一種5-羥色胺再攝取抑制劑的腸溶緩釋片及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體設(shè)及一種5-徑色胺再攝取抑制劑的腸溶緩釋片 及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 抑郁癥已被世界衛(wèi)生組織列為21世紀(jì)重大疾病及衛(wèi)生教育預(yù)防的重點(diǎn)工作，運(yùn) 個(gè)因情緒障礙而引起諸多屯、理、生理現(xiàn)象的抑郁癥，已成為新世紀(jì)困擾世人的一種精神性 疾病。2005年，我國(guó)的抑郁癥患者已超過(guò)2600萬(wàn)，有62. 9%的患者在出現(xiàn)抑郁癥狀后從未 就醫(yī)。在我國(guó)的自殺和自殺未遂的人群中抑郁癥患者占了 50%~70%。衛(wèi)生部發(fā)布的資 料顯示，與精神疾病和行為障礙相關(guān)的疾病負(fù)擔(dān)占全部疾病負(fù)擔(dān)的20%，在我國(guó)疾病總負(fù) 擔(dān)中排名首位。
[0003] (-)-反式-4- (4-氣苯基）-3- {[ (3'，4' -亞甲二氧基）苯氧基]甲基}-贓晚，又名 帕羅西?。╬aroxetine),是一種高效選擇性的5-徑色胺巧-HT)再攝取抑制劑（Selective serotonin rec巧tor inhibitors, SSRI)，通過(guò)選擇性抑制中樞神經(jīng)突觸前膜對(duì)5-HT的再 攝取，增加突觸間隙處的5-HT的有效濃度，從而激活患者的精神運(yùn)動(dòng)，提高情緒，并起到鎮(zhèn) 靜抗焦慮的作用。它能有效地緩解抑郁、焦慮、失眠癥狀和動(dòng)作行為的阻滯，且不良反應(yīng)小， 耐受性好，對(duì)各類(lèi)抑郁癥，包括伴有焦慮、恐懼的抑郁癥等的療效更佳。
[0004] 帕羅西汀結(jié)構(gòu)式如下： 陽(yáng)0化]
[0006] 其鹽酸鹽半水合物分子式為CigHzeFNOs ?肥1 ? 1/2&0,分子量：374. 8 (自由基形式 329. 4)，是一種白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭、味微苦。
[0007] 鹽酸帕羅西汀普通片胃腸道副反應(yīng)發(fā)生率較高（胃腸道副反應(yīng)發(fā)生率約為 25% )，患者在服藥后產(chǎn)生惡屯、、嘔吐等副作用，原因與普通片劑在胃部和小腸上段局部濃 度較高有關(guān)。十二指腸粘膜上富含5-HT3受體，鹽酸帕羅西汀可能引起十二指腸外周神經(jīng)突 觸內(nèi)5-HT的增加，激動(dòng)5-HT演體，從而啟動(dòng)5-HT在神經(jīng)通路中的傳導(dǎo)，引發(fā)了惡屯、。緩 釋片可有效延緩藥物的釋放速度，平穩(wěn)血藥濃度，降低藥物在胃腸中的濃度，從而減少藥物 對(duì)胃腸道的刺激，提高患者順應(yīng)性。腸溶片在胃中不崩解，不會(huì)對(duì)胃粘膜造成刺激，在一定 程度上避免服藥引起的不良反應(yīng)。
[0008] 鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片（商品名為化Xil CR)由英國(guó)葛蘭素史克制藥公司研發(fā) 制造，于1999年2月經(jīng)美國(guó)抑A批準(zhǔn)上市，用于治療各種類(lèi)型的抑郁癥。US5422123公開(kāi)了 帕羅西汀控釋片，該片劑為幾何形雙層結(jié)構(gòu)，一層為不含活性成分的溶蝕性阻滯層，另一層 為親水基質(zhì)的含藥層，此設(shè)計(jì)在大約4~5小時(shí)的間期內(nèi)可控制帕羅西汀的溶解速率，腸衣 膜延緩了藥物釋放的啟動(dòng)，直到片劑離開(kāi)胃W后才啟動(dòng)藥物釋放，在體內(nèi)也可達(dá)到控制藥 物釋放速率的作用，使患者有更穩(wěn)定的血漿藥物濃度，更好的療效和耐受性。
[0009] 雙層片由于各層處方組成和質(zhì)量不同，水化后聚合物有不同的形變，對(duì)藥物釋放 的影響不僅僅和其中聚合物的黏度有關(guān)，另外由于雙層片藥物的形態(tài)變化較大，其體內(nèi)體 外的相關(guān)性可能較為復(fù)雜，需要進(jìn)行充分研究和考察，其整個(gè)開(kāi)發(fā)制造過(guò)程成本較高、工序 較為復(fù)雜，對(duì)設(shè)備要求較高。因此，有必要開(kāi)發(fā)一種工藝簡(jiǎn)單、易于操作、條件可控，同時(shí)質(zhì) 量達(dá)到一致，能夠滿(mǎn)足臨床需求，解決疾病負(fù)擔(dān)的鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片及其制備方法， 運(yùn)對(duì)產(chǎn)業(yè)化具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的第一方面提供了一種5-徑色胺再攝取抑制劑腸溶緩釋片，包括片忍和 腸溶衣，其中，片忍為單層片，由活性成分5-徑色胺再攝取抑制劑和藥學(xué)上可接受的輔料 制成。
[0011] 本發(fā)明中，所述的5-徑色胺再攝取抑制劑優(yōu)選為鹽酸帕羅西汀或半水合鹽酸帕 羅西汀。
[0012] 本發(fā)明中，所述的藥學(xué)上可接受的輔料優(yōu)選包括緩釋劑、填充劑、粘合劑、助流劑、 潤(rùn)滑劑等。所述的片忍，每mol 5-徑色胺再攝取抑制劑優(yōu)選的輔料的用量為：
[0013] 緩釋劑 1000 ~1300g，優(yōu)選為 1100 ~1200g，例如 1150g、1200g、1180g、1125g、 1075g 或 1050g ;
[0014] 填充劑 1000 ~1300g，優(yōu)選為 1100 ~1200g，例如 1110g、1145g、1150g、1190g、 1195g 或 1140g ;
[0015] 粘合劑40~80g，優(yōu)選為45~75g，例如50g、60g、55g ;
[0016] 助流劑8~18g，優(yōu)選為10~15g，例如12g、13g ;
[0017] 潤(rùn)滑劑30~60g，優(yōu)選為40~50g，例如35g、45g、55g。
[0018] 本發(fā)明中，所述的腸溶衣優(yōu)選由藥學(xué)上可接受的腸溶材料、增塑劑、抗粘劑和溶劑 制成。每mol 5-徑色胺再攝取抑制劑優(yōu)選的腸溶材料、增塑劑、抗粘劑的用量分別為：
[0019] 腸溶材料160~200g，優(yōu)選為170~190g，例如170g、180g或185g ; W20] 抗粘劑80~lOOg，優(yōu)選為85~95g，例如90g ;
[0021] 增塑劑15~20g，優(yōu)選為17~19g，例如18g。
[0022] 本發(fā)明中，所述的緩釋劑為徑丙甲纖維素（HPMC)、徑丙基纖維素（HPC)、徑乙基纖 維素化EC)、聚氧乙締、聚維酬（PVP)、山齋酸甘油醋、海藻酸鋼、黃原膠中的一種或多種，優(yōu) 選徑丙甲纖維素、聚氧乙締中的一種或一種W上混合物。
[0023] 本發(fā)明中，所述的填充劑為微晶纖維素、乳糖、甘露醇、淀粉中的一種或多種，優(yōu)選 乳糖、微晶纖維素中的一種或一種W上混合物。
[0024] 本發(fā)明中，所述的粘合劑為聚維酬（PVP)、徑丙基纖維素化PC)、甲基纖維素（MC)、 乙基纖維素巧C)、簇甲基纖維素鋼（CMCNa)中的一種或多種，優(yōu)選聚維酬、徑丙基纖維素中 的一種或一種W上混合物。
[00巧]本發(fā)明中，所述的腸溶材料為丙締酸樹(shù)脂巧U化agit)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素 (CAP)、聚醋酸乙締苯二甲酸醋（PVAP)、鄰苯二甲酸徑丙甲纖維素醋化PMCP)、班巧酸醋酸 徑丙甲纖維素醋（HPMCA巧中的一種或多種，優(yōu)選丙締酸樹(shù)脂巧U化agit)。
[00%] 本發(fā)明中，所述的增塑劑為構(gòu)祿酸=乙醋、=醋酸甘油醋、聚乙二醇400、聚乙二醇 600、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、丙二醇、甘油、乙酷化構(gòu)祿酸S乙醋中的一種或多種， 優(yōu)選構(gòu)祿酸=乙醋。
[0027] 本發(fā)明中，所述的潤(rùn)滑劑為硬脂酸儀。
[0028] 本發(fā)明中，所述的助流劑為氣相二氧化娃。
[0029] 本發(fā)明中，所述的抗粘劑為滑石粉。
[0030] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的5-徑色胺再攝取抑制劑腸溶緩釋片，其 中所述的片忍，活性成分為鹽酸帕羅西汀或半水合鹽酸帕羅西汀，每mol鹽酸帕羅西汀或 半水合鹽酸帕羅西汀的輔料的用量分別為：
[0031] 聚氯乙婦NlO 225 g 一水乳糖 843.9 g 微品纖維素 300g 聚維稠K30 45 g 硬脂酸後 45 g 裝巧甲奸維素KlOOLV 900g 氣相二氧化裡 Hg
[0032] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的5-徑色胺再攝取抑制劑腸溶緩釋片， 其中所述的片忍，活性成分為鹽酸帕羅西汀或半水合鹽酸帕羅西汀，每mol鹽酸帕羅西汀 或半水合鹽酸帕羅西汀的輔料的用量分別為：
[0033] 聚氣乙締N溯 175 g 一水乳糖 893.9 g 微晶纖維素 300g 聚維稠K30 45 g 硬脂酸後 45 g
[0034] 籍兩甲纖維素KlOOLV 900 g 氣相二氧化建 Ug
[0035] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的5-徑色胺再攝取抑制劑腸溶緩釋片， 其中所述的片忍，活性成分為鹽酸帕羅西汀或半水合鹽酸帕羅西汀，每mol鹽酸帕羅西汀 或半水合鹽酸帕羅西汀的輔料的用量分別為：
[0036] 終巧甲舒維素鮮㈱LV 1125 g 一水乳糖 813.9 g 微晶奸維素 30% 怒巧基纖維素 巧g 硬脂酸疑 45 g 氣桐二錢(qián)化毯 12袋
[0037] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的5-徑色胺再攝取抑制劑腸溶緩釋片， 其中所述的片忍，活性成分為鹽酸帕羅西汀或半水合鹽酸帕羅西汀，每mol鹽酸帕羅西汀 或半水合鹽酸帕羅西汀的輔料的用量分別為：
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