取代的的酷基，或面素原子，優(yōu)選為氣，對(duì)于所述C環(huán)和D環(huán)的每個(gè)位置而言可 攜帶一個(gè)取代基，或者當(dāng)可能時(shí)可攜帶兩個(gè)取代基，
[0006] R'l表示氨或面素原子，優(yōu)選為氣，并且Ri和R'l位于A環(huán)和B環(huán)的平面的任意一側(cè)，
[0007] R3表示包含1至4個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選為甲基，更優(yōu)選為位于α位的甲基，
[000引二二表示單鍵或雙鍵，
[0009] 且表示在A環(huán)和Β環(huán)的α或β位的單鍵或者A環(huán)和Β環(huán)的平面中的雙鍵。
[0010]具體地，本發(fā)明設(shè)及制備下式（IA)的6-烷基-3-氧代-A I'4-孕醬二締或6-烷基-3- 氧代-4-孕醬締的方法：
[0011]
[001 ^ 其中R3為包含1至4個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選為甲基，
[0013] R4為氨或者呈游離或經(jīng)保護(hù)形式的徑基或氧代基團(tuán)，例如呈經(jīng)醋化形式的徑基， 優(yōu)選為呈經(jīng)乙酷化形式或呈經(jīng)Ξ氣乙酷化形式的徑基，
[0014] Rs為氨原子或面素原子，優(yōu)選為氣，
[0015] R6為氨原子或者呈游離或經(jīng)保護(hù)形式的徑基，例如呈經(jīng)醋化形式的徑基，
[0016] 的'為氨原子，或者包含1至3個(gè)碳原子的烷基，或者呈游離或經(jīng)保護(hù)形式的徑基， 或者呈游離或經(jīng)保護(hù)形式的包含1至3個(gè)碳原子的徑基烷基，優(yōu)選為呈游離或經(jīng)保護(hù)形式的 徑基甲基，優(yōu)選為呈經(jīng)乙酷化形式或呈經(jīng)Ξ氣乙酷化形式的徑基甲基，
[0017] Rs為氨原子或包含1至3個(gè)碳原子的烷基，
[001引其中-R廓-(C0)R7'位于A環(huán)、B環(huán)、C環(huán)和D環(huán)的平面的任意一側(cè)，
[0019] 其中位于醬族骨架20位碳上的氧代基團(tuán)可呈游離或經(jīng)保護(hù)的形式，
[0020] 其中=表示單鍵或雙鍵，
[0021] 其中表示在α或β位的單鍵或A環(huán)、B環(huán)、C環(huán)和D環(huán)的平面的單鍵，或者當(dāng)可能時(shí) 表示在A環(huán)、B環(huán)、C環(huán)和D環(huán)的平面的雙鍵。
[0022] 對(duì)于醬族化合物而言，在6位引入烷基取代基，具體地為在6位引入甲基取代基，與 相應(yīng)的未經(jīng)烷基化的結(jié)構(gòu)相比，具有提高活性的效果或降低不期望的效果。例如，對(duì)于孕激 素藥物，例如甲地孕酬（megestrol)或乙酸甲地孕酬（megestrol acetate)、美羅孕酬 (medrogestone)、甲徑孕酬（medroxyprogesterone)或乙酸甲徑孕酬 (me化oxyprogesterone acetate)，W及皮質(zhì)醬族化合物（corticosteroids)，例如6_α-甲 潑尼龍（methy Ipredni solone)、甲徑松（med;rysone)、恩甲徑松（end;rysone)、氣米龍 (fluorometholone)或可的伐挫（cortivazol)，情況就是運(yùn)樣的，所述孕激素藥物和皮質(zhì)醬 族化合物為6位經(jīng)甲基化的醬族化合物。
[0023] 現(xiàn)有技術(shù)中在醬族化合物6位烷基化的方法具有運(yùn)樣的共同點(diǎn):所述烷基化在1，2 位飽和的結(jié)構(gòu)上進(jìn)行。
[0024] 具體地，已知的甲基化方法包括在1，2位飽和的結(jié)構(gòu)上的6位引入亞甲基 (methylene)。
[00巧]根據(jù)出版物"Modified Steroid Hormones,Application of the Vilsmeier Reaction to 110-Hydroxysteroids",D Burn and J.P.Yardley,Tetrahedron,Vol.25,pp 1155-1158中所描述的方法，亞甲基隨后可通過(guò)氨化轉(zhuǎn)化成a-或β-甲基。
[0026]在1，2位產(chǎn)生雙鍵的任選步驟在烷基化之后進(jìn)行：使用脫氨試劑，例如專利GB 1 051 613中所述的2,3-二氯-5，6二氯基-1，4-苯釀，或其它已知的化學(xué)品或微生物方法，例 如申請(qǐng)IL59161中所述。
[0027] 如在專利EP 0 034 115中或在出版物"A Simple Method for 6-Methylation of 3-〇x〇-A4-ste;roids",Annen et al.,Synthesis,JanuaiT 1982,34-40中所述，通過(guò)在憐 酸衍生物存在下，與甲縮醒進(jìn)行反應(yīng)，可在1，2位飽和的結(jié)構(gòu)上引入亞甲基。
[0028] 如專利申請(qǐng)W093/00354中所述，通過(guò)由Ξ氣乙酸/四氨巧喃催化、使用甲醒和仲胺 (N-甲基苯胺）的曼尼希反應(yīng)(Mannich reaction)也可引入亞甲基。
[0029] 然而，所述方法包括許多步驟。
[0030] 此外，對(duì)于對(duì)應(yīng)于醬族骨架的A環(huán)的環(huán)的1，2位為不飽和的化合物的合成而言，可 有利地對(duì)已具有該不飽和性的結(jié)構(gòu)進(jìn)行直接烷基化，例如，對(duì)于醬族化合物而言，對(duì)A I'4- 孕醬二締結(jié)構(gòu)進(jìn)行直接烷基化。運(yùn)例如對(duì)于合成6α-甲潑尼龍、恩甲徑松或氣米龍是有利 的。
[0031] 因此，存在運(yùn)樣的需求:開(kāi)發(fā)簡(jiǎn)單且經(jīng)濟(jì)的途徑用于在運(yùn)些結(jié)構(gòu)的6位引入烷基取 代基(具體地為甲基取代基）。
[0032] 本發(fā)明設(shè)及上述烷基化方法。運(yùn)是因?yàn)楸景l(fā)明設(shè)及下式(I)化合物的制備方法：
[0033]
[0034] 其中Ri和R2彼此獨(dú)立地表示氨原子、包含1至3個(gè)碳原子的烷基或面素原子，或化和 R2-起形成包含4至6個(gè)碳原子的碳基環(huán)，其鄰位稠合至化合物（I)的B環(huán)，所述環(huán)任選地包 含一個(gè)或多個(gè)雙鍵且任選地被一個(gè)或多個(gè)包含1至3個(gè)碳原子的烷基所取代，或Ri和R2-起 形成醬族碳基骨架的C環(huán)和D環(huán)，所述C環(huán)和D環(huán)任選地包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵且任選地被一個(gè) 或多個(gè)選自W下的基團(tuán)所取代:包含1至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、包含1至12個(gè)碳原 子并且任選地被一個(gè)或多個(gè)呈游離或經(jīng)保護(hù)形式的徑基、簇基、徑基或氧代基團(tuán)所取代的 的酷基，或面素原子，優(yōu)選為氣，對(duì)于所述C環(huán)和D環(huán)的每個(gè)位置而言可攜帶一個(gè)取代基，或 者當(dāng)可能時(shí)可攜帶兩個(gè)取代基，
[0035] R'l表示氨或面素原子，優(yōu)選為氣，并且化和R'l位于A環(huán)和B環(huán)的平面的任意一側(cè)，
[0036] R3表示包含1至4個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選為甲基，更優(yōu)選為位于α位的甲基，
[0037] =表示單鍵或雙鍵，
[0038] 且~^'^表示在4環(huán)和8環(huán)的〇或0位的單鍵或者4環(huán)和8環(huán)的平面中的雙鍵。
[0039] 本發(fā)明的方法包括W下步驟:任選地在金屬催化劑（優(yōu)選為鈕或銅催化劑）存在 下，使用有機(jī)金屬烷基化試劑，對(duì)式(II)化合物進(jìn)行烷基化，生成式(I)化合物，所述烷基化 可引入烷基R3W代替式(II)化合物中的面素原子X(jué)，其中式(II)化合物為：
[0040]
[0041]
[00創(chuàng)其中化、3'1和1?2、=和*^如在化合物（1)中所定義，
[0043] 其中X為面素原子，優(yōu)選為漠或艦，更優(yōu)選為漠。
[0044] 式(II)化合物可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)通過(guò)對(duì)式（III)化合物進(jìn)行面化 而得到，
[0045] 式(III)化合物：
[0046]
[0047] 其中化、R'l和R2、二和如上文所定義。
[004引例如，根據(jù)Wohl-Ziegler反應(yīng)的常規(guī)條件，在自由基引發(fā)劑，例如過(guò)氧化苯甲酯或 AIBN(偶氮二異下臘)存在下，通過(guò)與N-漠代酷亞胺，例如N-漠代班巧酷亞胺進(jìn)行反應(yīng)，可進(jìn) 行式(III)化合物的漠化。
[0049] 徑基的保護(hù)可理解為意指化學(xué)家已知的任何常規(guī)保護(hù)?？商峒暗膶?shí)例包括例如可 裂解的酸，例如與C(l-6)烷基(具體地為甲基或叔下基）形成的那些酸、與C(l-6)烷基苯基（具 體地為芐基、對(duì)甲氧基芐基或?qū)ο趸S基)形成的那些酸、締丙基酸、Ξ苯甲基酸、甲氧基甲 基酸、甲氧基乙氧基甲基酸、乙氧基乙基酸或四氨化喃基酸，或經(jīng)甲娃烷基化的酸，具體地 為Ξ甲基甲娃烷基酸、Ξ乙基甲娃烷基酸或Ξ異丙基甲娃烷基酸、叔下基二甲基酸或二甲 基芳基甲娃烷基酸。
[0050] 可提及的實(shí)例還包括可裂解的醋，例如與乙酷基、苯甲酯基、苯基乙酷基、甲酯基 或面代乙酷基(例如氯乙酷基、二氯乙酷基或Ξ氯乙酷基，或Ξ氣乙酷基)形成的那些醋?？?提及的實(shí)例還包括碳酸醋W及環(huán)狀縮酬，例如-〇-(CH2)m-〇-，m優(yōu)選地為1、2或3。
[0051] 氧代基團(tuán)的保護(hù)可理解為意指化學(xué)家已知的任何保護(hù)，且具體地為縮醒、環(huán)狀縮 酬和硫代縮酬（thioketals)，例如-0-(C 此）m-〇-、-〇-(C 此）m-S-、-S-(CH2)m-S-或-0-C 此-C (Ci-4烷基)2-C出-0-，或非環(huán)狀縮酬，例如(C出0)2-或巧t0)2-，m優(yōu)選地為1、2或3。
[0052] 當(dāng)本發(fā)明方法中的化合物(I)、（II)和(III)包含相鄰的氧代和/或徑基時(shí)，它們可 由一個(gè)W及相同的縮醒、環(huán)狀縮酬或環(huán)狀硫代縮酬(例如上述的那些)來(lái)共同保護(hù)。
[0053] 由環(huán)狀縮酬保護(hù)相鄰的氧代和/或徑基還可導(dǎo)致形成氧雜螺燒(oxaspirane)化合 物。
[0054] 例如，在本發(fā)明方法的一種可替換形式中，W下具體化合物(Id)和（li