)甘油酯、類固醇洗滌劑、聚卡波非 (CAS編號9003-97-8; Hoveoti? AA-I;路博潤公司（Lubri zoI Corp ·))、卡波姆（carbomer)、 纖維素材料、殼聚糖
[0049]
nHD-葡糖胺和N-乙酸基-D"葡糖胺單元的數(shù)i
[0050] (CAS編號：9012-76-4; ChitopharmK S，分子量在50，000到 1，000，000道爾頓范圍 內(nèi)）、二乙氨基葡聚糖、二乙氨基乙基葡聚糖、聚半乳糖胺、聚賴氨酸、聚鳥氨酸、醇溶谷蛋 白、聚亞胺、玻尿酸、海藻酸鈉、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維 素鈉(CMC鈉)和海藻酸鹽(CAS編號:9005-32-7)或其組合。海藻酸鹽為由以下組成的均聚物 或雜聚物:β-D-甘露糖醛酸(M)單體、α-L-古羅糖醛酸(G)單體或β-D-甘露糖醛酸和α-L-古 羅糖醛酸單體的混合物
[0051]
[0052] 其經(jīng)由（1-4)或（1，4)_糖苷鍵鍵聯(lián)。存在于海藻酸鹽中的（1，4)_糖苷鍵為:β-D- 甘露糖醛酸-(1，4)-?Η)-甘露糖醛酸(ΜΜ)、?Η)_甘露糖醛酸-(l，4)-a-L-古羅糖醛酸(MG)、 a-L-古羅糖醛酸-(l，4)-0-D-甘露糖醛酸(GM)和a-L-古羅糖醛酸-(l，4)-a-L-古羅糖醛酸 (GG)，如下文可見：
[0053]
[0054] 海藻酸鹽可呈聚陰離子形式或呈酸，如海藻酸形式。另外，海藻酸鹽可呈海藻酸的 鹽形式，如海藻酸鈉、海藻酸鉀、海藻酸銨、海藻酸三乙醇胺、海藻酸鎂或海藻酸鈣。或者，海 藻酸鹽可呈海藻酸的酯形式，如海藻酸丙二醇酯。
[0055] 粘膜粘附性聚合物可占控制釋放組分的質(zhì)量的2%_50%，優(yōu)選地控制釋放組分的 質(zhì)量的3 % -15 %，最優(yōu)選地控制釋放組分的質(zhì)量的約5.0 % -7.5 %。優(yōu)選地，粘膜粘附性聚 合物為Eudragit E 100。上文陳述的粘膜粘附性聚合物質(zhì)量百分比是基于珠粒尺寸在0.8 至Ijl. 2mm之間的多顆粒。如果珠粒尺寸大于或小于0.8到1.2_，那么所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將 理解上文所述的質(zhì)量百分比應(yīng)相應(yīng)地調(diào)節(jié)。
[0056]腸溶涂層聚合物為所屬領(lǐng)域中已知的。一般來說，腸溶涂層聚合物經(jīng)設(shè)計(jì)以防止 藥物在胃的低PH環(huán)境下從經(jīng)口固體劑型釋放，進(jìn)而延遲藥物釋放直到劑型到達(dá)小腸。因此， 本發(fā)明的控制釋放組分具有在PH 1.0處具有活性劑的最小釋放的體外釋放曲線。在本發(fā)明 的控制釋放調(diào)配物中，相信外腸溶涂層聚合物層提供防止控制釋放組分的聚結(jié)的額外優(yōu) 點(diǎn)。也就是說，腸溶涂層聚合物層防止控制釋放珠粒在胃的低PH環(huán)境中粘滯在一起。
[0057]優(yōu)選的腸溶聚合物為蟲膠(紫膠桐酸的酯）、鄰苯二甲酸乙酸纖維素(CAP)、聚（甲 基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯）、聚（甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸乙酯）、偏苯三酸乙酸纖維 素(CAT)、聚（乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯）（PVAP)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)和 乙酸羥丙基甲基纖維素丁二酸酯。優(yōu)選的腸溶聚合物在大于或等于PH 5.5的pH下釋放。實(shí) 例包括Eudragit? LlOO或Eudragit? L100-55。腸溶涂層聚合物可占控制釋放組分的質(zhì)量的 2-20%，優(yōu)選地3-15%，最優(yōu)選地5-12%。上文陳述的腸溶涂層聚合物百分比是基于0.8-1.2mm之間的多顆粒珠粒尺寸。如果珠粒尺寸較小或較大，那么所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將理 解，應(yīng)相應(yīng)地調(diào)節(jié)上文所述的質(zhì)量百分比。
[0058] 腸溶涂層聚合物可包含甲基丙烯酸共聚物或多種類型的甲基丙烯酸共聚物。甲基 丙烯酸共聚物可包含以下中的任一者：Eudragit kL 30D-55
[0059]
[0060] (聚（甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯）1 : I ;CAS編號25212-88-8;贏創(chuàng)工業(yè)）、 Eudragilli L100-55
[0061]
[0062](聚（甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯）1 : 1;CAS編號252 12-88-8;贏創(chuàng)工業(yè)）、 EudragitsLlOO
[0063]
[0064](聚（甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯）1:1;CAS編號25086-15-1;贏創(chuàng)工業(yè)）、 EudragiteL 12,5
[0065]
[0066](聚（甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯）1:1;CAS編號25086-15-1;贏創(chuàng)工業(yè)）； EudragiikS 100
[0067]
[0068](聚（甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯）1:2;CAS編號25086-15-1;贏創(chuàng)工業(yè)）、 EudragiLu S 12,5
[0069]
[0070] (聚（甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯）1: 2 ; CAS編號25086-15-1;贏創(chuàng)工業(yè)），和 Eudragiti) FS 30D
[0071]
[0072](聚（丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1 ;CAS編號26936-24-3;贏創(chuàng)工業(yè))或其組合。
[0073]在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，控制釋放組分包含涂布于含藥物核心上的另一速率控 制聚合物，其對粘膜粘附性聚合物進(jìn)行底涂。適用于本發(fā)明的速率控制聚合物的實(shí)例包括 (但不限于）乙基纖維素、乙酸纖維素、_Eu.dragit?_E、E.udragit? RS、Eudra.git? RL和 Eudragitfe NE或其混合物。優(yōu)選地，速率控制聚合物不可溶于中性pH下的水中。優(yōu)選地，速率控制聚合 物為乙酸纖維素。速率控制聚合物也可包括流量促進(jìn)劑以調(diào)節(jié)釋放速率。優(yōu)選地，流量促進(jìn) 劑為共聚維酮、PEG 3350或低分子量HPMC。
[0074]適用于藥物調(diào)配物的潤滑劑為所屬領(lǐng)域中已知的。適合的潤滑劑的實(shí)例包括(但 不限于)硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、脂肪酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸 鈉、Stear-O-Wetk、硬脂酰反丁烯二酸鈉、脂肪酸的鹽、脂肪酸的金屬鹽、單硬脂酸甘油酯、 三山崳酸甘油酯、二山崳酸甘油酯、C〇mPrit〇l?888AT0、甘油酯、單硬脂酸脫水山梨糖醇酯、 單棕櫚酸蔗糖酯、糖酯、脂肪酸酯、滑石、水合硅酸鎂、PEG 4000、硼酸、聚乙二醇(PEG)4000/ 6000、油酸鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、Sterotex、蠟或其混合物。
[0075]根據(jù)本發(fā)明的實(shí)踐，可包括表面活性劑，如月桂基硫酸鈉。其它表面活性劑可為適 合且所屬領(lǐng)域中眾所周知的。
[0076]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，卡比多巴和左旋多巴或左旋多巴等效物以約1:1到約 1:10，優(yōu)選地約1:4的重量比存在于本發(fā)明的調(diào)配物中。
[0077]舉例來說，左旋多巴或左旋多巴等效物與卡比多巴的適用量包括：（a)200mg: 31.25mg；(b)200mg:50mg；(c)255.6mg:50mg；(d)360mg:50mg；(e)95mg:23.75mg；(f)145mg: 36 · 25mg; (g) 195mg: 48 · 75mg; (h)245mg: 61 · 25mg;或（i )390mg: 97 · 5mg;其中每一值能夠改 變±10%。其它實(shí)例包括如下的左旋多巴：卡比多巴或左旋多巴等效物:卡比多巴的量：（a) 951^:23.7511^;(13)14511^:36.2511^;(。）19511^:48.7511^;或（(1)24511^:61.2511^;其中每一值 能夠改變±10%。
[0078]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，立即釋放組分可包含比控制釋放組分少的左旋多巴或 左旋多巴等效物劑量。舉例來說，立即釋放組分中與控制釋放組分中的的左旋多巴或左旋 多巴等效物的比率可在0.15到0.65范圍內(nèi)。舉例來說，控制釋放組分:立即釋放組分中的左 旋多巴等效物的重量比率為至少約2:1，最優(yōu)選地3:1。
[0079] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，控制釋放組分為具有穿過12、14或16篩目但可保持于 18、24或25篩目上的尺寸的珠粒。另外，珠?？删哂写┻^14篩目但可保持于18或24篩目上的 尺寸。
[0080] 控制釋放組分將具有在pH 1.0處顯示左旋多巴和/或左旋多巴的酯或其鹽的最小 釋放且在接近中性PH，例如在pH 7處或其附近顯示左旋多巴的酯或其鹽的延長釋放的體外 溶解曲線。舉例來說，在75rpm的攪拌速度下在模擬胃液(pH 1.0，無酶）中使用USP I溶解方 法2h，最小釋放可引起小于20%，優(yōu)選小于10%，最優(yōu)選地小于5%的左旋多巴釋放。另外， 延長釋放可涉及在使用75rpm的攪拌速度下的USP I溶解方法在模擬胃液(pH 1.0,無酶）中 首先2h之后改變到模擬腸液(pH 7.0,無酶）時(shí)，在pH 7處或其附近超過至少四小時(shí)并且最 多額外8小時(shí)的釋放。另外，如本文所用，在pH 7處或其附近包括在pH 6.5、6.6、6.7、6.8、 6.9、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5或7.6處或附近的?!1。
[0081 ]從控制釋放組分釋放的左旋多巴和/或左旋多巴的酯或其鹽可產(chǎn)生體內(nèi)左旋多巴 血漿分布(例如平均體內(nèi)左旋多巴血漿分布），其包含不在向個(gè)體投與之后約兩小時(shí)之前出 現(xiàn)的峰值且提供持續(xù)時(shí)間為至少三小時(shí)的峰值濃度的最大值(Cmax)的50 %以上的左旋多 巴血衆(zhòng)濃度。在另一實(shí)施例中，在血衆(zhòng)分布中，峰值在向個(gè)體投與之后約一個(gè)半小時(shí)之后出 現(xiàn)且展現(xiàn)持續(xù)時(shí)間為至少四小時(shí)的處于或高于Cmax的50%的左旋多巴血漿濃度。舉例來 說，可在空腹條件下實(shí)現(xiàn)所述分布。
[0082]當(dāng)本發(fā)明的調(diào)配物包含立即釋放組分和控制釋放組分時(shí)，向個(gè)體投與調(diào)配物的口 服劑型之后的體內(nèi)左旋多巴血漿分布可包含投與口服劑型的時(shí)間；對應(yīng)于投與劑型之后約 6小時(shí)或7小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)的Cmax的左旋多巴血漿濃度;在投與的一小時(shí)內(nèi)，更優(yōu)選地30分鐘內(nèi) 達(dá)到Cmax的50%的平均時(shí)間。達(dá)到Cmax的50%的時(shí)間小于一小時(shí)且維持50%Cmax至少5.0 小時(shí)。在投與劑型之后達(dá)到最大血漿濃度時(shí)的時(shí)間（Tmax)在30分鐘與7小時(shí)之間。優(yōu)選地持 續(xù)至少5.5小時(shí)，更優(yōu)選地持續(xù)至少6.0小時(shí)，甚至更優(yōu)選地持續(xù)至少6.5小時(shí)并且最優(yōu)選地 持續(xù)至少7.0小時(shí)將LD血漿含量維持于Cmax的50 %處或以上。
[0083]在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的調(diào)配物可具有所述Cmax與左旋多巴或左旋多巴等效物 的質(zhì)量的比率。濃度可相比于調(diào)配物中的左旋多巴或左旋多巴等效物的質(zhì)量(其中所述質(zhì) 量以mg為單位測量）以ng/mL的單位測量，在2:1與6:1之間。所述比率可在2.5:1與5.5:1之 間，優(yōu)選地大于或等于約3:1。
[0084]本發(fā)明的立即釋放組分和控制釋放組分的組合提供接近輸注狀分布，如從LD血漿 分布中的平線區(qū)顯見(參見例如圖5) ID Cmax本身并非臨床上相關(guān)的。臨床上相關(guān)的為達(dá) 到LD的治療水平（例如50%Cmax的LD水平）的時(shí)間和維持于治療水平(例如50%Cmax)處或 以上的時(shí)間。達(dá)到治療LD水平的短時(shí)間與PD患者的較快"開通"時(shí)間相關(guān)，而延長的治療水 平處或以上的時(shí)段提供所需穩(wěn)定"輸注狀"分布。
[0085]本發(fā)明的優(yōu)勢為提供持續(xù)時(shí)間大于5h的持續(xù)左旋多巴血漿濃度和更一致持續(xù)時(shí) 間，其中左旋多巴血漿濃度>50 % Cmax的平均持續(xù)時(shí)間的變異系數(shù)(CV) %小于35 %，優(yōu)選地 小于30 %。
[0086]所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將了解，具有足夠或可有效治療與減少或削減的多巴胺含量 相關(guān)的疾病的量的活性劑的日劑量可一般含有約25mg到約6000mg左旋多巴或左旋多巴等 效物劑量以及約5mg到約1500mg卡比多巴。
[0087] 劑型可含有25-750mg左旋多巴或左旋多巴等效物。另外，劑型可含有25-300mg范 圍內(nèi)的卡比多巴。舉例來說，本發(fā)明的控制釋放經(jīng)口固體調(diào)配物可包含約2 5mg到約10 0 Omg 左旋多巴或左旋多巴等效物。另外，本發(fā)明的控制釋放經(jīng)口固體調(diào)配物可包含約IOmg到約 300mg卡比多巴。另外，本發(fā)明的控制釋放經(jīng)口固體調(diào)配物可包含約IOmg到約150mg卡比多 巴。
[0088]舉例來說，來自本發(fā)明的調(diào)配物的左旋多巴的總?cè)談┝靠尚∮诩s2500mg。舉例來 說，總的每日左旋多巴劑量可在SOOmg到2500mg之間。在另一個(gè)實(shí)例中，總的每日左旋多巴 劑量可為約855mg、1140mg、1170mg、1305mg、1755mg、2205mg或2340mg。在另一實(shí)施例中，總 的每日卡比多巴劑量可為約292.5mg。
[0089] 給藥頻率可變化，其取決于個(gè)體的需要。舉例來說，本發(fā)明的調(diào)配物的給藥頻率可 為一天三次。在另一個(gè)實(shí)例中，給藥頻率可為一天最多五次。
[0090] 本發(fā)明組合物中的活性成分的實(shí)際劑量水平可變化以獲得對獲得就特定組合物 來說所需的治療反應(yīng)有效的量的活性成分。本發(fā)明的調(diào)配物可投與為單劑量，或可包含在 短時(shí)段內(nèi)投與或消耗的多個(gè)較小劑量。應(yīng)理解，精確劑量和治療持續(xù)時(shí)間為治療的疾病的 函數(shù)且可使用已知實(shí)踐測定。應(yīng)注意，劑量值也可隨待緩解的病狀的嚴(yán)重性而變化。應(yīng)進(jìn)一 步理解，對于任何特定個(gè)體，特定劑量方案應(yīng)根據(jù)個(gè)人需要和管理或監(jiān)督本發(fā)明的調(diào)配物 的投與的人員的專業(yè)判斷而隨時(shí)間調(diào)整，